胎兒及新生兒先天性肺囊腺瘤研究進展

譚博，吳兆紅，俞鋼

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院 1.心胸外科，2.小兒外科，廣東 廣州 510100)

先天性肺囊腺瘤(congenital cystic adenomatoid malformation，CCAM)是先天性肺氣道畸形中最常見的肺畸形[1]。1946年，最早由我國病理學(xué)家秦光煜和唐敏獲得病理診斷并命名[2]，其病理特點是細支氣管過度生長的錯構(gòu)瘤樣病變。加拿大一單中心研究報道CCAM發(fā)病率在活胎中約為1/25 000～1/35 000[3]，中國一項研究對393 496個胎兒進行了薈萃分析，中國CCAM胎兒的患病率為1.14/10 000～16.09/10 000，平均患病率為4.01/10 000[4]。CCAM在嬰幼兒及兒童常見，多發(fā)于單側(cè)肺，其臨床表現(xiàn)與病理類型、病變位置、病變大小有關(guān)。產(chǎn)前胎兒超聲是早期診斷的主要方式，母體MRI檢查及產(chǎn)后患兒胸部CT檢查也是重要的診斷方法，手術(shù)為產(chǎn)后患兒首選治療方式[5]，通常能夠獲得較好的預(yù)后。為進一步提高廣大臨床工作者對CCAM的認識，本文主要圍繞該病的病因及發(fā)病機制、病理及臨床分型、臨床診斷、治療措施和預(yù)后評估等進行綜述。

1 病因及發(fā)病機制

人體肺組織的發(fā)育過程分為胚胎期(3～7周)、假腺期(7～17周)、小管期(17～26周)、囊狀期(26周至出生)和肺泡期(32周至3歲)[6]。其中胚胎期持續(xù)約7周，在此期間，肺原基以腸憩室的形式存在；7～17周為假腺期，此期肺部看起來很像微管腺，上皮管發(fā)芽并分支到周圍的間充質(zhì)中。在假腺期的最后1周，已經(jīng)形成了預(yù)期的氣道，并且可以識別腺泡界限；隨后的小管期外周小管變寬，立方上皮分化為Ⅰ型和Ⅱ型細胞，形成第一個稀薄的氣血屏障以及開始產(chǎn)生表面活性物質(zhì)；一直持續(xù)到出生的囊狀階段，表現(xiàn)為肺實質(zhì)的生長、實質(zhì)間結(jié)締組織變薄以及表面活性物質(zhì)系統(tǒng)的進一步成熟；出生時，盡管肺已經(jīng)處于功能狀態(tài)，但在結(jié)構(gòu)上仍未成熟，這是因為此時的肺還未形成進行氣體交換的肺泡結(jié)構(gòu)，當前的空腔是光滑的過渡導(dǎo)管和囊腔，其原始類型的隔墊較厚，并包含一個雙毛細管網(wǎng)絡(luò)。在出生后的1～3年，肺泡逐漸形成，大大增加了氣體交換面積，原始的隔膜及其毛細血管徹底重塑，肺基本成熟。

