替諾福韋酯對(duì)HBV母嬰阻斷的國內(nèi)研究進(jìn)展

曹姣姣 成妮 高曉紅

據(jù)最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，中國2016年人群乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg)流行率估計(jì)為6.1%，慢性HBV感染者約為8 600萬人[1]。2016年世界衛(wèi)生組織提出截至2030年，5歲兒童的HBsAg攜帶率需降至0.1%以下，中國2014年調(diào)查結(jié)果顯示為0.32%[2]，因此，更有效的HBV母嬰阻斷是實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的關(guān)鍵步驟。我國已推廣實(shí)施的主被動(dòng)聯(lián)合免疫(乙型肝炎疫苗+HBIG)總體有效率可達(dá)95%，但對(duì)高病毒載量孕婦，在給予新生兒規(guī)范的免疫程序后，仍有8%～15%的新生兒感染HBV。妊娠患者血清HBV DNA高載量是新生兒被感染的高危因素之一[3]，對(duì)此2017版《乙型肝炎母嬰阻斷臨床管理流程》中明確指出若孕婦HBV DNA≥2×106IU/mL，在充分溝通和知情同意的情況下，可于妊娠24～28周給予替諾福韋酯(Tenofovir disoproxil fumarate,TDF)或替比夫定(LdT)進(jìn)行抗病毒治療[4]。本文將對(duì)自2014年TDF在我國批準(zhǔn)上市以來，我國應(yīng)用TDF對(duì)慢性乙型肝炎孕婦進(jìn)行母嬰阻斷的相關(guān)研究作一綜述。

一、替諾福韋酯進(jìn)行HBV母嬰阻斷的作用機(jī)制

替諾福韋酯為無環(huán)5’-單磷酸腺苷類似物，口服后快速水解成替諾福韋，再經(jīng)細(xì)胞肌酶磷酸化生成替諾福韋二磷酸，是主要活性物質(zhì)，競(jìng)爭(zhēng)于 5’-三磷酸腺苷類似物，向病毒 DNA 鏈中滲透，但因缺乏3’-OH從而阻礙DNA鏈延長(zhǎng)，對(duì)病毒復(fù)制進(jìn)行抑制。乙肝母嬰垂直傳播根據(jù)感染的時(shí)機(jī)不同分為宮內(nèi)感染，產(chǎn)時(shí)感染和產(chǎn)后感染，但具體傳播機(jī)制尚不清楚，主被動(dòng)聯(lián)合免疫主要針對(duì)HBV 產(chǎn)時(shí)及產(chǎn)后感染，白菡等[5]研究發(fā)現(xiàn)HBV可能通過感染胎盤細(xì)胞造成胎兒宮內(nèi)感染，由此對(duì)高病毒載量的孕婦可考慮采用TDF抗病毒治療，通過減低孕婦病毒含量而進(jìn)一步降低感染風(fēng)險(xiǎn),甚至實(shí)現(xiàn)母嬰“零傳播”。

