高強(qiáng)度聚焦超聲消融治療子宮肌瘤時(shí)妊娠一例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王玉楣，李雙弟，王蓓穎，盛青菁，王海云

子宮平滑肌瘤是女性常見的良性腫瘤，由于好發(fā)于生育年齡，肌瘤的部位、大小、數(shù)量對于妊娠結(jié)局、胎兒發(fā)育有一定的影響；同樣，意外妊娠合并子宮平滑肌瘤選擇終止時(shí)，也會(huì)增加手術(shù)的難度及增加術(shù)后由于子宮收縮乏力引起的出血及感染等并發(fā)癥。高強(qiáng)度聚焦超聲（high-intensity focused ultrasound，HIFU）消融治療子宮平滑肌瘤（以下簡稱子宮肌瘤）作為一種新的非侵入性的治療方式，已越來越廣泛地用于子宮肌瘤的治療[1]。但是對于HIFU消融治療子宮肌瘤并同時(shí)妊娠的病例及后續(xù)處理鮮有報(bào)道。

1 臨床資料

患者 女，32歲，平素月經(jīng)周期8/33 d。已婚，2013年順產(chǎn)一健康胎兒，無流產(chǎn)史，既往有子宮肌瘤史6年，定期復(fù)查。2019年5月患者外院復(fù)查提示子宮肌瘤較前明顯增大，磁共振成像（MRI）檢查結(jié)果：子宮肌瘤62 mm×68 mm×69 mm（圖1A：子宮肌瘤HIFU治療前），患者因有生育要求，2019年6月19日遂于外院行HIFU消融治療子宮肌瘤，術(shù)后1 d復(fù)查MRI顯示子宮肌瘤整體明顯乏血供表現(xiàn)（圖1B）。

圖1 子宮肌瘤HIFU治療前后MRI圖

患者末次月經(jīng)2019年5月23日，2019年7月17日因停經(jīng)自測尿妊娠試驗(yàn)陽性，要求終止妊娠來我院，當(dāng)日二維彩超提示：子宮后位，宮內(nèi)妊娠，胚囊16 mm×41 mm×58 mm，胚芽長17 mm，見心管搏動(dòng)，子宮前壁外突低回聲71 mm×68 mm×65 mm，邊界清晰，彩色多普勒血流顯像（Color Doppler Flow Imaging，CDFI）：周邊見稀疏血流，提示宮內(nèi)妊娠（58 d左右），子宮肌瘤可能。2019年7月18日患者因停經(jīng)2個(gè)月，早孕合并子宮肌瘤要求終止妊娠入院。2019年7月19日我院MRI提示：子宮后位，宮內(nèi)見妊娠囊，胎盤位于子宮后壁，胎盤下緣達(dá)內(nèi)口。子宮體前壁見類圓形實(shí)性占位67 mm×65 mm×56 mm，具有明顯占位效應(yīng)，宮腔受壓，結(jié)論：宮內(nèi)妊娠，宮體前壁平滑肌瘤，宮腔受壓（圖2）。入院完善各項(xiàng)術(shù)前檢查，考慮子宮肌瘤大且壓迫宮腔、同時(shí)近期有HIFU手術(shù)史，充分告知手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，排除手術(shù)禁忌，選擇行標(biāo)準(zhǔn)藥物流產(chǎn)術(shù)。2019年7月20日起米非司酮片100 mg口服1次/d×2 d，2019年7月22日晨6:00米索前列醇片200 μg×3粒陰道給藥，患者于當(dāng)天10∶50陰道落出一身長1.5 cm胚胎，同時(shí)娩出一4 cm×3 cm胎盤，陰道出血少，當(dāng)天行高危清宮術(shù)，術(shù)中子宮前壁肌瘤嚴(yán)重壓迫宮腔，刮出組織物20 mL，出血10 mL，術(shù)后口服抗生素治療。術(shù)后病理提示：陰道落出物：絨毛，底蛻膜和蛻膜組織；宮腔刮出物：少量絨毛，底蛻膜和蛻膜組織（圖3，見封三）。

