急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者血清促腎上腺皮質(zhì)激素和腎上腺皮質(zhì)醇水平及其與短期預(yù)后的相關(guān)性分析

曹保江，李曉召，曹向波，車麗玲，李艷鳳，王剛，史博倫，晁珂，何發(fā)明

急性冠狀動(dòng)脈（冠脈）綜合征（ACS）作為冠心病重要類型，是冠脈粥樣硬化斑塊破裂血栓形成而引發(fā)的急性心肌缺血，具有較高的致殘和致死性[1]，嚴(yán)重威脅患者生命安全。近年來(lái)，隨著臨床治療手段的發(fā)展，特別是經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）的應(yīng)用，ACS 患者近遠(yuǎn)期預(yù)后改善明顯[2]。但臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)[3-4]，部分患者在接受正規(guī)治療后仍會(huì)發(fā)生主要不良心血管事件（MACE），甚至猝死。因此，積極尋找能夠早期預(yù)測(cè)ACS 患者治療后發(fā)生MACE 的指標(biāo)，盡早干預(yù)，對(duì)改善患者預(yù)后意義重大。研究發(fā)現(xiàn)[5]，在疾病發(fā)生及進(jìn)展中，各種刺激（如炎癥、疼痛、感染、手術(shù)、創(chuàng)傷等）可引發(fā)機(jī)體應(yīng)激，使下丘腦-垂體-腎上腺軸活化而使促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）分泌增加，從而加速腎上腺皮質(zhì)分泌皮質(zhì)醇（Cor），以維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，抵御疾病。但有研究發(fā)現(xiàn)[6]，在嚴(yán)重疾病狀態(tài)下，下丘腦-垂體-腎上腺軸可出現(xiàn)調(diào)節(jié)紊亂而導(dǎo)致相對(duì)性腎上腺皮質(zhì)功能相對(duì)不全，即重癥相關(guān)腎上腺皮質(zhì)功能不全，從而對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生不利影響。目前，關(guān)于ACS 患者病程進(jìn)展中是否亦存在重癥相關(guān)性腎上腺皮質(zhì)功能不全鮮有報(bào)道。本研究擬通過(guò)對(duì)ACS 患者血清ACTH 和Cor 水平變化進(jìn)行監(jiān)測(cè)，探討其與患者短期預(yù)后的相關(guān)性。

1 資料與方法

臨床資料：選取2016 年2 月至2018 年8 月在我院住院治療的ACS 患者189 例，其中，男性108例（57.1%），年齡38～74 歲，平均年齡（58.80±9.88）歲，入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）具有典型的缺血性胸痛癥狀，符合《急性冠脈綜合征急診快速診療指南》[7]的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；（2）均經(jīng)冠脈造影檢查明確診斷，單支和（或）多支主要冠脈狹窄程度≥50%；（3）患者及家屬知情同意入選并配合該研究者；（4）臨床資料完整，且院外隨訪資料完整，未失訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并有急性病毒性心肌炎、心肌病、先天性心臟病、嚴(yán)重心臟瓣膜病、肺原性心臟病、心原性休克、主動(dòng)脈瘤等嚴(yán)重心臟疾病者；（2）肝腎功能嚴(yán)重不全者；（3）急慢性感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、惡性腫瘤、結(jié)締組織疾病、自身免疫疾病、凝血功能障礙、甲狀腺功能亢進(jìn)者；（4）既往有腦梗死、腦出血等腦血管疾病者；（5）近半年接受溶栓和介入治療術(shù)者；（6）近2 周接受糖皮質(zhì)激素藥物治療者。根據(jù)患者病情程度分為不穩(wěn)定性心絞痛（UAP）組和急性心肌梗死（AMI）組，其中，UAP 組75 例，男性45 例（60.0%），平均年齡（58.14±10.08）歲；AMI 組114 例，男性63例（55.3%），平均年齡（59.35±9.85）歲。同期選取因胸痛住院治療行冠脈造影檢查且排除ACS 者46 例作為對(duì)照組，男性27 例（58.7%），平均年齡（58.32±10.51）歲。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均行知情同意。

治療方法：所有ACS 患者均參照《急性冠脈綜合征急診快速診療指南》[7]中診治流程開(kāi)展救治，包括抗血小板、抗凝抗缺血、控制高血壓等對(duì)癥治療。

臨床資料收集：收集ACS 患者性別、年齡、身高、體重、吸煙飲酒史、主要慢性?。ǜ哐獕?、糖尿病、血脂異常）患病情況、治療方案、冠脈Gensini 積分，以及空腹血糖（FPG）、血脂[總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）]和血肌酐（Scr）等生化指標(biāo)。