二、替諾福韋酯進(jìn)行乙肝母嬰阻斷的有效性

五年來我國多個(gè)地區(qū)對(duì)TDF乙肝母嬰阻斷的有效性進(jìn)行臨床觀察研究，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行了及時(shí)報(bào)道。張郴華[6]的一項(xiàng)研究中，將60例妊娠中晚期慢性HBV感染孕婦分為替諾福韋酯治療組及觀察組，結(jié)果治療組孕婦分娩前 HBV DNA 載量、HBeAg 定量與孕28周相比均明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；于春燕[7]對(duì)60例乙肝孕婦分別采用保肝治療和替諾福韋酯治療，在出生6個(gè)月后TDF治療組嬰兒的HBsAg陽性表達(dá)率為0%，顯著低于保肝治療組嬰兒的13.33%，且在6個(gè)月時(shí)替諾福韋酯組嬰兒的HBsAb陽性表達(dá)率為80%，顯著高于保肝治療組的43.33%。龔群、翟東興的研究[8]顯示治療組母嬰阻斷成功率為 97.73%(43/44)；而在對(duì)照組中母嬰阻斷成功率為84.09%(37/44)；楊亦德、王國冬等[9]通過對(duì)比發(fā)現(xiàn)替諾福韋組的阻斷率(100%)高于替比夫定組(72.5%)。這些均顯示了TDF在我國臨床應(yīng)用中取得了顯著的效果，與Pan的研究[10]結(jié)果一致。然而，Jurdain等[11]最近發(fā)表的關(guān)于替諾福韋與安慰劑預(yù)防母嬰傳播的研究中發(fā)現(xiàn)TDF組與安慰劑組的HBV感染率并未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于這一大相徑庭的結(jié)果，可能是由于泰國的聯(lián)合免疫管理要求在嬰兒出生4h內(nèi)完成注射乙型肝炎疫苗，且泰國乙型肝炎免疫接種時(shí)間表(出生時(shí)以及HBsAg陽性婦女所生嬰兒的1,2,4,6個(gè)月)，明顯區(qū)別于我國劑量，及泰國人群乙肝病毒基因型與我國相比存在一定差異。但尚未再有相關(guān)其他數(shù)據(jù)說明高劑量的乙肝疫苗可降低乙肝母嬰傳播發(fā)生率。

此外，在Hu YH等[12]的研究中，17例具有拉米夫定或替比夫定耐藥性的慢性乙型肝炎孕婦在接受TDF抗病毒治療，HBV DNA治療前5.9 log10拷貝/mL,14名(84.2%)在分娩時(shí)<500 IU/mL且基線時(shí)血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高的所有患者均達(dá)到ALT正?；?。分娩的17名兒童11名完成疫苗接種，未發(fā)現(xiàn)有母嬰垂直傳播者。由此可見，無論是對(duì)于初次接受TDF孕婦或是拉米夫定、替比夫定耐藥患者，在妊娠期應(yīng)用TDF可有效的實(shí)現(xiàn)母嬰阻斷。

三、替諾福韋酯進(jìn)行乙肝母嬰阻斷的安全性

TDF在母嬰阻斷應(yīng)用中的安全性主要體現(xiàn)在兩個(gè)方面，即對(duì)嬰兒發(fā)育的影響和對(duì)母親在孕期及停藥后的影響。TDF早在數(shù)十年前就被美國食品藥品管理局(FDA)確認(rèn)為妊娠B類藥物。2001年TDF開始用于HIV治療，2008年在美國被批準(zhǔn)用于慢性乙型肝炎，截止2017年1月美國抗病毒治療注冊(cè)中心的近十年數(shù)據(jù)顯示：孕早期和中晚期暴露于替諾福韋共4 709例, 嬰兒出生缺陷發(fā)生105例, 其中孕早期和中晚期的發(fā)生率分別為2.3%和2.0%，與未暴露于抗病毒藥物的人群相比，出生缺陷發(fā)生率并無顯著差異[13]。盡管有報(bào)道[14]TDF在HIV母嬰阻斷中發(fā)現(xiàn)治療組新生兒骨密度減低，但也有研究[12]認(rèn)為懷孕期間暴露于TDF并不會(huì)損害生長(zhǎng)模式和骨骼健康。國內(nèi)付冬等[14]完成對(duì)47例TDF阻斷成功的兒童隨訪4年，除2例有遺傳性疾病外，未發(fā)現(xiàn)與TDF相關(guān)的出生后缺陷、器官損害和發(fā)育異常。因此，孕期應(yīng)用TDF的短期安全性已被廣泛證實(shí)，仍需長(zhǎng)時(shí)間隨訪暴露人群，觀察長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于孕婦在接受TDF抗病毒治療中，近期一篇納入包括我國7項(xiàng)(63.8%)隊(duì)列研究的薈萃分析[15]中發(fā)現(xiàn)孕婦Cr、CK、ALT驟升、剖宮產(chǎn)及產(chǎn)后出血發(fā)生率TDF組和對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。萬建玉等[16]報(bào)道治療組不良反應(yīng)輕微惡心、嘔吐2例，失眠、疲勞1例，血清肌酐升高1例，尚未見不良事件報(bào)道。此外，產(chǎn)后ALT升高比較常見，但多以停藥早期輕度升高為主，大多不干預(yù)可恢復(fù)正常[17]。由此認(rèn)為TDF在母嬰阻斷應(yīng)用對(duì)孕婦安全性高，但對(duì)于妊娠期抗病毒治療后安全性及隨訪工作中的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素將是需要下一步解決的問題。