圖3 宮腔刮出物組織HE染色后光鏡下觀察的病理結(jié)果

2 討論

圖2 HIFU治療后1個(gè)月MRI圖

2.1 子宮肌瘤對妊娠影響 雖然目前尚無研究明確子宮肌瘤引起不孕和流產(chǎn)的機(jī)制，現(xiàn)有的文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為子宮肌瘤與妊娠的關(guān)系可以歸納為以下兩點(diǎn)：子宮肌瘤的生長改變了子宮腔的形態(tài)，影響精子通過，減少受精卵著床概率；子宮肌瘤生長可壓迫宮腔血管，減少子宮的血供，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜萎縮，增加子宮內(nèi)膜炎癥發(fā)生率的同時(shí)不利于炎癥消退，影響受精卵著床，易發(fā)生流產(chǎn)[2]。妊娠后由于體內(nèi)雌、孕激素水平明顯增高，使子宮平滑肌細(xì)胞肥大，肌纖維增粗，血液及淋巴循環(huán)增多，致使子宮肌瘤隨著妊娠子宮增大而增大；至妊娠中期后，子宮肌瘤發(fā)生變性的可能性增加，尤其是紅色變性，原因是由于肌瘤快速增大而導(dǎo)致肌瘤內(nèi)血液循環(huán)出現(xiàn)障礙，再加上不斷增大的妊娠囊對肌瘤產(chǎn)生的機(jī)械性壓迫共同作用。相關(guān)文獻(xiàn)顯示，一半以上的子宮肌瘤會(huì)在妊娠后出現(xiàn)明顯增大現(xiàn)象，并于分娩后縮小[3]，所以現(xiàn)代臨床醫(yī)生及學(xué)者達(dá)成一項(xiàng)共識：對于有生育要求的適齡女性，臨床單個(gè)子宮肌瘤大于5 cm的，尤其是肌瘤影響宮腔形態(tài)的患者建議手術(shù)后妊娠[4]。本例患者子宮肌瘤大于5 cm，影響宮腔形態(tài)，而且有生育要求，故治療愿望迫切。

2.2 選擇合適的處理方式減少對妊娠的影響 臨床根治多發(fā)性子宮肌瘤的手段仍以子宮切除術(shù)為主，但往往具有創(chuàng)面大、恢復(fù)慢、喪失器官功能等缺陷。對于有生育需求或有保留子宮愿望的患者，通常采用子宮肌瘤剝除術(shù)，一方面可以維持正常的子宮生理功能、保留患者生育功能、避免盆底解剖結(jié)構(gòu)的破壞；另一方面手術(shù)創(chuàng)面小，有利于患者術(shù)后恢復(fù)。但保留子宮的同時(shí)，也存在小肌瘤殘留、術(shù)后肌瘤復(fù)發(fā)、子宮手術(shù)瘢痕形成影響宮腔形態(tài)、延遲生育時(shí)間、子宮繼發(fā)病變等隱患[5]。HIFU是一種新的非侵入性的治療技術(shù)，將超聲波聚焦于靶區(qū)組織，由于治療時(shí)僅在焦點(diǎn)處產(chǎn)生瞬間高熱量，使其組織產(chǎn)生凝固性壞死，故而僅毀損靶區(qū)子宮肌瘤組織，而對超聲能量經(jīng)過的組織不造成損傷，不損傷鄰近正常組織[1]。HIFU治療后，壞死的肌瘤組織逐漸被吸收，肌瘤縮小，子宮結(jié)構(gòu)恢復(fù)正常。子宮肌瘤經(jīng)HIFU治療后雖然仍保留在原位，但子宮肌瘤的血供被阻斷，體積縮小，子宮可以恢復(fù)正常收縮功能，受孕條件得到改善[6]。所以，從保存生育能力，減少子宮瘢痕形成的角度考慮，HIFU消融治療子宮肌瘤的優(yōu)勢得以體現(xiàn)。鄒敏等[1]報(bào)道由于HIFU治療定位準(zhǔn)確，可以實(shí)現(xiàn)對正常子宮肌層的保護(hù)且不影響卵巢功能，也可以實(shí)現(xiàn)對有生育要求患者的子宮內(nèi)膜功能的保護(hù)；同時(shí)，由于消融后各個(gè)瘤體周圍的子宮肌層及膠原纖維的彈力也可以完整保留，無生物力學(xué)性能改變，可以承受妊娠各階段子宮張力的變化和分娩時(shí)子宮的強(qiáng)力收縮，減少因子宮肌瘤剝除術(shù)而發(fā)生子宮破裂的風(fēng)險(xiǎn)。本例患者存在單發(fā)的、大于5 cm的子宮肌瘤，近期有生育要求，是選擇行HIFU手術(shù)的適合人選。