血清ACTH 和Cor 水平檢測(cè)：對(duì)照組于入院即刻，ACS 患者分別于入院即刻（T0）、6 h（T1）、1 d（T2）、3 d（T3）和7 d（T4）抽取靜脈血5 ml，分離血清，保存于-20℃冰箱以備檢。利用日立7180 血生化分析儀采用酶放大化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清中ACTH和Cor 水平，試劑盒購(gòu)自美國(guó)Beckman 公司，所有實(shí)驗(yàn)操作均在我院檢驗(yàn)科按試劑盒說(shuō)明完成。

隨訪研究：所有ACS 患者出院后隨訪6 個(gè)月，包括門診復(fù)查、電話和微信群，以發(fā)生MACE 為終點(diǎn)事件，MACE 定義為全因死亡、急性心肌梗死、冠脈血運(yùn)重建的復(fù)合終點(diǎn)。根據(jù)MACE 發(fā)生情況，將ACS 患者分為MACE 亞組（n=46）和非MACE 亞組（n=143）。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：使用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析和LSD-t檢驗(yàn)，不同時(shí)點(diǎn)重復(fù)測(cè)量資料采用重復(fù)測(cè)量資料的方差分析，計(jì)數(shù)資料采用率值表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，利用Cox 風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型分析影響MACE 發(fā)生的危險(xiǎn)因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

AMI 組和UAP 組患者接受治療情況（表1）：AMI 組中，ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者71 例（62.2%），其中17 例接受靜脈溶栓治療，并于24 h內(nèi)接受了PCI，其余54 例患者接受PCI。非ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）43 例和UPA 組患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層后，56 例接受常規(guī)保守治療，62 例行PCI 治療。

表1 AMI 組和UAP 組患者接受治療情況[例(%)]

ACS 患者和對(duì)照組患者血清ACTH 和Cor 水平的比較（表2）：與對(duì)照組T0時(shí)比較，UAP 組T0～T3時(shí)和AMI 組T0～T4時(shí)患者血清ACTH 和Cor 水平均升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）；與同組T0時(shí)比較，UAP組和AMI 組患者T1～T4時(shí)血清ACTH 和Cor 水平呈先升高后降低，T2時(shí)最高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與UAP 組比較，AMI 組患者T0～T4時(shí)血清ACTH 和Cor 水平均升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。

表2 ACS 患者和對(duì)照組患者不同時(shí)點(diǎn)血清ACTH 和Cor 水平（）

表2 ACS 患者和對(duì)照組患者不同時(shí)點(diǎn)血清ACTH 和Cor 水平（）

注：ACS：急性冠狀動(dòng)脈綜合征；AMI：急性心肌梗死；UAP：不穩(wěn)定性心絞痛；ACTH：促腎上腺皮質(zhì)激素；Cor：腎上腺皮質(zhì)醇；T0：入院即刻；T1：入院后6 h；T2：入院后1 d；T3：入院后3 d；T4：入院后7 d。與對(duì)照組T0時(shí)點(diǎn)比較aP＜0.05；與同組T0時(shí)比較bP＜0.05；與UAP 組同時(shí)點(diǎn)比較cP＜0.05。-：無(wú)

189 例ACS 患者隨訪期間MACE 發(fā)生情況（表3）：在6 個(gè)月的隨訪中，189 例ACS 患者中46 例（24.34%）發(fā)生MACE，9 例（19.57%）發(fā)生全因死亡。AMI 組全因死亡的發(fā)生率低于UAP 組（P均＜0.05）。

MACE 亞組和非MACE 亞組患者一般資料比較（表4）：MACE 亞組和非MACE 亞組在性別、年齡、體重指數(shù)、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、血脂異常、治療方案、FPG、TG、TC、LDL-C、HDL-C 和Scr 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），MACE 亞組患者AMI 比例和Gensini 積分均高于非MACE 亞組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。

表3 189 例ACS 患者隨訪期間MACE 發(fā)生情況[例（%）]

表4 MACE 亞組和非MACE 亞組患者的一般資料比較[例（%），]

注：MACE：主要不良心血管事件；ACS：急性冠狀動(dòng)脈綜合征；UAP：不穩(wěn)定性心絞痛；AMI：急性心肌梗死；PCI：經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇

