經(jīng)支氣管鏡熱蒸汽肺減容術(shù)的適應(yīng)證

史靜宇 朱輝 楊賽 朱文君 羅鳳鳴

四川大學(xué)華西醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,成都610041

COPD是一種以不完全可逆氣流受限為特征的進(jìn)行性發(fā)展疾病[1]。其中肺氣腫是COPD的一種臨床類型,其病理改變以終末細(xì)支氣管遠(yuǎn)端氣道彈性減退導(dǎo)致肺泡腔過(guò)度充氣和肺容積增大為主,這種改變同時(shí)擠壓相對(duì)正常的肺組織,導(dǎo)致通氣血流比失常,最終導(dǎo)致患者呼吸功能障礙。由于其為結(jié)構(gòu)性改變,以肺氣腫為主的COPD患者,尤其對(duì)于重度或極重度肺氣腫患者而言,內(nèi)科藥物治療效果非常有限,非藥物治療的探索成為近期的研究熱點(diǎn)。本文就經(jīng)支氣管鏡熱蒸汽肺減容術(shù)的適應(yīng)證作一綜述。

1 肺減容術(shù)

國(guó)家肺氣腫治療試驗(yàn)(national emphysema treatment trial,NETT)的數(shù)據(jù)表明肺減容手術(shù)是治療肺氣腫的有效方法[2]。尤其以上葉為主、活動(dòng)耐量差的肺氣腫患者接受肺減容手術(shù)治療效果最好[3]。盡管外科肺減容術(shù)的臨床獲益顯著,但由于與手術(shù)相關(guān)的死亡率高而未廣泛應(yīng)用于重度肺氣腫患者的治療[4-5]。

肺氣腫內(nèi)鏡下肺減容術(shù)(endoscopy lung volume reduction,ELVR)包括內(nèi)鏡下活瓣植入、彈簧圈肺減容術(shù)、人工支氣管旁路術(shù)、生物膠封堵,以及經(jīng)支氣管鏡熱蒸汽肺減容術(shù)(bronchoscopic thermal vapor ablation,BTVA)。ELVR以其微創(chuàng)、圍手術(shù)期死亡率低、術(shù)后并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)受到國(guó)內(nèi)外的關(guān)注。以改善呼吸力學(xué)為目標(biāo)的各種ELVR技術(shù)作用機(jī)制、可逆性和并發(fā)癥各不相同。不同ELVR方法的選擇通常取決于肺氣腫的分布和側(cè)支通氣(collateral ventilation,CV)的程度[6]。

目前研究最多的是支氣管內(nèi)單向活瓣術(shù)(endobronchial vale,EBV)。通過(guò)支氣管鏡置入單向活瓣使得呼氣相氣體排出,而吸氣相氣體無(wú)法進(jìn)入,從而促使單個(gè)肺葉產(chǎn)生不張。EBV的適應(yīng)證包括均質(zhì)性或非均質(zhì)性肺氣腫,治療范圍包括上肺或下肺。發(fā)表于2016年的IMPACT研究提示經(jīng)Chartis?系統(tǒng)評(píng)估無(wú)CV的均質(zhì)性肺氣腫EBV治療后肺功能、6分鐘步行試驗(yàn)和生活質(zhì)量改善[7]。而TRANSFORM研究(EBV組65例,對(duì)照組32例)在探討EBV對(duì)無(wú)CV的非均質(zhì)性肺氣腫的有效性及安全性時(shí),證實(shí)了其在肺功能、呼吸困難、運(yùn)動(dòng)耐受性和生活質(zhì)量改善方面具有臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8]。Cochrane的一項(xiàng)研究表明,與標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科藥物治療相比,EBV與第一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in the first second,FEV1)和圣喬治呼吸問(wèn)卷改善有關(guān),因?yàn)闆](méi)有CV的患者臨床改善顯著,所以患者的篩選至關(guān)重要[9]。另外,有臨床研究結(jié)果表明:對(duì)于嚴(yán)格篩選的α-1抗胰蛋白酶缺乏癥的重度肺氣腫患者,活瓣植入術(shù)仍是安全和有效的治療方法,同時(shí)可以作為肺移植的過(guò)渡性治療措施[10-11];此外,活瓣植入對(duì)合并輕度肺動(dòng)脈高壓的重度非均質(zhì)性肺氣腫患者仍然安全有效[12]。