2.3 選擇HIFU消融治療的時(shí)機(jī) HIFU治療的適應(yīng)證包括：（1）術(shù)前根據(jù)患者臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查、婦科彩超，盆腔MRI確診子宮肌瘤。（2）肌瘤直徑≥1 cm（機(jī)載超聲可顯示的肌瘤），治療焦點(diǎn)能到達(dá)瘤體內(nèi)，且治療聲通道安全。禁忌證：（1）合并其他婦科疾病，如：陰道炎、盆腔炎、可疑子宮肉瘤。（2）聲通道不安全者。（3）肝腎功能異常難以糾正者。（4）有麻醉禁忌者[6]。HIFU治療前的準(zhǔn)備工作包括腸道準(zhǔn)備、皮膚準(zhǔn)備、術(shù)前常規(guī)留置導(dǎo)尿管，以便在治療過程中通過導(dǎo)尿管調(diào)整膀胱內(nèi)液體量，以獲得良好聲通道。當(dāng)整個(gè)靶肌瘤出現(xiàn)灰度增加后終止該肌瘤的治療，HIFU 治療后當(dāng)天或次日行盆腔MRI檢查以進(jìn)一步評價(jià)HIFU治療效果[1]。本例患者術(shù)后1 d復(fù)查MRI形成強(qiáng)烈對比的“黑洞”樣無血供區(qū)域，提示破壞了肌瘤組織及內(nèi)部的血管，使其失去再生的可能。但是本例患者選擇行HIFU治療的時(shí)機(jī)有待商榷，患者末次月經(jīng)2019年5月23日，2019年6月19日行HIFU治療，正好處于月經(jīng)周期后程、月經(jīng)來潮前夕，子宮內(nèi)膜及子宮肌瘤血供相對豐富，消融時(shí)熱量易經(jīng)血液循環(huán)流失，此時(shí)選擇手術(shù)可能直接影響消融效果，造成肌瘤發(fā)生凝固性壞死的難度大，行HIFU治療時(shí)能量不易沉積，消融效果較差[7]；另外根據(jù)患者后續(xù)妊娠孕周推算，進(jìn)行HIFU治療時(shí)很可能受精卵已經(jīng)著床了，為后續(xù)決定胎兒去留增添了不確定因素。由此得出結(jié)論，在進(jìn)行HIFU治療時(shí)，除了掌握常規(guī)的適應(yīng)證及禁忌證，在治療時(shí)間的選擇上，應(yīng)與放置宮內(nèi)節(jié)育器或進(jìn)行輸卵管通液一樣[8]，選擇以月經(jīng)干凈后5～7 d為宜，術(shù)前禁止無避孕措施的性生活，排除妊娠。這樣既可以提高HIFU消融效果，又不會(huì)誤傷胚胎。

2.4 HIFU消融治療子宮肌瘤同時(shí)合并妊娠時(shí)胎兒的去留問題 有研究表明胚胎停育是遺傳因素與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果[9]。一方面，胚胎早期發(fā)育是生命形成最關(guān)鍵的階段，也是對外界環(huán)境影響最敏感和最易觸發(fā)非生理變化的時(shí)期，該階段的生命進(jìn)程一旦受到外界環(huán)境的干擾，將可能導(dǎo)致流產(chǎn)或胎兒宮內(nèi)發(fā)育異常或遲發(fā)性子代異常。隨著MRI的廣泛應(yīng)用，MRI的安全問題越來越受關(guān)注，特別是妊娠期婦女MRI暴露后是否會(huì)影響胚胎或胎兒的生長發(fā)育的觀點(diǎn)尚有爭議。目前研究表明，妊娠中晚期（主要是胎兒MRI）暴露后，對胎兒無明顯不利影響；但是浙江大學(xué)王靜[10]研究發(fā)現(xiàn)，正常工作條件下1.5T MRI暴露15、30、60 min時(shí)間，將引起小鼠早期胚胎蛋白表達(dá)譜的改變，不同時(shí)間段所引起的蛋白譜的改變差異很大，但暴露后未發(fā)現(xiàn)小鼠胎兒宮內(nèi)生長發(fā)育異常，在人類胚胎尚沒有類似報(bào)道。另一方面，HIFU治療焦點(diǎn)的溫度較高，焦點(diǎn)位置的組織因此會(huì)出現(xiàn)凝固性壞死，但聲通道中臨近焦點(diǎn)位置的組織僅溫度輕微升高，因此HIFU治療對焦點(diǎn)部位之外的聲通道中的其他組織無明顯的損傷[11]；不過由于超聲聚焦區(qū)域（焦域）的溫度可達(dá)60 ℃，局部熱量有一定的擴(kuò)散性，聚焦區(qū)域熱能量的直接傳導(dǎo)加上超聲波聚焦通道上的空化效應(yīng)和機(jī)械效應(yīng)等非熱效應(yīng)以及超聲消融治療在導(dǎo)致組織發(fā)生凝固性壞死、產(chǎn)生熱損傷的同時(shí)也產(chǎn)生一定的炎性反應(yīng)[8]，這些因素是否對存在的胚胎有影響尚無相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。而臨床上應(yīng)用HIFU治療瘢痕妊娠的機(jī)制就是將高強(qiáng)度的超聲能量聚焦于孕囊內(nèi)的胚胎或包塊及周邊的滋養(yǎng)血管，局部產(chǎn)生瞬間高溫，通過熱效應(yīng)、空化效應(yīng)和機(jī)械效應(yīng)等生物學(xué)效應(yīng)，使局部出現(xiàn)凝固性壞死，隨著照射時(shí)間延長，血管內(nèi)膜發(fā)生壞死，內(nèi)皮細(xì)胞脫落，血管彈性膜暴露，激活內(nèi)、外源性凝血機(jī)制，最終引起血流動(dòng)力學(xué)改變，達(dá)到殺死胚胎的效果[12]。最后，HIFU治療子宮肌瘤后1～12個(gè)月是靶肌瘤壞死吸收的高峰階段，特別是在治療后6個(gè)月內(nèi)，楊竹等[13]報(bào)道了消融后凝固性壞死組織可引起子宮水腫，子宮易收縮，有利于壞死組織吸收，而對妊娠是不利的，故而有研究認(rèn)為HIFU治療后12～24個(gè)月可能是最佳的妊娠時(shí)間[14]。因此，MRI的影響、HIFU治療的熱效應(yīng)以及肌瘤壞死組織對子宮本身的影響，都可能對目前存在的胚胎產(chǎn)生影響。本例患者及家屬也是綜合考慮了多方面因素后，決定終止妊娠。