MACE 亞組患者不同時(shí)間點(diǎn)血清ACTH 和Cor 水平比較（表5）：與對(duì)照組T0時(shí)比較，非MACE 亞組T0～T3時(shí)和MACE 亞組T0～T4時(shí)患者血清ACTH 和Cor 水平升高；與非MACE 亞組比較，MACE 亞組T0～T4時(shí)患者血清ACTH 和Cor 水平均升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。非MACE 亞組T0～T3和MACE 亞組T0～T4時(shí)患者血清ACTH 和Cor 水平呈先升高后降低，各組內(nèi)與T0時(shí)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。

表5 MACE 亞組患者T0～T4時(shí)血清ACTH 和Cor 水平的比較（）

表5 MACE 亞組患者T0～T4時(shí)血清ACTH 和Cor 水平的比較（）

注：MACE：主要不良心血管事件；ACTH：促腎上腺皮質(zhì)激素；Cor：腎上腺皮質(zhì)醇；T0：入院即刻；T1：入院后6 h；T2：入院后1 d；T3：入院后3 d；T4：入院后7 d。與對(duì)照組T0時(shí)比較aP＜0.05 ；各組內(nèi)與T0時(shí)比較bP＜0.05；與非MACE 亞組同時(shí)點(diǎn)比較cP＜0.05。-：無(wú)

表6 影響ACS 患者發(fā)生MACE 的多因素Cox 風(fēng)險(xiǎn)比例回歸分析

ACS 患者發(fā)生MACE 的多因素Cox 風(fēng)險(xiǎn)比例回歸分析（表6）：以性別、年齡、ACS 類型、體重指數(shù)、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、血脂異常、治療方案、Gensini 積分、FBG、TG、TC、LDL-C、HDL-C、Scr、ACTH（T0～ T4）、Cor（T0～ T4）為自變量，以是否發(fā)生MACE 為因變量，進(jìn)行逐步Cox 風(fēng)險(xiǎn)比例回歸分析，引入標(biāo)準(zhǔn)0.05，剔除標(biāo)準(zhǔn)0.10。結(jié)果顯示，Gensini 積分（HR=1.048，95%CI：1.016～1.082）、ACTH-T1（HR=1.038，95%CI：1.011～1.065）、ACTH-T2（HR=1.023，95%CI：1.002～1.044）、Cor-T1（HR=1.096，95%CI：1.032～1.164）和Cor-T2（HR=1.046，95%CI：1.012～1.081）是影響ACS 患者發(fā)生MACE 的風(fēng)險(xiǎn)因素。

3 討論

ACS 患者常急性起病，且病情危重、進(jìn)展快，即便是早期發(fā)現(xiàn)并疏通阻塞的冠脈，但有部分患者在出院后短期內(nèi)會(huì)發(fā)生MACE 而影響預(yù)后[8]，因此，如何早期識(shí)別ACS 患者發(fā)生MACE 的高危因素，以早期干預(yù)及治療，減少M(fèi)ACE 發(fā)生已成為臨床研究重點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)[9]，炎癥反應(yīng)在ACS 病程進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，參與了冠脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定性及血栓形成。下丘腦-垂體-腎上腺軸作為重要的神經(jīng)內(nèi)分泌軸，在調(diào)節(jié)機(jī)體正常生命活動(dòng)中發(fā)揮重要作用[10]，在外界條件刺激下（如免疫炎癥反應(yīng)、應(yīng)激等），可促使下丘腦-垂體-腎上腺軸活化，使ACTH 和Cor 加速分泌，對(duì)于維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、提高機(jī)體適應(yīng)性具有重要意義[11]。本研究分別對(duì)ACS 患者T0～T4時(shí)血清ACTH 和Cor 水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)，結(jié)果顯示，與對(duì)照組T0時(shí)比較，UAP 組T0～T3時(shí)和AMI 組T0～T4時(shí)患者血清ACTH 和Cor 水平升高，說(shuō)明ACS 患者血清ACTH 和Cor 水平升高，同時(shí)，血清ACTH 和Cor 水平與病程進(jìn)展有關(guān)，T2（住院1 d）時(shí)達(dá)到最大值，且UAP 患者T4時(shí)血清ACTH 和Cor水平趨于正常，說(shuō)明血清ACTH 和Cor 水平可能參與了ACS 患者病程進(jìn)展過(guò)程，原因可能是ACS 患者急性期（T1和T2）由于冠脈阻塞心肌嚴(yán)重缺血，大量的炎癥因子釋放，引發(fā)機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，從而使血清ACTH 和Cor 水平升高，而隨著治療措施的應(yīng)用，心肌缺血癥狀被緩解，血清ACTH 和Cor 水平逐漸降低。本研究結(jié)果顯示，與UAP 組比較，AMI 組患者T0～T4時(shí)血清ACTH 和Cor 水平升高，說(shuō)明血清ACTH 和Cor 水平與ACS 患者病情嚴(yán)重程度有關(guān)，病情較重的AMI 組患者血清ACTH 和Cor 水平往往較高，這也從另一個(gè)側(cè)面說(shuō)明早期監(jiān)測(cè)ACS 患者血清ACTH 和Cor 水平變化，對(duì)評(píng)估患者病情嚴(yán)重程度有一定意義。

