免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)自身免疫性垂體炎的研究進(jìn)展

李佳憶，幸 兵

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 神經(jīng)外科， 北京 100730)

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitor)是一種新型的通過激活機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答起作用的抗腫瘤藥物。而這類藥物所誘導(dǎo)的自身免疫性不良反應(yīng)也受到越來(lái)越多的關(guān)注，如免疫檢查點(diǎn)抑制劑誘導(dǎo)的垂體炎(immunotherapy induced hypophysitis, IH)。

1 背景

免疫檢查點(diǎn)抑制劑是一種通過激活機(jī)體的免疫反應(yīng)達(dá)到抗腫瘤的效果的一種抗腫瘤藥物。免疫檢查點(diǎn)是通過CTLA4-B7和PD-1/PD-L1等通路防止T細(xì)胞過度激活來(lái)維持機(jī)體的免疫耐受的一種負(fù)性調(diào)節(jié)分子。腫瘤細(xì)胞在機(jī)體內(nèi)的增殖是通過瘤細(xì)胞表面的免疫檢查點(diǎn)的激活來(lái)逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視。免疫檢查點(diǎn)抑制劑則通過抑制這些免疫檢查點(diǎn)活性，重新啟動(dòng)T細(xì)胞對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答，達(dá)到抗腫瘤的目的。臨床上常用的免疫檢查點(diǎn)抑制劑包括：CTLA-4、 PD-1和PD-L1單抗等。這些藥物雖然具有良好的抗腫瘤活性，但由于其對(duì)免疫反應(yīng)的再激活，可出現(xiàn)免疫相關(guān)不良事件(immune-related adverse events，irAE)，IH就是一種典型的irAE。

2 流行病學(xué)

根據(jù)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的種類不同，IH的發(fā)病率從0.2%到16.4%不等[1-3](表1)。截至2018年11月4日，共有689例IH的報(bào)告[4]。CTLA-4單抗和PD-1單抗聯(lián)合治療導(dǎo)致的IH發(fā)病率最高，而單藥治療導(dǎo)致的IH發(fā)病率依次為：CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑[1-2]。

IH在男性中多見，平均年齡為63歲(20～88歲)。從最初接觸免疫檢查點(diǎn)抑制劑到確診IH的中位時(shí)間是76 d(46～116 d)，IH最常見于免疫檢查點(diǎn)抑制劑3次治療后[4]。雖然有證據(jù)表明其他irAE的風(fēng)險(xiǎn)似乎是劑量依賴性的，但是IH不是劑量依賴性的，標(biāo)準(zhǔn)劑量(3 mg/kg)與累積劑量或高劑量(10 mg/kg)免疫檢查點(diǎn)抑制劑導(dǎo)致的IH無(wú)顯著差異[5-6]。

3 作用機(jī)制

CTLA-4單抗和PD-1單抗誘導(dǎo)的IH的機(jī)制有所不同。CTLA-4單抗誘導(dǎo)的IH與Ⅱ型和Ⅳ型免疫反應(yīng)相關(guān)，而PD-1抗體誘導(dǎo)的IH與IgG4相關(guān)垂體炎的發(fā)病機(jī)制相似。

CTLA-4抗原在接受CTLA-4阻滯治療的患者尸檢的垂體組織中表達(dá)，其表達(dá)程度與IH臨床癥狀呈正相關(guān)[7]。在IH的小鼠模型以及合并IH的晚期黑色素瘤或前列腺癌患者中也存在抗垂體細(xì)胞抗體[8]。因此，對(duì)垂體中表達(dá)高水平CTLA-4抗原的患者給予CTLA-4阻斷劑治療可能會(huì)通過Ⅳ型(T細(xì)胞依賴性)和Ⅱ型(IgG依賴性)免疫反應(yīng)產(chǎn)生抗垂體細(xì)胞抗體，導(dǎo)致IH[9]。

因?yàn)镻D-1抗體如nivolumab、pembrolizumab是基于IgG4的IgG-4κ和IgG4單克隆抗體，所以推測(cè)PD-1抗體相關(guān)垂體炎的發(fā)病機(jī)制與IgG4相關(guān)的垂體炎相似，但具體機(jī)制還需進(jìn)一步探究[9]。

4 臨床特點(diǎn)

IH臨床表現(xiàn)多表現(xiàn)為頭痛、乏力、惡心、厭食、意識(shí)模糊、幻覺、記憶力減退等非特異癥狀。IH多累及垂體前葉功能，而垂體后葉受累導(dǎo)致的中樞性尿崩癥則少見。有研究提出，垂體源性甲狀腺功能減退和腎上腺功能減退最為常見，垂體源性性腺功能減退、低泌乳素血癥和生長(zhǎng)激素缺乏次之，因垂體增大壓迫視交叉導(dǎo)致的視物模糊、視野缺損則比較罕見[5-6]。內(nèi)分泌激素檢查可顯示為TSH(thyroid stimulating hormone，促甲狀腺激素)、促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、生長(zhǎng)激素(growth hormone，GH)和泌乳素(prolactin，PRL)降低[10-11]。根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度，IH被分為1-4級(jí)(1級(jí)：無(wú)癥狀或輕度癥狀；2級(jí)：中度癥狀，日?；顒?dòng)不受限；3級(jí)：重度癥狀，影響日?；顒?dòng)；4級(jí)：嚴(yán)重癥狀，危及生命，不能進(jìn)行日?；顒?dòng))[12]。

