早期先兆流產(chǎn)與糖類抗原125的相關(guān)性研究進(jìn)展

王春巧，鄭晶

先兆流產(chǎn)是指妊娠28周前出現(xiàn)陰道少量出血，常為暗紅色或血性白帶，無(wú)妊娠物排出，伴陣發(fā)性下腹痛或腰背痛，婦科檢查宮頸口閉合，胎膜未破，子宮大小與停經(jīng)周數(shù)相符。發(fā)生在妊娠12周前者為早期先兆流產(chǎn)（early threatened abortion），而發(fā)生在妊娠12周或之后者為晚期先兆流產(chǎn)，經(jīng)休息及治療后癥狀消失，可繼續(xù)妊娠[1]。據(jù)報(bào)道，胚胎著床后發(fā)生早期先兆流產(chǎn)的概率為20%[2]，而先兆流產(chǎn)引起的不良妊娠率可達(dá)50%[3]，這就使得先兆流產(chǎn)的監(jiān)測(cè)和治療尤為重要。近年來(lái)，除血清人絨毛膜促性腺素（hCG）、孕酮（P）、雌二醇（E2）、B型超聲（B超）監(jiān)測(cè)外，越來(lái)越多研究開(kāi)始重視糖類抗原125（cancer antigen 125，CA125）在預(yù)測(cè)早期先兆流產(chǎn)中的作用。

1 先兆流產(chǎn)的病因

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為先兆流產(chǎn)病因復(fù)雜，主要包括胚胎染色體因素、母體因素、感染和免疫功能障礙[4]。其中胚胎染色體異常包括三體性、多倍體性、X單體性和單個(gè)染色體結(jié)構(gòu)異常等；母體因素包括母體子宮異常（先天性異常、宮頸/宮腔粘連、平滑肌瘤等器質(zhì)性疾?。┖驮挟a(chǎn)婦慢性疾?。ㄈ焉锲谔悄虿?、妊娠期高血壓、盆腔炎性疾病和甲狀腺疾病）等；感染，如細(xì)菌性陰道病、弓形蟲病、李斯特菌病、衣原體、淋病和風(fēng)疹感染等；免疫功能障礙較為復(fù)雜，包括抗磷脂抗體綜合征、自身免疫性疾病、同種免疫疾病等。此外，早期先兆流產(chǎn)的發(fā)生發(fā)展與孕婦體質(zhì)和情感創(chuàng)傷也密切相關(guān)[5-6]。

2 早期先兆流產(chǎn)與CA125的現(xiàn)代研究進(jìn)展

2.1 早期先兆流產(chǎn)與CA125的相關(guān)性 早期先兆流產(chǎn)患者多在停經(jīng)后出現(xiàn)陰道少量出血，常伴有B超下絨毛膜下血腫，血清CA125水平亦隨著陰道出血量增多而升高，CA125水平越高預(yù)示著流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)越大[7]。血清CA125來(lái)源于體腔上皮、生殖道黏膜和卵巢上皮細(xì)胞[8-9]，屬于衍生性的腫瘤抗原標(biāo)志物，長(zhǎng)期以來(lái)一直用做卵巢癌的生物標(biāo)志物[10]，但CA125對(duì)卵巢細(xì)胞不是特異性的，在妊娠期羊水、母體蛻膜和胎兒絨毛膜中亦可檢測(cè)到CA125的大量存在[11]。目前對(duì)妊娠早期母體血清CA125的升高有兩種不同的認(rèn)識(shí)。最公認(rèn)的一種是輸卵管反流理論，根據(jù)這一理論，有蛻膜起源的CA125經(jīng)輸卵管反流進(jìn)入母室（maternal compartment），經(jīng)腹膜淋巴管吸收后在循環(huán)中升高，隨著妊娠的進(jìn)行，輸卵管內(nèi)囊膜蛻膜和壁蛻膜融合導(dǎo)致功能性梗阻，血清CA125水平下降。第二種理論認(rèn)為CA125與母體血液循環(huán)的交叉是由妊娠早期絨毛浸潤(rùn)和出生時(shí)胎盤分離引起的蛻膜細(xì)胞損傷所致[12]。而先兆流產(chǎn)患者由于蛻膜細(xì)胞被破壞，或滋養(yǎng)細(xì)胞與蛻膜細(xì)胞分離，導(dǎo)致CA125大量釋放，滲出到血液中使母體血清CA125水平升高[13]。從某種程度上而言，CA125水平變化可體現(xiàn)蛻膜細(xì)胞或絨毛膜細(xì)胞的破壞程度及進(jìn)展趨勢(shì)[14]。