四、TDF進(jìn)行乙肝母嬰阻斷其他需要注意的問題

(一)用藥時(shí)間 對(duì)于用藥時(shí)間點(diǎn)選擇，各大指南意見并不完全一致，中國慢性乙肝防治指南(2015版)與EASL的HBV感染管理指南(2017版)建議24～28周作為母嬰阻斷最佳時(shí)間，而APASL指南(2015版)和AASLD(2018版)則建議在妊娠28～32周開始使用核苷和核苷酸類藥物。但也有專家認(rèn)為：鑒于TDF的高效抗病毒作用及高基因屏障, TDF使用時(shí)間是否可晚于替比夫定的用藥時(shí)間有待進(jìn)一步研究。王海濱[18]對(duì)分別在第20周、第24周、第28周、第32周及第36周開始接受TDF的5個(gè)治療組的孕婦各20例觀察發(fā)現(xiàn).分娩前HBV DNA載量在孕20周與24周(P=0.065)，孕24周與28周(P=0.368)，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；孕28周和32周(P<0.001),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在孕28周前開始用藥對(duì)象所產(chǎn)新生兒隨訪至48周HBsAg陽性率均為0，相比孕32周及孕36周各有1例出生時(shí)HBsAg陽性新生兒(分別于12周與24周內(nèi)轉(zhuǎn)陰)。因此，在28周前進(jìn)行母嬰阻斷相對(duì)比較理想，進(jìn)一步從經(jīng)濟(jì)效能角度考慮，28周可能為最佳選擇。

(二)停藥及哺乳問題 產(chǎn)后停藥最大的問題就是擔(dān)心出現(xiàn)病毒學(xué)反彈，從而加重圍產(chǎn)期肝臟負(fù)擔(dān)。EASL 的 HBV 感染管理指南建議產(chǎn)后1～3月停藥。我國慢性乙型肝炎防治指南(2015 年更新版)建議產(chǎn)后立即停藥，加強(qiáng)隨訪和監(jiān)測(cè)。在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)乳汁中TDF峰濃度是血清濃度的2%～4%,而藥物動(dòng)力學(xué)證明TDF的胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)率為60%，相比子宮暴露劑量，乳汁中TDF藥物濃度極低，推測(cè)其哺乳期應(yīng)用安全性良好。石躍等[19]通過對(duì)產(chǎn)后繼續(xù)服用TDF的70例患者分為哺乳組和未哺乳組，比較兩組嬰兒在24周和48周的智力發(fā)育指數(shù)和精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)等，差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，不拒絕產(chǎn)婦在產(chǎn)后對(duì)嬰幼兒選擇母乳喂養(yǎng)。

五、結(jié)語

綜上所述，在聯(lián)合免疫基礎(chǔ)上，對(duì)于部分高病毒載量孕婦應(yīng)用TDF可有效提高乙肝母嬰阻斷率，且在妊娠期及哺乳期用藥對(duì)母親及嬰兒安全性高。其次，對(duì)于用藥及停藥時(shí)機(jī)的把握，臨床醫(yī)生需在參照指南建議的前提下結(jié)合孕婦情況，謹(jǐn)慎決定，產(chǎn)婦可進(jìn)行哺乳。最后，阻斷結(jié)束后需要對(duì)母嬰進(jìn)行長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)、隨訪。