張林軍主任醫(yī)師抗腫瘤藥物治療肝損傷的經(jīng)驗(yàn)

張夢凡

抗腫瘤藥物的合理使用是腫瘤內(nèi)科治療的重要方法之一，抗腫瘤藥物在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)可產(chǎn)生不良反應(yīng)，損害機(jī)體內(nèi)正常的細(xì)胞、組織及器官，引起消化道反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎及心臟毒性，其中抗腫瘤藥物引起的肝損傷占藥物性肝損傷的1/5～1/4，為藥物性肝損傷的第二大病因，在一定程度上限制了抗腫瘤藥物的應(yīng)用和療效。肝損傷患者血生化及免疫指標(biāo)存在異常升高，如轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、膽汁酸增高，這些指標(biāo)的降低可以作為評價(jià)藥物治療的標(biāo)準(zhǔn)[1，2]。張林軍主任醫(yī)師致力于腫瘤的中醫(yī)藥防治研究工作30余載，擅長運(yùn)用中醫(yī)藥治療抗腫瘤藥物導(dǎo)致的肝損傷，現(xiàn)將其經(jīng)驗(yàn)介紹如下。

1 藥毒直中 傷肝及脾 辨治理應(yīng)溯根求源

張林軍主任認(rèn)為抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)為外來之“藥毒”，藥毒戕傷機(jī)體正氣，傷肝及脾，肝主疏泄及脾司運(yùn)化失常，濕濁內(nèi)蘊(yùn)，濕郁化熱，濕熱薰蒸肝膽引起肝損傷。臨床多表現(xiàn)為疲倦乏力、納呆、口干口苦口黏、惡心嘔吐、噯氣、脘腹脹滿、脅下不適或脹滿疼痛，甚至黃疸、大便黏膩不爽或便秘、面色萎黃或色黃鮮明、舌暗紅或紫暗苔白膩或黃膩、脈細(xì)濡或滑數(shù)等癥，肝功能異常。藥毒入里直中傷肝，此為病之本；肝氣郁滯，橫逆犯脾，濕濁內(nèi)蘊(yùn)，此為病之始；濕熱壅滯，阻滯氣機(jī)，此為病之延。故治療上應(yīng)肝脾同治，以疏理氣機(jī)、解毒利濕為大法。根據(jù)其臨床表現(xiàn)將其辨為濕濁或濕熱病，與相關(guān)文獻(xiàn)所載之濕濁或熱毒或濕熱相一致[3-5]。

2 柔肝健脾 未病先防 治療先安未受邪之地

腫瘤本是正不勝邪的病理產(chǎn)物，加上抗腫瘤藥物易損傷人之正氣，宗《金匱要略》“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”之旨，當(dāng)先安未受邪之地。張主任常在患者化療1周前，通過經(jīng)驗(yàn)方“保肝健脾湯”養(yǎng)血柔肝、理氣開胃、健脾運(yùn)濕、降逆和胃以增強(qiáng)肝脾抵御藥毒的能力，不僅降低抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)，還能提高機(jī)體對其的耐受閾值。保肝健脾湯組成：柴胡15 g，香附10 g，郁金15 g，當(dāng)歸10 g，白芍10 g，川芎8 g，牡丹皮10 g，生黃芪20 g，黨參10 g，生白術(shù)10 g，茯苓20 g，陳皮10 g，山楂10 g，葛根10 g，黃芩10 g，姜半夏6 g。以當(dāng)歸、白芍、川芎養(yǎng)血柔肝護(hù)肝體，柴胡、香附、郁金理氣疏肝助肝用，增強(qiáng)肝臟抵御藥毒侵襲的能力；黃芪、黨參、白術(shù)健脾益氣；茯苓、葛根、陳皮、姜半夏降逆利濕，增強(qiáng)脾胃升清降濁及運(yùn)化水濕的功能，避免抗腫瘤藥物之濕濁或濕熱邪氣與體內(nèi)痰濕郁熱之病理產(chǎn)物內(nèi)外合邪誘導(dǎo)或加重不良反應(yīng)的發(fā)生。諸藥合用，有提高肝細(xì)胞生存率、抗脂質(zhì)過氧化損傷、保護(hù)肝細(xì)胞，減少炎癥因子釋放,降低肝臟炎癥，改善肝功能的作用[6-9]。本方充分體現(xiàn)了中醫(yī)未病先防、防重于治的特色。