Wang等[15]的研究包括對(duì)照組（健康非孕婦）46例，妊娠早期健康孕婦組57例，早期先兆流產(chǎn)組46例，測(cè)量3組患者血清CA125水平，對(duì)照組血清CA125水平為12.6（10.3～17.0）U/mL，妊娠早期健康孕婦組為28.4（19.0～41.6）U/mL，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），早期先兆流產(chǎn)組為37.6（26.5～68.8）U/mL，高于對(duì)照組和妊娠早期健康孕婦組（與對(duì)照組比較P＜0.001，與妊娠早期健康孕婦組比較P＜0.05）。妊娠早期蛻膜會(huì)產(chǎn)生大量CA125，導(dǎo)致妊娠早期健康孕婦血清CA125水平上升，由于這些CA125會(huì)在流產(chǎn)時(shí)隨著蛻膜脫落而釋放到血液中，提前監(jiān)測(cè)患者血清CA125水平可有效判斷與妊娠結(jié)局直接相關(guān)的蛻膜破壞程度，可一定程度上預(yù)測(cè)早期先兆流產(chǎn)的發(fā)生。

O?er等[16]測(cè)量25例早期先兆流產(chǎn)患者（研究組）和25例具有相同特征的健康孕婦（對(duì)照組）的血清CA125水平，發(fā)現(xiàn)對(duì)照組血清CA125水平為（24.4±14.4）U/mL，研究組為（64.2± 59.4）U/mL，研究組高于對(duì)照組（P＜0.01）。血清CA125水平＞35 U/mL為陽(yáng)性，對(duì)照組陽(yáng)性率為16%（4/25），研究組為44%（11/25）。當(dāng)研究組根據(jù)妊娠結(jié)局分組時(shí)，發(fā)現(xiàn)流產(chǎn)患者[5例，（135.0±78.4）U/mL]的平均血清CA125水平高于未流產(chǎn)患者[20例，（46.5±39.0）U/mL]。且當(dāng)陰道出血持續(xù)3 d或更長(zhǎng)時(shí)間，同時(shí)伴患者血清CA125水平較高時(shí)，流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)為100%（3/3）。表明早期先兆流產(chǎn)患者伴血清CA125的高表達(dá)與高陽(yáng)性率，可用于判斷妊娠結(jié)局。

2.2 CA125在早期先兆流產(chǎn)中的閾值及特異性表達(dá) Al Mohamady等[17]將100例早期先兆流產(chǎn)患者根據(jù)妊娠結(jié)局分為妊娠失敗組20例、繼續(xù)妊娠組80例，2組血清CA125水平分別為（54.28±11.4）IU/mL和（18.81±8.02）IU/mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）；用CA125的ROC曲線預(yù)測(cè)早期先兆流產(chǎn)患者的妊娠結(jié)局，結(jié)果CA125水平的最低限度為31.2 IU/mL，敏感度為96.2%，特異度為100%，用CA125水平＞31.2 IU/mL預(yù)測(cè)流產(chǎn)的發(fā)生，總準(zhǔn)確度為99.4%。