假腺期的特點是形成胎肺 (包括15-20級呼吸道分支) ,再分支形成未來的肺泡管[7]。CCAM肺的發(fā)育異常主要發(fā)生于假腺期[8]。目前國內(nèi)外暫無大樣本研究，僅僅有少數(shù)病例報道或者時間跨度較大的回顧性分析研究為主，CCAM的病因暫不明確。常見的發(fā)病機制有以下幾種學(xué)說：①支氣管閉鎖學(xué)說：Stocker 等[9]首先提出CCAM可能與支氣管閉鎖相關(guān)，并將其分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 型。有研究對2002-2006年切除的47個肺標本進行了前瞻性研究，其中70%CCAM存在大葉或節(jié)段性支氣管閉鎖，100%CCAM存在肺實質(zhì)性發(fā)育不良[10]，這更進一步支持了支氣管閉鎖是CCAM發(fā)生的原發(fā)缺陷這一假說。Moerman[11]對4例CCAM患兒尸體解剖也證明，支氣管閉鎖在支氣管肺發(fā)芽或者分支過程中存在，肺局部發(fā)育不良或損傷引起支氣管閉鎖。②分子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)學(xué)說：從胚胎到內(nèi)胚層分化形成肺芽再到肺實質(zhì)發(fā)育走向成熟，肺的發(fā)育是一個連續(xù)的、復(fù)雜的過程，涉及到各類生長因子、信號分子、轉(zhuǎn)錄因子在肺上皮細胞及肺間質(zhì)細胞之間的相互作用。有研究顯示，表皮生長因子受體表達下調(diào)會導(dǎo)致肺發(fā)育不成熟[12]，胰島素樣生長因子-1信號調(diào)節(jié)許多類型的肺細胞，包括氣道基底細胞、肺泡上皮細胞和成纖維細胞的發(fā)育和分化[13]。肺過度表達成纖維細胞生長因子 FGF10的Dkk1，同時表達能夠改善支氣管分支和近-遠分化缺陷[14]。甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1或Hoxb5可引起假腺期[15]或小管期發(fā)生異常[16]。目前多數(shù)研究尚集中于單信號分子的作用，不足以解釋CCAM的發(fā)生這一復(fù)雜的病理生理學(xué)過程。近年來，分子生物學(xué)以及遺傳學(xué)研究的深入，蛋白質(zhì)、基因以及相關(guān)的研究也在不斷深入。Gonzaga[17]通過動物實驗，向大鼠子宮內(nèi)經(jīng)超聲顯微注射編碼rFGF10轉(zhuǎn)基因的腺病毒，結(jié)果顯示FGF10過度表達誘導(dǎo)的囊性畸形可能與CCAM的形態(tài)和組織學(xué)密切相關(guān)。對58例先天性肺病變的手術(shù)切除嬰兒的DNA、RNA及肺組織樣本進行基因表達分析，結(jié)果表明，先天性肺病變表達較高水平的氣道上皮相關(guān)基因，且與Ras和磷脂酰肌醇3-激酶-AKT-雷帕霉素哺乳動物靶標(PI3K-AKT-mTOR)信號通路相關(guān)的基因表達失調(diào)有關(guān)[18]。

2 病理分型

CCAM病理分型最早由Stocker等[19]在1977年提出，將CCAM分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 三種亞型，Stocker[20]于2002年增加了0型和Ⅳ型CCAM：①Ⅰ型病變占50%～70%，由單個或多個大囊腫(>2 cm)組成，內(nèi)襯扁平的立方上皮細胞，囊腫壁含有明顯的平滑肌和彈性組織。偶有產(chǎn)生粘液的細胞，而軟骨的存在極為罕見。粘蛋白的產(chǎn)生是Ⅰ型病變所特有的。②Ⅱ型病變占15%～30%，由多個小囊腫(<2 cm)組成，內(nèi)襯纖毛立方狀至柱狀上皮，結(jié)構(gòu)類似于呼吸性細支氣管，在上皮襯里的囊腫之間存在擴張的肺泡。沒有看到粘液細胞和軟骨。在II型病變中有報告的器官異常包括：腎異常(B/L腎發(fā)育不全，輸尿管，膀胱和尿道異常)，腹壁缺損，中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺損(腦積水)，脊柱畸形，胃腸道缺損(膈疝，空腸閉鎖，氣管食管瘺和肛門閉鎖)，心臟異常(室間隔缺損，法洛氏四聯(lián)癥和動脈炎)，腎小球膜炎和生殖道異常[21]。③Ⅲ型病變占5%～10%，通常是大型的非囊性病變，可引起縱隔移位。纖毛狀立方上皮襯有支氣管樣結(jié)構(gòu)，非纖毛狀立方上皮由肺泡大小的結(jié)構(gòu)塊隔開。④氣管支氣管起源的0型，外觀堅實，肺小而堅硬。鏡下可見細支氣管型氣道，其中軟骨，平滑肌和腺體被豐富的間充質(zhì)組織隔開。此型一般伴有嚴重的心臟畸形，絕大多數(shù)胎兒不能存活。⑤遠端腺泡起源的外圍囊性型，具有大囊腫(>10 cm)，內(nèi)襯扁平上皮，位于疏松的間充質(zhì)組織上[22]。

由于很難將0型病變與支氣管源性囊腫區(qū)分開，且Ⅳ型囊腫與胸膜肺母細胞瘤之間的相似性，也可能會導(dǎo)致誤診。胸膜肺母細胞瘤是一種兒童肺惡性腫瘤，根據(jù)病理特點可將其分為Ⅰ型囊性、Ⅱ型囊實性和Ⅲ型實性，其中Ⅰ型胸膜肺母細胞瘤和CCAM的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)表現(xiàn)十分相似，有觀點認為CCAM有進展為PPB的可能，但其相關(guān)性還有待進一步證實。Lezmi等[23]的研究表明，I型PPB和兩種CCAM類型之間的FGF10、FGFR2b和音猬因子表達差異顯著，當兒童表現(xiàn)為局灶性囊性肺病變時，用FGF10，F(xiàn)GFR2b或音猬因子進行的免疫組織化學(xué)可以區(qū)分CCAM與I型PPB。