2 BTVA簡(jiǎn)介

BTVA是一種支氣管鏡下將高溫水蒸氣輸送到靶向肺氣腫肺段,誘導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)等改變,導(dǎo)致治療部位肺容積緩慢降低的治療方法。BTVA有如下優(yōu)勢(shì):(1)這是目前唯一一種不在治療部位留下植入物的內(nèi)鏡介入治療手段;(2)BTVA以肺段為治療目標(biāo),可能有更廣泛的臨床應(yīng)用價(jià)值;(3)BTVA術(shù)后氣胸發(fā)生率(2%)較活瓣植入(18%)或彈簧圈(9%)低[13];(4)有無(wú)旁路通氣對(duì)BTVA的療效無(wú)明顯影響。

研究結(jié)果表明,BTVA在以上肺為主的重度肺氣腫的治療中有較好的安全性及有效性[14]。因其操作簡(jiǎn)單、手術(shù)時(shí)間短(約15 min),所以便于推廣,但是目前篩選適合該手術(shù)的重度肺氣腫患者對(duì)療效和安全性具有重要影響。重度或極重度肺氣腫的患者都存在肺功能差及活動(dòng)耐量低等特點(diǎn),既要盡量保證手術(shù)的安全性,同時(shí)對(duì)心肺功能、活動(dòng)耐量等又有一定要求;此外,對(duì)于接受BTVA治療的患者而言,患者術(shù)前肺功能和活動(dòng)耐量越差,或肺氣腫對(duì)生活質(zhì)量的影響越大,BTVA術(shù)后治療效果可能越明顯。因此,如何篩選合適的患者是BTVA成功的第一步。

3 BTVA納排標(biāo)準(zhǔn)[14]

3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)考慮行BTVA治療的患者應(yīng)是在正規(guī)的內(nèi)科藥物治療和完成肺康復(fù)的基礎(chǔ)上,維持正常生活時(shí)仍然存在持續(xù)性呼吸困難癥狀的重度非均質(zhì)性(雙上肺為主)肺氣腫的患者[根據(jù)GOLD指南評(píng)定為Ⅲ或Ⅳ期,改良版英國(guó)醫(yī)學(xué)研究會(huì)呼吸問(wèn)卷(modified British medical research council,m MRC)]≥2分;(2)年齡≥40且≤75歲,性別不限;(3)戒煙＞2個(gè)月;(4)曾接種流感疫苗;(5)體質(zhì)量指數(shù)范圍為18～35 kg/m2;(6)第一秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(forced expiratory volume in the first second as a percentage of expected value,FEV1%pred)為20%～45%,肺總量占預(yù)計(jì)值百分比(total lung capacity of expected value,TLC%pred)＞100%,且殘氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(residual volume of expected value,RV%pred)＞150%,一氧化碳彌散量占預(yù)計(jì)值百分比(carbon monoxide diffusing capacity of expected value,DLCO%pred)≥20%(7)血?dú)夥治鯬aCO2≤50 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa)且PaO2＞50 mm Hg;(8)完成肺康復(fù)治療后術(shù)前6分鐘步行距離(six minute walking distance,6MWD)＞140 m。

3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)COPD不穩(wěn)定的患者(包括12個(gè)月內(nèi)急性加重次數(shù)大于3次,或者3個(gè)月內(nèi)有急性加重住院治療);(2)痰多、明顯的支氣管擴(kuò)張、巨大肺大泡或者已知的微生物感染或定植(比如煙曲霉菌、結(jié)核分枝桿菌、銅綠假單胞菌等)的患者;(3)日常接受全身性類固醇藥物治療、存在免疫功能紊亂、使用免疫抑制劑的患者[原因在于BTVA本身會(huì)觸發(fā)氣道和肺實(shí)質(zhì)發(fā)生纖維化修復(fù)為特征的炎癥反應(yīng)(包括中性粒細(xì)胞募集和IL-6升高)];(4)有嚴(yán)重心血管疾病(嚴(yán)重的心臟病或心功能不全,肺動(dòng)脈高壓,近1年發(fā)生過(guò)心肌梗死或急性冠脈綜合征,近3年內(nèi)因心力衰竭住院,發(fā)生過(guò)中風(fēng),凝血功能障礙或使用抗凝藥)的患者;(5)既往有支氣管鏡下肺減容(支氣管內(nèi)活瓣、支架、線圈和/或生物膠)治療史者,或既往接受過(guò)支氣管內(nèi)活瓣治療的患者(活瓣移除后如果滿足以下條件可考慮行BTVA:在接受BTVA治療前已經(jīng)移除所有活瓣至少6個(gè)月,并且基線的支氣管鏡檢查證明沒(méi)有氣道阻塞或明顯的肉芽增生);(6)α-1抗胰蛋白酶缺乏癥的患者;(7)既往有心臟或肺移植、外科肺減容、肺大皰切除或胸外科肺組織切除手術(shù)史的患者。

