肝星狀細胞儲存的視黃醇對慢性肝病的影響

郭悅承 陸倫根

肝星狀細胞(HSC)存在于Disse腔中，含有多個富含視黃醇的脂滴，對于慢性肝病的發(fā)生、發(fā)展具有重要意義。來自受損上皮細胞、腸道菌群失調、組織微環(huán)境失衡、免疫和全身代謝失調以及肝炎病毒產物的旁分泌信號促使HSC活化，使其成為分泌基質蛋白的肌成纖維細胞，參與肝臟炎性反應及再生的進程[1]，促進肝纖維化、肝細胞癌(HCC)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的發(fā)生、發(fā)展。

視黃醇可調節(jié)體內多種細胞活動，如細胞的增殖、分化及腫瘤的發(fā)生等[2]。視黃醇代謝與肝臟密切相關，肝臟不僅控制著視黃醇的儲存和代謝，也是許多類視黃醇作用的重要靶點[3]。視黃醇及其代謝產物視黃醛、視黃酸(RA)也與肝臟疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關。參與視黃醇代謝的細胞主要是肝細胞和HSC，前者通過視黃醇結合蛋白(RBP)的合成和分泌參與視黃醇的攝取和轉化，后者儲存了人體50%～80%的視黃醇。然而，視黃醇在HSC活化中的作用以及對慢性肝病發(fā)生、發(fā)展的影響尚不明確。本文主要就視黃醇代謝對HSC活化和肝臟的纖維化、脂肪變性、炎性反應、再生及HCC的影響作一綜述。

1 視黃醇代謝對HSC活化及肝纖維化的影響

視黃醇和RA可預防肝纖維化的進展。視黃醇通過激活JAK2/STAT5信號通路并上調固醇調節(jié)元件結合蛋白-1(SREBP-1)的表達來抑制肌成纖維細胞標志物的產生，這對維持HSC的靜止狀態(tài)有重要作用[4]。研究顯示利用視黃醇偶聯(lián)的脂質體向HSC遞送特異性siRNA可抑制HSC中膠原蛋白的分泌[5]。肝纖維化早期的細菌移位和脂多糖滲漏可導致HSC中自噬體形成和自噬流增加。受自噬影響，當細胞內RA以及相關靶基因減少時，轉化生長因子-β(TGF-β)偽受體BAMBI表達下調，HSC對TGF-β的敏感度升高，肝纖維化加重[6]。受RA相關基因調控，硫氧還蛋白相互作用蛋白(TXNIP)可抑制硫氧還蛋白(TRX)的抗氧化活性，而降低TXNIP水平可抑制氧化應激，從而抑制HSC活化[7]。此外，RA通過降低天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-3(caspase-3)水平和抑制p38/MAPK通路活化來阻止超氧化物介導的活化HSC的凋亡[8]。

然而，有學者指出視黃醇代謝可促進HSC的活化并導致肝纖維化進展。在四氯化碳(CCl4)和硫代乙酰胺誘導的大鼠肝纖維化早期階段，肝臟中視黃醇、視黃醛水平下降，視黃醛氧化酶、視黃醛脫氫酶、視黃醛還原酶的活性降低而RA水平升高，但在血清中則呈相反趨勢，表明視黃醇代謝為RA的過程可能與HSC活化相關[9]。此外，RA可在HSC活化期間增強視黃酸受體α(RARα)/RARβ信號轉導，并通過合成纖溶酶原激活物導致TGF-β活化，隨后誘導肝纖維化[10]。也有研究表明HSC對視黃醇敏感度的多樣性與其活化狀態(tài)有關，如新鮮分離的大鼠HSC對視黃醇處理敏感，α-平滑肌肌動蛋白表達被抑制，而慢性培養(yǎng)的HSC則無此反應[11]。

視黃醇代謝酶可促進HSC活化并促進肝纖維化。在幾種視黃醇代謝酶中，視黃醇脫氫酶3(ADH3)可促進HSC活化并抑制自然殺傷(NK)細胞活性；體內和體外研究均證實了抑制ADH3基因可改善肝纖維化，使凋亡的HSC增多，NK細胞活化增強，膠原蛋白和TGF-β表達下調[12]。

2 視黃醇代謝對HCC的影響

視黃醇對HCC進展有一定的影響。外源性類視黃醇如非環(huán)狀類視黃醇可通過下調成纖維細胞生長因子(FGF)受體表達和FGF介導的信號轉導來抑制腫瘤細胞的生長[3]。有學者提出，非環(huán)狀類視黃醇與血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)聯(lián)用可抑制HCC細胞增殖，并可抑制肝內血管形成、脂質過氧化和炎性反應[13]。此外，腫瘤內Th17細胞的高度浸潤與人和小鼠HCC的進展相關[14]，活化的HSC可能通過RA抑制Th17細胞分化從而抑制HCC的進展[15]。

視黃醇?；D移酶(LRAT)對于HSC的活化以及HCC進展具有重要意義。LRAT可將視黃醇轉化為視黃酯。HSC通過表達LRAT和細胞視黃醇結合蛋白-1(CRBP-1)來維持儲存視黃醇的能力[16]。LRAT缺乏雖然對肝纖維化的發(fā)生無明顯作用，但其可降低二乙基亞硝胺(DEN)誘導的肝損傷和腫瘤負荷，這表明LRAT缺陷可能通過促進類視黃醇信號轉導從而抑制HCC的進展[17]。