在Stocker分型中，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ發(fā)生在較早的假腺期，由支氣管上皮細胞分化的組織構(gòu)成，Ⅳ型的構(gòu)成，發(fā)生在較晚的小管形成期，由腺泡上皮分化的組織構(gòu)成。Morotti[24]據(jù)此將其分成兩型。0型和Ⅳ型CCAM患兒多在出生前合并嚴重的功能缺陷或出現(xiàn)胎兒水腫而夭折，臨床罕見，故臨床運用該分型較少見。此外，Adzick等[25]根據(jù)大體解剖及超聲影像學(xué)表現(xiàn)將 CCAM 分為兩種類型：大囊型(直徑>5 mm)多表現(xiàn)為單發(fā)囊性結(jié)構(gòu)；小囊型(直徑<5 mm)多表現(xiàn)為多發(fā)實性結(jié)構(gòu)。

3 臨床診斷

超聲檢查：隨著超聲技術(shù)的不斷進步，產(chǎn)前超聲診斷因其無創(chuàng)、簡便易行、費用相對較低、診斷準確率較高等優(yōu)勢，被廣泛運用于臨床之中。目前大多數(shù) CCAM 均可在孕18-22周確診[26]。也有報道在孕12周診斷的CCAM[27]。超聲檢查可以明確腫塊的部位、大小、內(nèi)部回聲、還可以通過多普勒分析明確病滋養(yǎng)血管來源，與隔離肺進行鑒別。國內(nèi)相關(guān)研究表明，胎兒肺頭比(CVR)、病變部位血供來源、胎肺及縱隔受壓情況、胎兒水腫已成為產(chǎn)前超聲評估胎兒情況的重要標準[28]。

MRI檢查：近年來，MRI檢查在胎兒產(chǎn)前診斷中的應(yīng)用越來越廣泛，具有較高的軟組織分辨率，還能夠進行多平面成像，對病變及周邊提供全面清晰的成像，病變在二維真實穩(wěn)態(tài)進動快速成像(FIESTA)序列和單次激發(fā)快速自旋回波序列(SSFSE)序列中均表現(xiàn)為高信號。Cavoretto 等[29]的研究表明大部分胎兒CCAM 的體積于孕 26～28 周達到最大值，孕28周后，正常肺組織快速發(fā)育并壓迫病變肺，CCAM體積有可能隨著孕周增長而減小。對于妊娠中晚期的病人，MRI對于小囊型CCAM更具有診斷價值。沈敏等[30]在一項CCAM患者MRI診斷的研究中，MRI的診斷準確率達到100%(52/52)，1例被證實為先天性肺氣腫(CLE)，后經(jīng)過產(chǎn)后CT及手術(shù)證實。

CT檢查：CT檢查是產(chǎn)后診斷CCAM的有效手段。Farrugia等[31]的研究顯示，產(chǎn)后CT診斷與病理結(jié)果相一致的概率為65.4%左右。對于產(chǎn)前明確CCAM的患者，妊娠分娩后應(yīng)進行CT檢查，必要時行增強CT檢查，以明確病變位置，大小，以幫助手術(shù)治療方式的選擇。對于產(chǎn)前未明確診斷的肺部病變，高分辨率胸部CT掃描可以增加診斷的準確性，是產(chǎn)后診斷肺部疾病的有效方法[32]，同時CT檢查有助于對肺炎、支氣管擴張、肺隔離癥、氣胸等相鑒別。

4 治療方法

對于胎兒未出生時的治療方法，目前多根據(jù)體積比(CVR)的預(yù)測值對于胎兒實施干預(yù)，CVR是指CCAM病灶體積與胎兒頭圍比值，其計算公式為：長×寬×高×0.523/頭圍。該比率最初由Liechty等描述[33]，Crombleholme等[34]發(fā)現(xiàn)CVR值可以預(yù)測胎兒水腫的發(fā)生風險，CVR>1.6者，胎兒水腫風險增加；CVR≤1.6者，胎兒水腫風險低于3%。大量后續(xù)研究評估了此閾值和其他CVR閾值(目前廣泛應(yīng)用的為CVR>2.0)在預(yù)測結(jié)局范圍方面的實用性，結(jié)果顯示兩種閾值對于胎兒水腫的預(yù)后方面的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