表1 近年研究中不同免疫檢查點(diǎn)抑制劑誘導(dǎo)的垂體炎的發(fā)病率Table 1 Incidence of immunotherapy induced hypophysitis in recent researches

影像學(xué)方面，50%以上的垂體炎患者在垂體增強(qiáng)磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)上表現(xiàn)為垂體的彌漫性增大[13]。18F-FDG PET(β-2-[18F]-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomo-graphy，β-2-[18氟標(biāo)記]氟-2-脫氧-D-葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描)在某些免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)垂體炎患者中可顯示標(biāo)準(zhǔn)攝取值(standard uptake value，SUV)高攝取，并且這一表現(xiàn)可能先于臨床癥狀和激素檢查異常，但是垂體PET-CT并不是常規(guī)的篩查手段[14-15]。

如果IH不及時(shí)治療，可能會(huì)因垂體危象導(dǎo)致患者生命危險(xiǎn)[16]，所以早期發(fā)現(xiàn)和診斷至關(guān)重要，提示在免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療患者中，應(yīng)該在治療前和治療期間評(píng)估垂體前葉相關(guān)激素水平，必要時(shí)通過垂體增強(qiáng)MRI早期發(fā)現(xiàn)。

5 治療與預(yù)后

IH的治療需要考慮是否停用免疫檢查點(diǎn)抑制劑和受累的下丘腦-垂體軸的激素替代治療兩個(gè)方面。治療原則是激素對(duì)癥治療，應(yīng)根據(jù)IH導(dǎo)致的垂體前葉激素減低類型和臨床癥狀補(bǔ)充除生長(zhǎng)激素外的相應(yīng)激素。對(duì)1-2級(jí)IH，建議持續(xù)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療以免影響原發(fā)腫瘤的治療效果[17]，對(duì)輕度IH患者繼續(xù)應(yīng)用ipilimumab治療是有益的[6, 18]。對(duì)于3-4級(jí)IH患者因多合并垂體危象建議停止免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療[11]。

大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療在IH應(yīng)用中存在爭(zhēng)議。早期研究認(rèn)為初始治療策略應(yīng)該包括用大劑量糖皮質(zhì)激素(約1 mg/kg潑尼松或等效物)的沖擊治療[19]，但是近年研究證明在患有伊普利單抗誘發(fā)的垂體炎的黑色素瘤患者中，接受大劑量糖皮質(zhì)激素治療會(huì)降低患者的生存率[20]，并且大劑量糖皮質(zhì)激素治療并不能顯著改善垂體前葉功能減低[12]。因此，不推薦大劑量的糖皮質(zhì)激素治療。

有3項(xiàng)縱向研究表明IH患者需要長(zhǎng)期的激素替代治療。對(duì)17名ipilimumab誘發(fā)的IH患者的縱向分析發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過中位時(shí)間11.5個(gè)月的隨訪，大多數(shù)患者(13/17)中的垂體功能減退癥持續(xù)存在，僅4例患者垂體功能恢復(fù)正常[6]。25例ipilimumab誘發(fā)的IH炎患者，經(jīng)激素替代治療后其繼發(fā)性腎上腺功能不全未能痊愈，仍需長(zhǎng)期激素替代[21]。對(duì)15例ipilimumab治療后出現(xiàn)IH的患者經(jīng)過激素替代治療后，13例患者仍存在促腎上腺皮質(zhì)激素缺乏[18]。

6 結(jié)論與展望

近年來(lái)免疫檢查點(diǎn)抑制劑在晚期惡性腫瘤患者中的應(yīng)用取得了很大進(jìn)展，其所誘導(dǎo)的自身免疫性垂體炎也逐漸受到關(guān)注。IH所致的垂體危象會(huì)導(dǎo)致生命危險(xiǎn)，因此早期識(shí)別IH尤為重要，臨床應(yīng)重視在免疫檢查點(diǎn)抑制劑應(yīng)用前和應(yīng)用過程中動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)垂體激素和垂體增強(qiáng)MRI。一旦診斷IH應(yīng)啟動(dòng)以激素替代治療為主的對(duì)癥治療。目前尚需大樣本前瞻性研究，評(píng)估合并IH的晚期惡性腫瘤患者的激素變化對(duì)生存結(jié)局和預(yù)后的影響。