3 視黃醇及RA對肝臟脂代謝的影響

HSC中的視黃醇可促進肝臟脂肪沉積。當視黃醇不足時，機體通過三酰甘油脂肪酶(ATGL)動員儲存的視黃醇以滿足代謝需要[18]。視黃醇通過脂肪分化相關蛋白(ADRP)抑制HSC的活化，而ADRP與肝脂肪變性顯著相關[19]。此外，體外實驗也證實了應用視黃醇干預HSC細胞系(HSC-T6)可促進脂滴內的脂質合成和沉積[18]。肝細胞中的RA及 RARγ介導的大麻素1受體(CB1R)活化可促進脂肪生成并抑制肝臟中的脂肪酸氧化，從而加重肝脂肪變性[20]。

然而有趣的是，RA可改善脂代謝紊亂。RA可通過上調過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)以及類視黃酸受體α(RXRα)促進脂肪酸氧化，并通過SREBP-1c和脂肪酸合成酶(FAS)抑制脂肪酸合成[2,21]。鳶尾素具有治療肥胖和2型糖尿病的潛力，而RA可通過激活5-磷酸腺苷(5-AMP)依賴的蛋白激酶(AMPK)來促進肝臟中鳶尾素的釋放，并促進其在棕色脂肪和白色脂肪中累積[21]。

4 視黃醇對肝臟炎性反應及再生的影響

HSC調控肝臟炎性反應的過程與視黃醇代謝有關。HSC參與了調節(jié)性T細胞(Treg細胞)的誘導[15]，可發(fā)揮抗原遞呈的作用，激活T細胞并引起T細胞反應。HSC通過表達CD1d以及主要組織相容性復合體-Ⅰ(MHC-Ⅰ)、MHC-Ⅱ，激活CD8+、CD4+T細胞和NKT細胞[22]。RA在HSC與NK細胞的相互作用中扮演了重要角色。RA促進活化的HSC表達NK細胞表面活化受體NKG2D的配體RAE-1，抑制TGF-β/Smad3信號，從而增強NK細胞的殺傷能力[23]。在病毒性肝炎小鼠模型中，RA可通過mTORC1促進肝臟γδ T細胞產生白細胞介素-22(IL-22)；此外，RA還下調了樹突狀細胞(DC)中S100家族蛋白的表達，抑制了核因子-κB(NF-κB)通路和細胞外調節(jié)蛋白激酶(ERK)通路的激活，降低了DC的趨化作用，并減弱了它們啟動T細胞的能力[24]。上述研究結果表明RA在肝炎病毒感染中起著免疫調節(jié)作用。

HSC中的視黃醇可促進肝臟再生。有研究指出，HSC活化后，視黃醇脂滴短期內逐漸減少，并在肝部分切除術后逐漸恢復，但視黃醇穩(wěn)態(tài)的恢復比肝臟體積的恢復需要更長的時間[1]，且肝部分切除術后的肝臟再生過程需要增強的ADH活性[25]。這提示HSC的內源性視黃醇可能作為肝細胞中的ADH底物從而促進肝臟再生。有研究在小鼠口服強飼模型中發(fā)現，RA可促進肝細胞周期基因(Cdk1、Cdk2、Cyclin B、Cyclin E、Cdc25a)與RXRα、RARβ的結合，從而促進肝臟再生[26]。此外，肝臟再生也與腸道菌群和膽汁酸池的組成有關，RA處理在降低厚壁菌門與擬桿菌門比率的同時，還提高了肝臟中親水性與疏水性膽汁酸(BA)的比率，并通過激活FGF及其下游靶標AMPK和ERK1/2促進肝臟再生[27]。

5 視黃醇代謝與慢性肝病易感性

視黃醇代謝與慢性肝病的易感性有潛在聯(lián)系。包含PNPLA3基因的Patatin樣磷脂酶結構域中的單核苷酸多態(tài)性(SNP)導致Ile148Met突變，與NAFLD患者的組織學病變嚴重程度、纖維化以及HCC進展相關[28]。PNPLA3在人類HSC中高度表達，受視黃醇和胰島素的調節(jié)，可將棕櫚酸視黃酯水解成視黃醇和棕櫚酸[29]，而突變型PNPLA3(Ile148Met)可顯著降低酶活性。

6 結語

肝纖維化的發(fā)生、發(fā)展機制、診斷和治療研究方面已取得了巨大進展。目前普遍認為HSC是驅動肝纖維化發(fā)生、發(fā)展的主要細胞，其增殖、促炎以及趨化等作用與細胞外基質的產生密切相關。諸多慢性肝病如HCC、NAFLD等也與HSC活化以及視黃醇丟失有關。HSC來源的視黃醇及其代謝衍生物可參與肝臟的脂代謝、炎性反應、再生的調控并影響HCC的進展。然而在肝纖維化中，視黃醇及RA的作用仍存在爭議[10,30]。視黃醇相關信號通路活化HSC的機制及其對各種肝臟疾病發(fā)生、發(fā)展的作用還需要進一步的研究證實。