3 清化濕熱 祛邪當(dāng)辨證論治

藥毒中肝，肝氣橫逆犯脾，脾運(yùn)化失司，濕濁內(nèi)生；或直中脾胃，脾失健運(yùn)，水濕內(nèi)停，或脾胃升降失常，濕濁郁熱阻滯中焦。張主任除喜用通用驗(yàn)方“化濕清熱保肝湯”加減外，常辨證選方用藥。如濕重?zé)彷p者，癥見脘腹脹滿、惡心噯氣為主，則用半夏瀉心湯合旋覆代赭湯加減；或以疲倦乏力、納呆、脘脹為主則以香砂六君子湯化裁。如濕熱并重，癥見口苦胸悶腹脹者，以甘露消毒丹加減；伴情緒波動(dòng)較大者可用蒿芩清膽湯合黃連溫膽湯加減。如熱重于濕，癥見口干渴、發(fā)熱納呆、腹?jié)M脅痛、大便秘結(jié)、舌苔黃膩、脈弦數(shù)者，茵陳蒿湯合梔子柏皮湯加減。如濕熱彌漫三焦則用連樸飲合茵陳蒿湯、三仁湯等加減?；瘽袂鍩岜８螠M成：柴胡15 g，黃芩10 g，赤芍10 g，郁金10～15 g，杏仁10 g，白蔻仁6～10 g，薏苡仁30 g，蒼術(shù)15～30 g，茯苓20 g，澤瀉10 g，陳皮10 g，枳殼10 g，厚樸10 g，蒲公英15～30 g，垂盆草30 g，白花蛇舌草20～30 g，升麻10 g，荷葉20 g，甘草10 g。本方以四逆散、小柴胡湯疏肝理脾、和解少陽以治本，以清震湯合平胃散燥濕除滿、升清運(yùn)脾以化濕濁，茯苓、澤瀉、垂盆草、郁金、蒲公英、白花蛇舌草等利水滲濕、清熱解毒、涼血祛瘀并給藥毒以出路，藥理研究提示以上諸藥有抗氧化、抗炎、增強(qiáng)肝臟解毒能力，改善肝微循環(huán)，促進(jìn)肝細(xì)胞再生與修復(fù)的藥理作用[7,10-12]。

4 驗(yàn)案舉隅

周某某，女，40歲，醫(yī)生，北京市人，2019年11月5日初診，左乳頭周圍腫物2年加重半年，自幼喜冷而惡熱、煩躁易怒、五心煩熱?，F(xiàn)左乳腫物脹痛，夢多易醒，醒后心慌、燥熱、出汗，頭面油大，痰多，納可，大便不成形，每天1～2次，矢氣多，下肢沉重不適，口黏，晨起口苦口臭，化療后引起閉經(jīng)3個(gè)月，白帶可。觸診：左乳外上象限黃豆大小腫塊，雙腋窩可觸及麥粒大小淋巴結(jié)。望診：眼圈及下頜青黑，左側(cè)乳頭凹陷，指甲凹陷脆裂，舌暗紅苔白厚膩微黃，脈弦細(xì)滑。北京大學(xué)第三醫(yī)院診斷：左乳浸潤性乳腺癌(luminal B型，中分化)伴淋巴結(jié)、骨轉(zhuǎn)移。自2019年5月21日、6月10日、7月8日、8月6日采用TC方案(多西他賽120 mg、環(huán)磷酰胺0.9 g)化療，9月18日、10月16日采用吡柔比星75 mg化療。8月1日查肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)49 U/L(正常值：7～40 U/L)，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)43 U/L(正常值：13～35 U/L)。8月29日ALT 46 U/L，AST 30 U/L。10月10日ALT 72 U/L，AST 60 U/L。11月5日ALT 100 U/L，AST 54 U/L。為了能夠順利完成余下的2次術(shù)前化療前來就診。中醫(yī)診斷：濕熱病(肝郁脾虛，濕熱蘊(yùn)結(jié)，濕熱并重)。治法：疏肝健脾，化濕清熱。藥用化濕清熱保肝湯加減：生黃芪30 g，當(dāng)歸10 g，白芍10 g，雞血藤30 g，柴胡15 g，黃芩10 g，虎杖15 g，白花蛇舌草30 g，茵陳30 g，蒲公英30 g，瓜蔞10 g，炒蒼術(shù)30 g，陳皮10 g，厚樸10 g，茯苓30 g，梔子10 g，豆豉20 g，山楂10 g，升麻10 g，荷葉20 g，7劑。