Pillai等[18]納入15項(xiàng)（包括1 263例婦女）分析孕激素、hCG、妊娠相關(guān)血漿蛋白A、E2和CA125在預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)婦女預(yù)后中的作用，其中7項(xiàng)有關(guān)648例婦女的研究調(diào)查了CA125在預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)婦女最終發(fā)生流產(chǎn)的準(zhǔn)確度，使用Cochrane系統(tǒng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，QUADAS-2進(jìn)行研究質(zhì)量評(píng)估，最終薈萃分析表示，CA125敏感度90%（95%CI：0.83～0.94），特異度88%（95%CI：0.79～0.93），正似然比為7.86（95%CI：4.23～14.60）和負(fù)似然比為0.10（95%CI：0.06～0.20），負(fù)似然比的倒數(shù)為9.31（95%CI：5.00～17.10），表明陰性檢驗(yàn)或可識(shí)別出可能繼續(xù)妊娠的患者，有先兆流產(chǎn)史女性的血清CA125在識(shí)別“可能繼續(xù)”的妊娠中具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。

Adeku等[19]研究早期先兆流產(chǎn)組和正常宮內(nèi)妊娠組（對(duì)照組）各65例，早期先兆流產(chǎn)組血清CA125（30.1±1.1）IU/mL，對(duì)照組（22.9±1.2）IU/mL，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0001）。對(duì)先兆流產(chǎn)組進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，2例（3.1%）失訪，妊娠結(jié)局未知，48例（73.8%）足月妊娠，15例（23.1%）自然流產(chǎn)，其中自然流產(chǎn)的患者血清CA125（34.8±1.4）IU/mL，妊娠持續(xù)至足月者（27.3±1.2）IU/mL，二者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）。以血清CA125≥36.2 IU/mL（流產(chǎn)者血清CA125平均值+1倍標(biāo)準(zhǔn)差）作為最終流產(chǎn)的宮內(nèi)妊娠閾值進(jìn)一步分析，結(jié)果顯示敏感度66.7%，特異度83.3%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值55.6%，陰性預(yù)測(cè)值88.9%，診斷準(zhǔn)確度為79.4%，表明血清CA125是預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)患者妊娠結(jié)局的有用指標(biāo)。

3 早期先兆流產(chǎn)的治療

西醫(yī)治療早期先兆流產(chǎn)多從卵巢和黃體功能入手，采用激素支持治療以改善母體內(nèi)分泌環(huán)境，達(dá)到保胎目的，提高妊娠成功率[20]。常用對(duì)胎兒發(fā)育安全的藥物，如黃體酮、地屈孕酮和hCG等。

3.1 黃體酮 黃體酮已用于妊娠的所有階段，包括妊娠前的黃體期支持、先兆流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)和預(yù)防早產(chǎn)。在早期先兆流產(chǎn)中，黃體酮常用于預(yù)防妊娠丟失，一方面可影響胚胎著床、細(xì)胞因子平衡、自然殺傷細(xì)胞活性、花生四烯酸的釋放和抑制子宮肌層收縮[21]；另一方面黃體酮具有免疫調(diào)節(jié)能力，能影響細(xì)胞因子平衡，誘導(dǎo)母體細(xì)胞因子從輔助性T細(xì)胞1型（Th1）向Th2轉(zhuǎn)變，或誘導(dǎo)母體細(xì)胞優(yōu)勢(shì)狀態(tài)從促炎性細(xì)胞因子向抗炎性細(xì)胞因子偏倚，有助于妊娠成功[22]。

張偉等[23]對(duì)50例早期先兆流產(chǎn)患者注射黃體酮1次/d，40 mg/次，治療總有效率72%（36/50），患者血清CA125治療前為（39.65±18.05）ng/mL，治療1周后為（38.48±12.87）ng/mL、治療2周后（37.81±12.98）ng/mL、治療3周后（35.74±12.08）ng/mL，患者血清CA125水平，治療前與治療1周后、治療2周后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療3周后患者血清CA125水平明顯降低，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。注射黃體酮治療早期先兆流產(chǎn)安全可靠，且治療3周后患者血清CA125水平顯著下降。

