臍尿管癌系統(tǒng)化臨床診斷及治療進(jìn)展

張前進(jìn) 綜述 吳志平 審校

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)，貴州 貴陽(yáng) 550004；2.黔南州人民醫(yī)院，貴州 都勻 558000)

臍尿管是胚胎在發(fā)生過(guò)程中泌尿生殖竇和尿囊的殘留結(jié)構(gòu)，長(zhǎng)約4～10 cm，直徑約0.8 cm是從膀胱圓頂延伸到臍部的管狀結(jié)構(gòu)，位于腹橫筋膜與腹膜間的疏松結(jié)締組織之中(Retzius間隙)[1]。研究[2]表明，約30%的成年人臍尿管未完全閉合，臍尿管管腔不完全閉鎖可導(dǎo)致包括惡性轉(zhuǎn)化在內(nèi)的各種異常。臍尿管癌(UrC)于1863年 Hue和Jacquin首次提出[3]，隨著Campbell Begg等人在后來(lái)的深入研究，奠定了目前對(duì)臍尿腫瘤的了解，并系統(tǒng)描述該病，UrC可來(lái)源于臍尿管殘存的各層組織，為上皮或間質(zhì)性腫瘤，并向膀胱及其周圍組織浸潤(rùn)生長(zhǎng)。到目前為止還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)遺傳易感性，家族性積累或致病的環(huán)境影響。

1 發(fā)病情況

1.1病因及流行病 UrC由于其解剖位置的特殊性，發(fā)病率較低，腫瘤位置好發(fā)于膀胱頂部或膀胱前壁。多見(jiàn)于中老年人，好發(fā)于男性，發(fā)病年齡為40～70歲，平均60歲，約占成人惡性腫瘤的0.01%[4]，UrC生存率較低，5年總生存率低于50%[5]。臍尿管癌發(fā)病機(jī)制仍不清晰，可能與臍尿管內(nèi)層上皮的增生及其內(nèi)層移行上皮的化生有關(guān)。另一種理論認(rèn)為，一些臍尿管腺癌，尤其是腸型腺癌，是由胚胎形成時(shí)，泄殖腔遺留在臍尿管內(nèi)的腸腺上皮引起的。

1.2病理學(xué)特點(diǎn) UrC病理類型多為腺癌，H.Reis等[6]的一項(xiàng)研究顯示從PubMed檢索自1930年以來(lái)在英國(guó)文獻(xiàn)中獲得了319個(gè)合適的研究，其中1984年的UrC病例包括1834個(gè)腺癌(92%)和150個(gè)非腺癌(8%)，其中非囊性臍尿管腺癌中，粘液型占57%，腸型占15%，NOS占14%，混合型占8%，印戒細(xì)胞型占6%。非腺體腫瘤中，尿路上皮瘤占47%，肉瘤占27%，鱗狀細(xì)胞癌占21%，神經(jīng)內(nèi)分泌型占5%。UrC約占膀胱腺癌20%～39%，以黏液腺癌最多見(jiàn)[7]，最新的分類可分為[8]：(1)腺體腫瘤：絨毛狀腺瘤、非囊性臍尿管腺癌(腸型、黏液型、印戒細(xì)胞、混雜型)、囊性腺腫瘤(黏液性囊腺瘤、低惡性潛能的黏液性囊性腫瘤、低惡性潛能的粘液性囊性腫瘤與上皮內(nèi)癌、黏液性囊腺癌)；(2)非腺體腫瘤：尿路上皮瘤、鱗狀、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、混合型；(3)混合腫瘤。臍尿管腺癌病理診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]：(1)腫瘤在膀胱穹頂或前壁中的位置；(2)癌的中心在膀胱壁上；(3)在膀胱頂部或前壁以外得位置無(wú)廣泛的非典型腸上皮化生及囊性或腺性膀胱炎；(4)膀胱未發(fā)現(xiàn)尿路上皮癌或尿路上皮原位癌；(5)其他位置無(wú)原位癌。