在嚴(yán)重疾病、創(chuàng)傷等條件下，會(huì)破壞下丘腦-垂體-腎上腺軸負(fù)反饋調(diào)控機(jī)制，使ACTH 大量合成及分泌，刺激Cor 大量分泌[12]，同時(shí)，Cor 清除減少及外周糖皮質(zhì)激素抵抗，導(dǎo)致Cor 水平持續(xù)升高[13]，以抵抗過(guò)度的應(yīng)激反應(yīng)，但重癥疾病條件下，腎上腺已處于高負(fù)荷狀態(tài)下，Cor 仍可能無(wú)法滿足機(jī)體應(yīng)激需要，同時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)Cor 代謝和利用障礙，出現(xiàn)重癥相關(guān)性腎上腺皮質(zhì)功能不全，而引發(fā)一系列并發(fā)癥，影響患者預(yù)后[14]。本研究對(duì)ACS 患者進(jìn)行了6 個(gè)月的短期隨訪，MACE 發(fā)生率24.34%，與以往研究報(bào)道結(jié)果[15-16]相當(dāng)。本研究結(jié)果顯示，非MACE 亞組T0～T3時(shí)和MACE 亞組T0～T4時(shí)患者血清ACTH 和Cor 水平均較對(duì)照組T0時(shí)升高，且隨著病程進(jìn)展而變化，T2（住院1 d）時(shí)達(dá)到最高水平，非MACE 亞組在T4（住院7 d）時(shí)達(dá)到正常水平，說(shuō)明非MACE 亞組和MACE 亞組患者均出現(xiàn)了血清ACTH 和Cor 水平升高，但隨著病程進(jìn)展，非MACE 亞組患者血清ACTH 和Cor 水平均趨于正常，而MACE 亞組患者血清ACTH 和Cor 水平依然較高，這可能是不利于MACE 亞組患者預(yù)后的因素。本研究Cox 風(fēng)險(xiǎn)比例回歸分析結(jié)果顯示，除Gensini 積分外，T1和T2時(shí)血清ACTH 和Cor 水平均是MACE 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素，分析原因，可能是病情較重的ACS患者，急性期（T1和T2）冠脈阻塞更為嚴(yán)重，大量心肌缺血壞死，引發(fā)強(qiáng)烈的免疫炎癥及應(yīng)激反應(yīng)，從而使血清ACTH 和Cor 水平大幅升高，而這也預(yù)示了患者不良預(yù)后。提示ACS 患者血清ACTH 和Cor水平與患者預(yù)后具有一定的相關(guān)性。

本研究不足：作為單中心前瞻性研究，樣本量有限，在研究對(duì)象選擇及追蹤隨訪過(guò)程時(shí)存在一定的選擇偏倚及失訪偏倚，下一步我們將擴(kuò)大樣本量，開(kāi)展多科室、多中心的前瞻性隨訪研究，以驗(yàn)證本研究結(jié)論。

綜上所述，ACS 患者血清ACTH 和Cor 水平升高，可作為評(píng)估患者病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)，同時(shí)，與患者短期預(yù)后有關(guān)，住院6 h 和1 d 時(shí)血清ACTH和Cor 水平是患者發(fā)生MACE 的風(fēng)險(xiǎn)因素。但鑒于本研究是單中心的、小樣本量的研究，仍需開(kāi)展多中心、大樣本量的研究證實(shí)，同時(shí)，對(duì)患者長(zhǎng)期預(yù)后的影響仍需進(jìn)一步研究明確。

利益沖突：所有作者均聲明無(wú)利益沖突