2.5 近期HIFU消融治療子宮肌瘤對后續(xù)流產(chǎn)方式選擇的影響 HIFU治療的原理是在超聲引導(dǎo)下以子宮肌瘤為靶點(diǎn)，通過熱消融的方式使子宮肌瘤組織加熱凝固壞死，HIFU治療后壞死的肌瘤組織不會(huì)迅速消失，而是逐漸被吸收。雖然HIFU 治療是在超聲實(shí)時(shí)監(jiān)控下進(jìn)行并能精確定位消融病灶，對正常子宮肌層無損傷[15]，但是對于同時(shí)要求終止宮內(nèi)妊娠者，依然存在較多潛在風(fēng)險(xiǎn)：如HIFU治療可以使肌瘤發(fā)生變性；近期HIFU治療后肌瘤體積沒有明顯縮小；宮腔仍受壓等。文獻(xiàn)報(bào)道HIFU術(shù)后短時(shí)間內(nèi)妊娠可能存在較多潛在風(fēng)險(xiǎn)，治療靶區(qū)域組織壞死導(dǎo)致子宮組織結(jié)構(gòu)改變可能增加妊娠期間子宮破裂的概率[16]。子宮肌瘤合并早孕行人工流產(chǎn)術(shù)后易發(fā)生殘留是因?yàn)榛颊咦訉m形態(tài)特征發(fā)生明顯的變化，而早孕合并多發(fā)肌瘤患者，肌瘤直徑≥4.0 cm，人工流產(chǎn)手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)及難度將大大提升，且有很高的并發(fā)癥概率，因此更需要引起重視[17]。本例患者終止妊娠如果選擇直接行人工流產(chǎn)術(shù)，會(huì)增加術(shù)中出血、術(shù)后殘留以及繼發(fā)感染的可能，對于此類早期妊娠患者，藥物流產(chǎn)輔以清宮術(shù)比無痛人工流產(chǎn)術(shù)的綜合效果好，可縮短陰道出血的持續(xù)時(shí)間，降低感染等并發(fā)癥發(fā)生率[18]，故該患者以選擇藥物流產(chǎn)術(shù)加清宮術(shù)為宜，后續(xù)的處理結(jié)果也證實(shí)選擇這種流產(chǎn)方法既達(dá)到了流產(chǎn)的目的又沒有造成不良后果。

總之，通過對以上病例的學(xué)習(xí)及對文獻(xiàn)的復(fù)習(xí)，對于有生育要求的女性在治療子宮肌瘤時(shí)，可以選擇HIFU這種非侵入性手術(shù)方式，但在實(shí)際應(yīng)用中，除了掌握好HIFU治療的適應(yīng)證及禁忌證外，選擇合適的治療時(shí)機(jī)和術(shù)后選擇合適的妊娠時(shí)間也值得關(guān)注。