2 診斷方法

2.1臨床表現(xiàn) UrC常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)有血尿，黏液尿、尿頻、尿痛、腹痛、腹部包塊等。有研究[10]中顯示，73%的患者以發(fā)現(xiàn)肉眼血尿或鏡下血尿?yàn)槭装l(fā)常見(jiàn)的癥狀，腹痛占14%、排尿困難占13%、黏膜尿占10%，還有一部分患者以不常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為主包括尿道痙攣疼痛、臍部或盆腔疼痛、膿尿、尿路感染、臍部出現(xiàn)分泌物，女性患者出現(xiàn)陰道流液和出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、發(fā)熱、體重下降等一些非特異性臨床表現(xiàn)。此外，有一部分未侵犯至膀胱的腫瘤在晚期常根據(jù)其廣泛轉(zhuǎn)移的癥狀而被發(fā)現(xiàn)。UrC主要轉(zhuǎn)移途徑為淋巴結(jié)，首先經(jīng)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移至盆腔等臨近器官，然后可通過(guò)血行轉(zhuǎn)移至肝臟、肺部、骨骼等多處臟器。

2.2檢查方法 膀胱鏡檢查：UrC好發(fā)于膀胱頂部或膀胱前壁，膀胱鏡可以清晰直觀的觀察到腫瘤的生長(zhǎng)及浸潤(rùn)情況。腫瘤可能表現(xiàn)為廣泛的潰瘍性腫塊，膀胱鏡下如若觀察到黏膜病變，可直接行經(jīng)尿道膀胱鏡下組織黏膜活檢取材，便于明確病變性質(zhì)。但位于壁內(nèi)部的腫瘤早期階段通常都是正常的黏膜，在這些情況下，按壓恥骨上膀胱定位區(qū)域即可觀察到黏液噴發(fā)，診斷生長(zhǎng)在壁內(nèi)部的腫瘤。膀胱鏡只能觀察膀胱內(nèi)的病變當(dāng)病變位于膀胱外時(shí)則需要結(jié)合CT、MRI等協(xié)助診斷。CT診斷：腫瘤組織在CT下表現(xiàn)為不均勻強(qiáng)化征象，同時(shí)具有延遲強(qiáng)化的特性,病變侵犯膀胱壁時(shí)表現(xiàn)為膀胱壁局部不規(guī)則增厚征象，由于UrC多為腺癌，因此當(dāng)分泌黏液時(shí)局部可形成鈣化灶，可呈現(xiàn)出鈣化征象，同時(shí)由于腫瘤分泌黏液或壞死時(shí)，在CT上可呈現(xiàn)出不規(guī)則軟組織密度影。MRI診斷：MRI對(duì)軟組織的的分辨較高，對(duì)腫瘤病變術(shù)前分期具有積極的意義，因UrC多為腺癌殘余臍尿管內(nèi)內(nèi)含較多黏液物質(zhì)，因此UrC在MRI上特征性征象是信號(hào)會(huì)隨著T2加權(quán)的加大而增強(qiáng)。MRI在矢狀面上可顯示病變與周圍組織如腹壁的關(guān)系，可協(xié)助判斷腫瘤的入侵范圍。研究[11]認(rèn)為，鈣化是UrC的特征性征象，MRI對(duì)鈣化的分辨率不如CT。超聲檢查：超聲檢查最常見(jiàn)的是發(fā)現(xiàn)不均勻和不規(guī)則的腫塊，和CT一樣可以觀察到UrC鈣化征象。UrC和膀胱癌難以區(qū)分。研究[12]顯示，超聲造影可以協(xié)助二者在影像學(xué)上進(jìn)行鑒別。UrC超聲征象結(jié)果顯示腫塊呈高增強(qiáng)，病變顯影強(qiáng)度高于周邊膀胱壁，灌注不均勻。膀胱癌病變的超聲征象顯影?？煊谥苓叞螂妆诘娘@影，消退較慢，造影呈血流信號(hào)豐富表現(xiàn)，灌注相對(duì)均勻，超聲顯影利用其不同的聲像圖表現(xiàn)對(duì)臍尿管癌的診斷及進(jìn)行鑒別診斷具有重要意義。