3.2 地屈孕酮 早期先兆流產(chǎn)患者體內(nèi)雌激素水平異常改變能導(dǎo)致妊娠早期陰道出血[24]，而地屈孕酮對(duì)雌激素、雄激素和糖皮質(zhì)激素沒(méi)有任何激動(dòng)或拮抗作用，與孕激素家族的其他成員不同，地屈孕酮是一種強(qiáng)效的口服活性孕激素受體激動(dòng)劑，廣泛用于月經(jīng)失調(diào)、先兆流產(chǎn)、絕經(jīng)后激素治療等，一直用于黃體和胎盤對(duì)內(nèi)源性孕激素生產(chǎn)的外源支持，口服生物利用度好（約28%）。地屈孕酮可以降低子宮動(dòng)脈收縮壓－舒張壓比和血管阻力，抑制子宮收縮活動(dòng)，改善子宮內(nèi)膜容受性，起到保胎的作用[25-26]。

李杏英等[27]用口服地屈孕酮（20 mg/次，2次/d）治療30例早期先兆流產(chǎn)患者，總有效率為80%（24/30），連續(xù)用藥3周，患者治療前后血清CA125水平分別為（39.78±8.65）mIU/mL、（38.12±14.06）mU/mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。可見(jiàn)口服地屈孕酮治療早期先兆流產(chǎn)患者有效，并且能降低患者血清CA125水平。但該研究樣本含量小，該結(jié)論還有待擴(kuò)大樣本含量進(jìn)一步研究。

3.3 hCG hCG由胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞分泌，可以在正常孕婦的血液中檢測(cè)到[28]，是一種有效的黃體刺激劑，能刺激妊娠早期的黃體細(xì)胞生長(zhǎng)，刺激黃體細(xì)胞產(chǎn)生雌激素，直到胎盤功能成熟[29]。β-hCG在妊娠早期即可被檢出，其血清濃度隨孕周增加而增加[30]，妊娠早期患者若能盡早檢驗(yàn)β-hCG，發(fā)現(xiàn)不足時(shí)及時(shí)補(bǔ)充，從一定程度上可預(yù)防流產(chǎn)的發(fā)生。

伍春麗等[31]為分析hCG對(duì)早期先兆流產(chǎn)患者CA125的影響，選取39例早期先兆流產(chǎn)患者，單純給予hCG肌內(nèi)注射2 000 U/d，監(jiān)測(cè)患者β-hCG和CA125水平，治療前后β-hCG分別為（3 201.1±1 412.2）U/mL和（6 543.4±1 953.2）U/mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=8.660，P＜0.05）；治療后CA125為（51.3±9.7）U/mL，特異度為66.67%（26/39），敏感度為69.23%（27/39），總保胎率76.92%（30/39），說(shuō)明hCG可以改善早期先兆流產(chǎn)患者病情，結(jié)合CA125能有效預(yù)估先兆流產(chǎn)患者的病情進(jìn)展，提高預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率。

4 小結(jié)

綜上可知，患者血清CA125水平與早期先兆流產(chǎn)有關(guān)，早期監(jiān)測(cè)患者血清CA125水平，可提高早期先兆流產(chǎn)的檢出率，提示相關(guān)妊娠結(jié)局，或可做為早期先兆流產(chǎn)的預(yù)測(cè)和診斷指標(biāo)之一。血清CA125水平在早期先兆流產(chǎn)的預(yù)測(cè)和診斷中敏感度及特異度較高，但閾值尚不明確，無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，且兩者有關(guān)的原因及作用機(jī)制尚不完善。單純對(duì)早期先兆流產(chǎn)的治療研究較多，治療前后患者血清CA125水平變化研究較少，且多是小樣本臨床觀察，在目前的有限研究中，總結(jié)發(fā)現(xiàn)，通過(guò)對(duì)早期先兆流產(chǎn)的有效治療，患者的血清CA125水平亦有顯著下降，但正常妊娠女性與早期先兆流產(chǎn)患者之間，血清CA125水平基礎(chǔ)值及正常范圍仍無(wú)具體研究，CA125診斷或預(yù)測(cè)早期先兆流產(chǎn)并無(wú)統(tǒng)一認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，有待于進(jìn)一步研究觀察。