鑒于上述納入及排除標(biāo)準(zhǔn),并結(jié)合BTVA的要求,在篩選患者時(shí),除對(duì)病史進(jìn)行詳細(xì)了解評(píng)估外,必需的檢查包括肺功能(體積描記法)、DLCO、血?dú)夥治觥⒏叻直媛蔆T(high resolution computed tomography,HRCT)、6MWD、心臟彩超、血常規(guī)。另外還可以根據(jù)需要進(jìn)行肺通氣灌注顯像、生化檢查、圣喬治呼吸問(wèn)卷等檢查,以達(dá)到更全面的評(píng)估。

4 BTVA術(shù)前評(píng)估的指標(biāo)及意義

4.1 肺功能及DLCO 肺功能體現(xiàn)的是肺整體的通氣換氣功能。BTVA要求FEV1%pred＜45%,對(duì)FEV1%pred的下限在不同臨床研究中設(shè)定為15%～20%[15-16]。NETT的中期分析發(fā)現(xiàn),70例FEV1%pred＜20%,均質(zhì)性肺氣腫或DLCO%pred＜20%的患者外科肺減容術(shù)術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)均較高(28.6%)[2]。由于行BTVA的患者需耐受手術(shù)、治療后恢復(fù)期長(zhǎng)(炎癥反應(yīng)于2～4周達(dá)到高峰,3個(gè)月內(nèi)緩解),且STEP-UP研究表明,BTVA治療組在術(shù)后6個(gè)月內(nèi)較常規(guī)藥物治療組有更高的肺炎(18%比8%)和急性加重(24%比4%)發(fā)生率[14]。因此從保證安全性來(lái)講,要求DLCO%pred＞20%。

因BTVA是通過(guò)將肺組織中充氣最明顯、肺功能最差的部分進(jìn)行減容治療,所以要求必須是TLC%pred＞100%且RV%pred明顯升高。目前較多臨床研究的標(biāo)準(zhǔn)是RV%pred＞150%,但是Herth等[17]認(rèn)為T(mén)LC%pred＞175%更合適。

4.2 HRCT HRCT是BTVA病例篩選中的重點(diǎn)及難點(diǎn)。HRCT為薄層(＜2 mm)掃描及高分辨率算法(一般為估算法)重建圖像的檢查技術(shù),是肺氣腫臨床診斷中的一種重要的檢查方法,不但可以直觀的反映肺氣腫的形態(tài)、分布范圍、嚴(yán)重程度,還可以直觀觀察有無(wú)結(jié)節(jié)、支氣管擴(kuò)張等其他病變,甚至可以根據(jù)肺氣腫周?chē)袩o(wú)足夠相對(duì)正常的肺組織來(lái)預(yù)測(cè)肺功能改善情況。在BTVA病例的篩選中,不再采用人工視覺(jué)評(píng)估法做肺氣腫的定性及定量分析,而是利用CT重建聯(lián)合計(jì)算機(jī)軟件處理技術(shù)對(duì)肺氣腫進(jìn)行精準(zhǔn)評(píng)估。一般規(guī)定HRCT測(cè)得肺組織的HU值在-1 024～-900為肺氣腫,在-900～-200為正常組織。但需要注意的是,在用定量技術(shù)進(jìn)行肺氣腫的檢出和定量時(shí),選擇作為肺氣腫增亮區(qū)的肺密度值范圍可能隨掃描機(jī)而異,不同機(jī)型的肺氣腫閾值是不一樣的;其次HU值與層厚及有無(wú)增強(qiáng)均有關(guān)系。所以行HRCT檢查時(shí),一定要按照要求的參數(shù)來(lái)進(jìn)行掃描。首先,通過(guò)HRCT篩選以雙上肺為主的肺氣腫患者(要求是肺上葉治療靶段與相應(yīng)下葉肺HRCT密度差異＞15%[14])。其次,經(jīng)IP3?軟件計(jì)算肺組織含量和空氣含量比值(tissue to air ratio,TAR),同時(shí)計(jì)算每個(gè)肺段的非均質(zhì)性指數(shù)HI(下葉TAR/上葉肺段TAR),若HI≥1.2者(上葉肺段病變程度較下葉明顯)提示可能為目標(biāo)治療肺段。此外IP3?軟件也可以分析上肺每個(gè)肺段的體積以及每個(gè)肺段體積占總體積的百分比,同時(shí)可以觀察葉間裂的完整性等,對(duì)治療肺段的選擇有所裨益。根據(jù)研究設(shè)定,左上肺LB1、LB2、LB3以及右上肺RB1、RB2、RB3可以作為治療肺段,由于左上葉舌段(包括LB4+LB5)特殊的解剖位置,故不作為治療靶點(diǎn)。此外,對(duì)于BTVA而言,肺氣腫的非均質(zhì)性越大,術(shù)后療效越好[18-19]。肺葉內(nèi)節(jié)段之間的TAR值差異在2%以內(nèi),被認(rèn)為是同樣的病變程度[5]。另外,下葉TAR＜11%的患者可能不適合治療,因?yàn)橹吧倭繜嵯谔崾净颊呦氯~TAR＜11%與下葉TAR≥11%的患者相比,可能會(huì)降低治療安全性[5]。