隨著國(guó)內(nèi)外對(duì)UrC研究的深入，免疫組化、蛋白組學(xué)分析等檢查方法已逐漸應(yīng)用于UrC的診斷及鑒別診斷中。由于臍尿管腺癌和結(jié)直腸腺癌(CRC)組織病理學(xué)存在相似性，癌胚抗原CEA和糖類抗原CA19-9及CA125血清水平在臍尿管腺癌中檢測(cè)到增加[13]。研究[6]表明，免疫組化抗體在臍尿管腺癌、原發(fā)性膀胱腺癌(PBAC)和CRC的鑒別診斷中有重要意義，CK7，CD15臍尿管腺癌和PBAC表達(dá)均高于其在CRC中的表達(dá)，而β-catenin在CRC中的表達(dá)較高，在PBAC和UrC中表達(dá)較少，因β-catenin、CK7、CD15三者聯(lián)合可用來(lái)鑒別臍尿管腺癌和PBAC與CRC。CEA在臍尿管腺癌、CRC和PBAC中均表達(dá)，但GATA3只在PBAC中表達(dá)，因此GATA3和CEA聯(lián)合可用來(lái)對(duì)其進(jìn)行鑒別。AMACR在CRC和PBAC中表達(dá)較多，但在UrC中表達(dá)較少，而CK34βE12在UrC和PBAC中均有表達(dá)，在CRC中表達(dá)較少，因此AMACR聯(lián)合CK34βE12亦可以對(duì)其進(jìn)行鑒別。

2.3分期 Sheldon System(謝爾頓分期系統(tǒng))[14]：Ⅰ期,腫瘤僅限于臍尿管黏膜；Ⅱ期,腫瘤侵入但未侵入超越臍尿管肌肉層；Ⅲ期(ⅢA膀胱ⅢB腹壁ⅢC腹膜ⅢD膀胱以外的鄰近器官)：腫瘤擴(kuò)展到膀胱，腹壁和其他鄰近器官；V期(IVA局域淋巴結(jié)IVB遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)：腫瘤轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)或其他遠(yuǎn)處器官。Mayo System(梅奧分期系統(tǒng))[16]：Ⅰ期，腫瘤局限于尿道或膀胱；Ⅱ期，腫瘤延伸到臍尿管或肌肉層以外膀胱；Ⅲ期，腫瘤轉(zhuǎn)移到區(qū)域淋巴節(jié)點(diǎn)；Ⅳ期，腫瘤轉(zhuǎn)移到非區(qū)域淋巴節(jié)點(diǎn)或其他遠(yuǎn)程站點(diǎn)。Ontario System(安大略系統(tǒng))[16]:T1局限于黏膜下層；T2局限于膀胱肌肉壁；T3延伸到膀胱周圍軟組織；T4入侵鄰近器官；TNM臨床分期系統(tǒng)[17]：Ⅰ期(T1N0M0)，腫瘤侵入上皮下結(jié)締組織；Ⅱ期(T2N0M0)，腫瘤侵犯了尿道或膀胱肌層固有層；Ⅲ期(T3M0N0或T4aM0N0)，腫瘤侵犯了膀胱周圍組織，侵及前列腺，子宮或陰道；Ⅳ期(T4b和T與N1-3或M1)，腫瘤侵入腹壁和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。目前在UrC的幾種分期系統(tǒng)中我們最常用的仍是Sheldon System和Mayo System,其分期主要集中在Ⅲ期和Ⅳ期。J.Dhillon等[9]報(bào)道顯示，Sheldon System Ⅲ期者死亡率達(dá)33%，Ⅳ期者死亡率達(dá)58%；Mayo System分期Ⅰ期者死亡率17%，Ⅱ期38%，Ⅲ期100%，Ⅳ期56%；TNM分期Ⅱ期死亡率20%，Ⅲ期47%，Ⅳ期68%。說(shuō)明梅奧分期系統(tǒng)能更均衡分級(jí)，提供更多適用的風(fēng)險(xiǎn)分層。