11月8日二診，用上藥痰多消失，五心煩熱明顯緩解，燥熱、醒后心慌、多汗、乏力易疲勞緩解，仍睡眠易醒、膝蓋疼痛、小腿不適、足根疼痛、指甲凹陷、矢氣多、頭面油大、大便不成形，舌淡暗苔白膩，脈弦細(xì)滑。濕熱彌漫之勢已挫，脾虛血虧有漸復(fù)之機(jī)，加強(qiáng)清化濕熱、養(yǎng)血柔肝之力。上方茵陳(先煎)加至50 g，加生杜仲30 g，川芎10 g。7劑。

11月18日三診，復(fù)查肝功(ALT 23 U/L、AST 35 U/L)已全部恢復(fù)正常。為11月19再次化療奠定了良好的基礎(chǔ)?，F(xiàn)五心煩熱消失，頭油大、左乳外上象限腫塊疼痛，出汗癥狀明顯緩解，大便時(shí)有不成形，下肢較前有力，但稍活動(dòng)仍感疲勞、乏力，夢多易醒，醒后時(shí)有心慌、燥熱，舌尖紅質(zhì)暗苔薄白根稍黃，脈弦細(xì)。上方減川芎、黃芩、雞血藤、蒲公英、瓜蔞，加赤芍10 g，薏苡仁30 g，黃柏10 g，懷牛膝20 g。5劑。

11月22日四診，19日吡柔比星化療后出現(xiàn)胸悶心慌、夢多易醒、煩躁易怒、多汗、納呆、胃脘滿脹、嘔吐、腹瀉、雙膝疼痛，雙下肢沉重酸脹，但運(yùn)動(dòng)出汗后緩解，舌尖郁紅苔黃厚膩，脈細(xì)弦。肝功：ALT 65 U/L，AST 45 U/L。辨證：濕熱并重、彌漫三焦。治以疏利三焦、調(diào)理中州、清利濕熱，以蒿芩清膽湯合三仁湯加減。處方：茵陳15 g，青蒿10 g，竹茹10 g，黃芩10 g，柴胡15 g，梔子10 g，豆豉20 g，杏仁10 g，白豆蔻10 g，薏苡仁30 g，滑石20 g，陳皮10 g，炒枳殼10 g，木香10 g，赤芍10 g，郁金10 g，生麥芽30 g，法半夏10 g。7劑。

11月29日五診，失眠、食欲不振、鼻塞、怕冷消失，胸悶、心慌基本消失，胃脘脹滿、雙膝蓋疼痛明顯緩解，右中腹部仍時(shí)有刺痛，噯氣、大便不成形每天1次，伴有矢氣多、味臭，夢多易醒，醒后心慌煩躁，舌尖及兩邊紅苔薄白，舌根黃膩，脈弦細(xì)。上方減陳皮、炒枳殼、郁金。加瓜蔞15 g，蒲黃10 g，五靈脂10 g以加強(qiáng)祛除痰瘀之力。7劑。

12月6日六診，復(fù)查肝功恢復(fù)正常，為12月18日化療奠定了基礎(chǔ)?，F(xiàn)雙下肢沉重酸脹、腹瀉消失，夢多易醒、醒后心慌煩躁、大便及矢氣味臭明顯緩解，胃脘脹滿、噯氣緩解，舌尖紅苔黃膩，脈弦細(xì)滑。在上方基礎(chǔ)上減木香、滑石、竹茹、青蒿、生麥芽，合用連樸飲加石菖蒲10 g，厚樸10 g，黃連7 g，郁金20 g，白花蛇舌草30 g以加強(qiáng)清化濕熱之力。7劑。

12月13日七診，胃脘脹滿消失，夢多、噯氣、矢氣明顯緩解，熱則心慌、身燥，偶驚醒，大便時(shí)稀，晨起口臭，納可。昨日因著涼出現(xiàn)鼻塞、流涕。舌尖紅苔黃膩，脈弦細(xì)。上方減蒲黃、五靈脂。加防風(fēng)10 g，羌活10 g既祛風(fēng)寒，風(fēng)能勝濕以加強(qiáng)化濕達(dá)郁之力。