BTVA對(duì)有無(wú)旁路通氣的肺氣腫患者在肺功能和生活質(zhì)量改善方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且這一結(jié)論已經(jīng)得到了Gompelmann等[20]證實(shí)。但是由于BTVA不可逆,對(duì)于沒(méi)有CV的晚期肺氣腫患者,可優(yōu)先考慮活瓣減容[6]。所以HRCT分析葉間裂完整性更大的意義在于ELVR方法的選擇,而不是排除患者。

4.3 血?dú)夥治?BTVA將術(shù)前血?dú)夥治鯬aCO2≥50 mm Hg或PaO2＜50 mm Hg的患者排除在外。到目前為止,對(duì)于間歇性無(wú)創(chuàng)通氣的病情穩(wěn)定患者,BTVA的安全性尚無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù),因此建議僅在臨床試驗(yàn)范圍內(nèi)進(jìn)行治療。而EBV研究略顯寬松,嚴(yán)重高碳酸血癥(吸入室內(nèi)空氣情況下PaCO2＞60 mm Hg)和/或嚴(yán)重低氧血癥患者(PaO2＜45 mm Hg)排除在外,但是EBV對(duì)于高碳酸血癥的患者,可在經(jīng)過(guò)至少3個(gè)月的常規(guī)無(wú)創(chuàng)通氣試驗(yàn)后進(jìn)行重新評(píng)估。

4.4 超聲心動(dòng)圖 超聲心動(dòng)圖結(jié)果提示嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓(收縮期肺動(dòng)脈壓＞45 mm Hg)的患者應(yīng)考慮右心導(dǎo)管檢查。肺動(dòng)脈壓升高(收縮期肺動(dòng)脈壓＞45 mm Hg或平均肺動(dòng)脈壓＞35 mm Hg),因安全原因不應(yīng)考慮治療[6]。有嚴(yán)重心血管疾病(嚴(yán)重的心臟病或左心射血分?jǐn)?shù)＜40%;近1年發(fā)生過(guò)心肌梗死或急性冠狀動(dòng)脈綜合征;近3年內(nèi)因心力衰竭住過(guò)院;發(fā)生過(guò)中風(fēng))的患者,應(yīng)排除在外。

4.5 肺通氣灌注掃描 肺通氣灌注掃描在評(píng)估ELVR中不是必需的。與CT僅僅反映肺氣腫的解剖評(píng)估不同的是,術(shù)前肺灌注通過(guò)反映局部肺功能而具有額外的診斷價(jià)值,因此這項(xiàng)檢查在ELVR的術(shù)前評(píng)估中具有意義。有研究提示,ELVR治療區(qū)灌注和通氣減少,代償性灌注和通氣再分配到非治療區(qū)[21]。而VENT試驗(yàn)的回顧性分析研究顯示靶肺葉低灌注組患者活瓣植入6個(gè)月時(shí)6MWD的增加顯著高于靶肺葉高灌注組(30.24 m比3.72 m,P=0.03);而在靶肺區(qū)經(jīng)EBV治療后被完全閉塞的前提下,上葉靶肺的血流灌注少于全肺6%～8%,且下葉靶肺的血流灌注少于全肺10%～13%的患者術(shù)后6個(gè)月6MWD改善最明顯[22]。