2.4鑒別診斷 臍尿管腺癌主要需要和PBAC進(jìn)行鑒別，可利用免疫組化、影像學(xué)檢查等協(xié)助鑒別診斷。來(lái)源于不同部位的腺癌治療方案不同，臍尿管癌通常行膀胱擴(kuò)大部分切除術(shù)，而PBAC則常行膀胱癌根治術(shù)。二者首先是發(fā)病部位有區(qū)別，臍尿管腺癌好發(fā)于膀胱頂部而原發(fā)性膀胱腺癌則好發(fā)于膀胱三角區(qū)或側(cè)壁。其次臍尿管癌可以向臍尿管腔內(nèi)外生長(zhǎng)，并且腔外生長(zhǎng)部分往往大于腔內(nèi)生長(zhǎng)部分，而膀胱癌常為膀胱腔內(nèi)浸潤(rùn)。另外二者免疫組化上表現(xiàn)有差異[18]，GATA3只在PBAC中表達(dá)，臍尿管腺癌中癌胚抗原(CEA)高度表達(dá)，而PBAC中CEA表達(dá)較低。因此GATA3和CEA聯(lián)合可用來(lái)對(duì)其進(jìn)行鑒別。前列腺癌和CRC病灶可能浸潤(rùn)膀胱但通常涉及膀胱頸或后壁而不是膀胱頂部。另外，通過(guò)其特異性腫瘤標(biāo)志物等可協(xié)助鑒別，前列腺癌特異性腫瘤標(biāo)志物，如前列腺特異性抗原(PSA)，前列腺酸性磷酸酶(PAP)、NKX3.1；結(jié)直腸腺癌中β-catenin表達(dá)較高[6,10,19]，CK7，CD15、CK34βE12等在臍尿管腺中表達(dá)較高，而β-catenin在臍尿管腺癌中卻很少表達(dá)。對(duì)于臍尿管良性疾病如臍尿管囊腫等可利用超聲、CT等影像學(xué)檢查進(jìn)行鑒別；對(duì)于一些其他器官的腺癌或者發(fā)生在其他位置的病灶轉(zhuǎn)移至泌尿系統(tǒng)等，都可根據(jù)病史、原發(fā)部位、輔助檢查等協(xié)助診斷。

3 治療進(jìn)展

3.1手術(shù)治療 臍尿管癌的手術(shù)治療方式有膀胱部分切除術(shù)和根治性全膀胱切除術(shù)和經(jīng)尿道膀胱部分切除術(shù)。目前臨床最常選擇術(shù)式為腹腔鏡擴(kuò)大性膀胱部分切除術(shù)，相對(duì)于根治性全膀胱切除術(shù)而言，膀胱部分切除術(shù)創(chuàng)傷更小，對(duì)術(shù)后患者生活質(zhì)量影響較小。P.M.Milhoua等[20]于2006年首次報(bào)道腹腔鏡下擴(kuò)大膀胱部分切除術(shù)。現(xiàn)有研究證實(shí)手術(shù)切緣陽(yáng)性是臍尿管癌術(shù)后預(yù)后的危險(xiǎn)因素之一，因此完整的切除殘余的臍尿管及周圍組織，對(duì)延長(zhǎng)患者術(shù)后生存期至關(guān)重要。在一項(xiàng)1 010病例的meta分析中[13]，有67%的病例切除了臍部，38%的病例連帶盆腔淋巴結(jié)一起切除，反映了淋巴結(jié)切除術(shù)益處的不確定性。沙建軍等[21]報(bào)道了腹腔鏡下擴(kuò)大膀胱部分切除聯(lián)合盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)治療UrC安全有效，且創(chuàng)傷較小。有學(xué)者[5,22]在研究臨床和免疫組化參數(shù)對(duì)UrC病人預(yù)后影響的分析中證實(shí)了在多變量分析中切緣陽(yáng)性是患者術(shù)后無(wú)進(jìn)展期生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，并強(qiáng)調(diào)了完整手術(shù)切除UrC以及中央臍韌帶和臍部整塊切除術(shù)的重要性。

3.2放化療 對(duì)于UrC伴隨轉(zhuǎn)移患者手術(shù)治療不佳，只能依賴于放化療，但放療對(duì)UrC已被證實(shí)在很大程度上是無(wú)效的[23]。由于該病罕見(jiàn)，缺乏前瞻性指導(dǎo)指導(dǎo)治療該病的方法，UrC的化療并沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的方案。由于UrC和CRC組織學(xué)及基因的相似性，用于CRC化療藥物5-氟尿嘧啶(5-FU)被應(yīng)用于UrC，基于5-FU的化療方案治療轉(zhuǎn)移性臍尿管的有效性已得到證實(shí)，而5-FU聯(lián)合順鉑治療轉(zhuǎn)移臍尿管癌是目前最有效的方案，可以終止腫瘤的增長(zhǎng)，使完全手術(shù)切除的機(jī)會(huì)增加[8,10]。對(duì)于UrC伴腹膜轉(zhuǎn)移和腹膜假粘液瘤(PMP)的患者，腹腔熱化療(HIPEC)聯(lián)合腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(CRS)被證實(shí)有效[24-25]。