12月20日八診，感冒癥狀消失，18日化療后無惡心、乏力等不適，現(xiàn)癥夢多、怕熱喜冷，煩躁易怒，熱則心慌，晨起口臭，舌尖紅質(zhì)暗苔黃厚膩，脈弦稍澀細(xì)，肝功能檢查未見異常。減防風(fēng)、羌活。加竹葉10 g，虎杖15 g以加強(qiáng)清化濕熱之力，減輕癌毒濕熱之邪對機(jī)體之損害。

12月26日九診，術(shù)前化療已結(jié)束，復(fù)查肝功未見異常，調(diào)整治療思路為養(yǎng)血柔肝，化痰散結(jié)，解毒抗癌，藥用生黃芪30 g，太子參15 g，柴胡15 g，香附10 g，郁金20 g，當(dāng)歸20 g，生地黃10 g，玄參10 g，蟬蛻15 g，僵蠶10 g，夏枯草 20 g，瓜蔞20 g，生牡蠣20 g，清半夏10 g，陳皮10 g，連翹30 g，蚤休15 g，合歡皮20 g。14劑。

按：患者應(yīng)用TC方案化療，第3、4次出現(xiàn)肝功能輕度異常。自第5次采用吡柔比星化療，轉(zhuǎn)氨酶異常較前加重，第6次化療轉(zhuǎn)氨酶升高達(dá)高峰，本例中轉(zhuǎn)氨酶升高與文獻(xiàn)報(bào)道的TC方案、吡柔比星的用藥劑量和多次給藥成正比的結(jié)論一致[13，14]?；颊呦怖涠鴲簾帷┰暌着?、五心煩熱，為陰虛火旺體質(zhì)，而TC方案及吡柔比星等藥毒與體內(nèi)之熱內(nèi)外合邪戕傷正氣、損耗陰血，出現(xiàn)閉經(jīng)及虛火擾心的夢多易醒、醒后心慌、燥熱汗出的癥狀外，還可見頭面油大、痰多、口黏、大便不成形、下肢沉重不適的濕濁證。經(jīng)化濕清熱保肝湯加黃芪、當(dāng)歸、白芍扶正祛邪治療2周則肝功恢復(fù)正常。張主任臨床之際，根據(jù)藥毒傷肝及脾的特點(diǎn)，提倡未病先防，善用對藥當(dāng)歸、芍藥各10～30 g，養(yǎng)血柔肝、活血通脈補(bǔ)肝體；加白術(shù)或蒼術(shù)10～30 g，形成養(yǎng)血補(bǔ)肝、健脾燥濕的肝脾兩補(bǔ)之角藥，藥理研究其均有提高肝細(xì)胞生存率，減輕肝組織受損程度，減少壞死肝細(xì)胞數(shù)量的功效[8,15]。第7次吡柔比星治療后轉(zhuǎn)氨酶升高幅度較前有所下降，前方已發(fā)揮治療作用；此時(shí)胸悶心悸、脘腹脹滿、嘔吐腹瀉、大便黏膩不爽、雙膝疼痛、下肢沉重的濕熱彌漫三焦之癥狀明顯，濕熱較重，故采用蒿芩清膽湯與三仁湯加減，雙方共奏宣上、暢中、滲下之能，加強(qiáng)三焦分消走泄之力，則邪熱得清，濕濁得化，氣機(jī)調(diào)暢[16，17]。1周后復(fù)查肝功恢復(fù)正常，繼而與治療抗腫瘤藥物不良反應(yīng)的連樸飲[18]合用，加強(qiáng)苦降辛開、清化濕熱、理氣暢中之功，使中焦脾胃升降有序，發(fā)揮脾胃運(yùn)化輸布?xì)庋蛞褐?，使藥毒不能與體內(nèi)濕濁及濕熱之邪相合，勢必力孤，從而提升機(jī)體對藥毒抵御能力，方證相對，直達(dá)病所。故12月22日最后一次吡柔比星治療后未見肝損傷所致的轉(zhuǎn)氨酶異常征象的出現(xiàn)。繼而以益氣養(yǎng)血、涼血散瘀、化痰軟堅(jiān)、解毒抗癌法治療乳腺癌，為擇期手術(shù)創(chuàng)造良好的內(nèi)部環(huán)境。