目前，對于CCAM 胎兒，CVR≤1.6者，胎兒發(fā)生水腫風險可能性較低，可選擇繼續(xù)觀察不作處理。對于CVR>1.6的胎兒，需要進行干預(yù)。

4.1 產(chǎn)前治療

(1)激素治療：①類固醇激素可抑制CCAM生長，甚至使腫物縮小，從而緩解使腫物對心臟的直接壓迫，減緩因壓迫造成的靜脈回流障礙，胎兒水腫得到緩解，提升胎兒存活率；②類固醇激素可以與肺泡細胞的糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，產(chǎn)生多種蛋白因子，作用于Ⅱ型肺泡細胞，增加肺泡表面活性物質(zhì)的含量[35]。William 等[36，37]報道，CCAM 胎兒產(chǎn)前應(yīng)用皮質(zhì)激素治療可明顯改善CVR值得大小，減少胎兒水腫的發(fā)生。同時還對產(chǎn)前類劑量母體激素攝入，會對母體產(chǎn)生一定影響。羊膜腔內(nèi)激素注射則可以有效避免母體不良反應(yīng)[38]。

(2)羊膜腔分流：宮內(nèi)手術(shù)治療的目的主要是在于控制胎兒組織器官病理改變的繼續(xù)發(fā)展，改善其功能，為胎兒發(fā)育成熟贏得時間，創(chuàng)造條件。如果孕周<32周，有胎兒水腫以及胎兒心臟高輸出量風險的證據(jù)，無其他致命性畸形及染色體異常，母體無明顯禁忌，可以考慮行胸腔羊膜腔分流，讓正常肺組織代償發(fā)育，待后期再行手術(shù)治療[39]。

4.2 子宮外產(chǎn)時處理

在保持胎兒胎盤循環(huán)的同時對胎兒進行氣管插管或行胎兒手術(shù),以保證胎兒離開母體時的氣道通氣，去除阻礙胎兒呼吸誘因,解除呼吸道梗阻,然后切斷臍帶。早發(fā)性肺組織受壓、縱隔移位、心臟受壓、胎兒水腫時，32周以后多考慮應(yīng)用產(chǎn)時子宮外處理技術(shù)[40]。

4.3 產(chǎn)后手術(shù)治療

CCAM是成年患者肺炎、膿腫形成、真菌感染、自發(fā)性氣胸、咯血、空氣栓塞、肺葉內(nèi)隔離和支氣管癌的病灶來源[41,42]。新生兒期CCAM的主要并發(fā)癥則是縱隔受壓導(dǎo)致的心血管損害，其總并發(fā)癥發(fā)生率估計為3.2%，常見中位年齡為7個月[43]。如果不及時清除病灶，約80%的無癥狀患者最終會出現(xiàn)癥狀[44，45]。此外，CCAM有發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的潛力[46]。對于手術(shù)時間的選擇，Calvert等[47]強烈建議該手術(shù)應(yīng)在3～6個月時進行，6個月后進行手術(shù)會面臨更高的炎癥和感染發(fā)生幾率。肺葉切除術(shù)是CCAM的標準治療方案[48]。但在新生兒和嬰兒中，正常肺實質(zhì)具有生長潛力[49]，因此也有學(xué)者采用保留肺實質(zhì)的切除方法。Kim等[51]的研究結(jié)果顯示，兩組接受肺葉切除術(shù)和節(jié)省肺實質(zhì)切除術(shù)的CCAM患者的早期和晚期術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異，但目前尚缺乏更大量的數(shù)據(jù)支撐。

5 預(yù)后

CCAMD的預(yù)后情況與Stocker分型有關(guān)，Ⅰ型病變總體預(yù)后良好。在Ⅱ型病變中，決定預(yù)后的是相關(guān)其他異常(如腎、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)畸形等)。Ⅲ型病變的預(yù)后較差，因為它們通常較大且表現(xiàn)為心血管損害。總體雙側(cè)肺受累與胎兒水腫和相關(guān)的先天異常有關(guān)，提示預(yù)后不良[50]。同時，影響患者預(yù)后的因素還包括病灶大小，CVR作為評估患者病灶大小情況的有效比值，已成為預(yù)測預(yù)后的一項有效指標。