3.3靶向治療 目前，癌癥的全身治療正在從經(jīng)驗(yàn)性的細(xì)胞毒性療法轉(zhuǎn)向基于理性的靶向療法，由于臍尿管腺癌和CRC在組織形態(tài)學(xué)上的重疊性，把應(yīng)用于胃腸道腺癌的靶向藥，應(yīng)用于UrC的治療，研究[13]證實(shí)，多激酶抑制劑舒尼替尼可使腫瘤發(fā)生部分壞死并可改善相關(guān)癥狀。表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)抑制劑常用于CRC，但是由于臍尿管腺癌和CRC組織學(xué)上的相似性，將其應(yīng)用于UrC的治療[19]，評(píng)估EGFR抑制劑(吉非替尼)治療UrC的一項(xiàng)研究證實(shí)了吉非替尼可抑制UrC的生長(zhǎng)，使腫瘤縮小，肯定了EGFR抑制劑在UrC治療中的療效。基于此，針對(duì)EGFR的單克隆抗體應(yīng)被視為可用于治療轉(zhuǎn)移性臍尿管癌的潛在策略。

4 研究現(xiàn)狀

O.Módos等[26]通過(guò)多中心研究中的焦磷酸測(cè)序發(fā)現(xiàn)，22例患者中27%發(fā)生KRAS突變，其次是BRAF突變占18%和NRAS突變占5%，PI3K/ AMT/ MTOR信號(hào)通路途徑的激活雖然不是那么普遍，但可以為UrC的分子領(lǐng)域提供新的見(jiàn)解，并增加對(duì)UrC致癌作用的認(rèn)識(shí)。S.Lee等[27]在一項(xiàng)研究中分析鑒定了17名患者具有體細(xì)胞體細(xì)胞單核苷酸變異(SNV)和插入缺失的27個(gè)基因，以及至少在兩個(gè)患者中復(fù)發(fā)的6個(gè)基因(APC，COL5A1，KIF26B，LRP1B，SMAD4和TP53)。通過(guò)分析插入缺失和體細(xì)胞拷貝數(shù)異常(SCNA)，發(fā)現(xiàn)染色體擴(kuò)增程度的增高與患者的癌癥分期相關(guān)；其中35%的患者在成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體家族基因中具有局灶性DNA擴(kuò)增。體細(xì)胞SNV、插入缺失和SCNA的整合揭示了絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)傳導(dǎo)途徑的顯著改變。通過(guò)對(duì)UrC的全基因組分析表明，分子特征可能對(duì)治療UrC很重要。H.Reis等[8]報(bào)道，MAPK / PI3K信號(hào)傳導(dǎo)途徑(尤其是K- / NRAS)對(duì)抗EGFR治療具有相應(yīng)的意義；血清標(biāo)志物如CEA，CA19-9和CA125可用于UrC的隨訪和監(jiān)測(cè)[10,13,27]UrC表現(xiàn)出獨(dú)特的形態(tài)學(xué)，免疫組化和分子特征，應(yīng)綜合分析，進(jìn)行個(gè)性化治療。

5 小 結(jié)

UrC是一種罕見(jiàn)的惡性腫瘤，由于缺乏特定的體征和癥狀，早期診斷通常很困難，預(yù)后較差,尚未建立起針對(duì)UrC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。對(duì)于晚期UrC病人的治療除了手術(shù)、傳統(tǒng)放化療外還需要多模式、個(gè)體化治療。免疫治療改變了UrC的治療前景，但是一些患者對(duì)免疫治療不反應(yīng)，缺乏特異的標(biāo)志物，因此基于腫瘤和宿主特異性參數(shù)的研究，加強(qiáng)對(duì)腫瘤異質(zhì)性、免疫細(xì)胞滲透、免疫狀態(tài)、抑制檢查點(diǎn)缺失、抑制性腫瘤代謝缺失、腫瘤對(duì)免疫治療的敏感性的研究，可以幫助實(shí)現(xiàn)免疫治療的個(gè)體化，基于UrC分子特征等這些發(fā)現(xiàn)還需要多中心去證實(shí)，對(duì)于UrC分子特征的研究還要繼續(xù)，未來(lái)應(yīng)針對(duì)UrC的分子特征制定相應(yīng)的靶向療法，選擇最佳方案，相信在不久的將來(lái)，基因組測(cè)序、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)分析的進(jìn)一步深入研究能為患者提供個(gè)性化診斷和治療選擇，為UrC的診治提供最優(yōu)的替代治療，使患者獲得最好的個(gè)體治療效果。