最近一項(xiàng)研究采用一種新的三維通氣灌注(V/Q)單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(singlephotom emission computed tomography,SPECT)/CT分析技術(shù)來(lái)評(píng)估EBV對(duì)靶肺葉的影響,24例CV很小或不存在CV的非均質(zhì)性肺氣腫患者EBV術(shù)后,經(jīng)三維SPECT/CT技術(shù)評(píng)估發(fā)現(xiàn)靶向肺葉體積平均下降-395 ml(下降-26.8%),靶向肺葉的通氣和灌注均明顯下降(下降-37.1%和-25.7%);而同側(cè)非靶向肺葉的通氣、灌注明顯增加,且絕對(duì)值及相對(duì)值均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。但這些變化在平面通氣灌注(V/Q)成像技術(shù)分析中未能顯示。因此,采用三維技術(shù)(SPECT/CT)定量分析肺葉體積、通氣和灌注的變化,可用于ELVR療效評(píng)估[23]。

4.6 6MWD 行BTVA的患者要求術(shù)前6MWD＞140 m且＜500 m。NETT研究亞組分析提示:在290例上肺病變?yōu)橹髑一顒?dòng)耐量低的患者中,手術(shù)組患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)低于藥物治療組(RR=0.47,P=0.005);而在419例上肺氣腫且活動(dòng)耐量高的患者中,手術(shù)組和藥物治療組的死亡率相似(P=0.7);149例非上肺病變和活動(dòng)耐量低的患者手術(shù)組和藥物治療組有相似的死亡風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.81,P=0.49);在非上葉肺氣腫和基線活動(dòng)耐量高的亞組中,手術(shù)組患者的功能和癥狀改善較藥物治療組小[2]。由此可見(jiàn),除以上肺為主的肺氣腫為主要影響因素外,活動(dòng)耐量低也是外科肺減容手術(shù)后生存獲益的一個(gè)預(yù)測(cè)因子。

在評(píng)估肺減容術(shù)的效果方面,STEP-UP研究表明,BTVA治療組和對(duì)照組的3個(gè)月及6個(gè)月時(shí)6MWD改善均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(3個(gè)月P=0.074 8,6個(gè)月P=0.061 4)[14]。但是有其他研究提示,與對(duì)照組相比,EBV植入可顯著改善CV陰性的肺氣腫患者的肺功能(FEV1和FVC,P值均＜0.01)和運(yùn)動(dòng)能力(6MWD,P＜0.001)[24]。

與其他步行試驗(yàn)相比,6分鐘步行試驗(yàn)易于管理且耐受性更好,更能反映日?；顒?dòng)能力[25]。6MWD不但可以直接評(píng)估患者的活動(dòng)耐量,而且可以作為評(píng)估肺減容術(shù)后是否有改善的指標(biāo)。

綜上,由于目前國(guó)內(nèi)外BTVA仍然處于臨床研究階段,故篩選條件嚴(yán)格,需在患者的一般情況、病史、肺功能、血?dú)夥治?、HRCT等相關(guān)檢查完成的基礎(chǔ)上,通過(guò)肺組織成像軟件將肺氣腫量化分析,并由臨床醫(yī)師對(duì)患者進(jìn)行全面評(píng)估、綜合分析,權(quán)衡患者的風(fēng)險(xiǎn)及獲益,篩選出適合BTVA的患者。因BTVA具有不可逆性,所以這種方法是重度肺氣腫患者在無(wú)其他更好治療方法后的最終選擇。對(duì)于葉間裂完整的肺氣腫患者,優(yōu)先考慮活瓣植入。雖然目前國(guó)外BTVA對(duì)均質(zhì)性肺氣腫或下肺明顯的肺氣腫的研究已經(jīng)開(kāi)始,但其結(jié)果尚未發(fā)表。需要注意的是,BTVA或EBV都不適用于旁間隔型肺氣腫,對(duì)于旁間隔型肺氣腫為主的患者可考慮外科手術(shù)治療[26]。隨著各種內(nèi)鏡下肺減容臨床研究的不斷完善和技術(shù)更加成熟,其納入和排除標(biāo)準(zhǔn)也會(huì)逐漸調(diào)整,且不同的方法在肺氣腫的治療上可以起到互補(bǔ)的作用,讓更多的重度肺氣腫患者有減容治療的機(jī)會(huì)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突