頭孢克洛片的不同生產(chǎn)工藝研究

賈玉捷 李敏 馬亞松 楊宏碩 孫燕(華北制藥河北華民藥業(yè)有限責(zé)任公司，河北 石家莊 052165)

0 引言

2015年8月國(guó)家藥監(jiān)部門(mén)要求口服固體制劑開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)，其他學(xué)者雖對(duì)頭孢克洛片質(zhì)量有所研究但只是符合藥典標(biāo)準(zhǔn)，未對(duì)其參比制劑進(jìn)行比較。本文研究頭孢克洛片不同工藝對(duì)溶出的影響確定處方工藝，使其與參比制劑質(zhì)量水平等同。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

電子分析天平(島津AUW120D)；全自動(dòng)溶出儀(美國(guó)漢森MDL Vision Elite 8)；干法制粒機(jī)(江蘇開(kāi)創(chuàng)GL-25)；壓片機(jī)(上海天和制藥機(jī)械有限公司TDP單沖型)；包衣機(jī)(寶雞諾凱技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司B200/400-B型)。高效液相色譜儀(Agilent-1100)。

1.2 試藥

頭孢克洛原料藥(華北制藥河北華民藥業(yè)有限責(zé)任公司)；乳糖(德國(guó)美劑樂(lè))；微晶纖維素(安徽山河)；二氧化硅(安徽山河)；硬脂酸鎂(安徽山河)；參比制劑：頭孢克洛片 優(yōu)克諾 廣州白云山(批號(hào)：2110008)；頭孢克洛膠囊希刻勞蘇州禮來(lái)(批號(hào)：L02319)

2 參比制劑分析

頭孢克洛于1976年由美國(guó)歷來(lái)公司研制成功，1979年獲FDA批準(zhǔn)。頭孢克洛膠囊在國(guó)內(nèi)由禮來(lái)蘇州制藥有限公司生產(chǎn)銷(xiāo)售(商品名：?？虅?，片劑由廣州白云山制藥總廠生產(chǎn)銷(xiāo)售(商品名：優(yōu)克諾)。原研產(chǎn)品優(yōu)克諾多片重約573mg，取?？虅谂c優(yōu)克諾，溶出條件參照中國(guó)藥典2015版測(cè)定溶出方法測(cè)定曲線，?？虅诤蛢?yōu)克諾在pH6.8、pHh4.0、pHh1.2、水四種溶出介質(zhì)15min溶出量均大于85%全部溶出。

3 工藝對(duì)比研究

頭孢克洛對(duì)濕熱較敏感，初步確定制劑工藝為干法制粒和粉末直壓工藝，考慮到主藥頭孢克洛約占處方組成的50%，且流動(dòng)性差，因此初步選擇乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅、硬脂酸鎂，分別按照一定比例與頭孢克洛原料混合，結(jié)果原輔料相容性良好交互作用。

3.1 粉末直壓

選用與頭孢克洛相容性良好的輔料，在常規(guī)用量范圍內(nèi)，進(jìn)行組方，以物料休止角、流動(dòng)性、可壓性、片劑外觀性狀，溶出速度(頭孢克洛在醋酸介質(zhì)中溶解度最低，采用醋酸介質(zhì)進(jìn)行處方篩選)等項(xiàng)目為等項(xiàng)目為指標(biāo)，進(jìn)行初步處方篩選。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，逐步調(diào)整處方中輔料用量，使自制片與希刻勞與優(yōu)克諾(溶出曲線)被近。

在不超過(guò)輔料最大用量的前提下，考察乳糖和微品纖維素不同用量對(duì)片劑流動(dòng)性、可壓性及溶出曲線的影響，分別比較乳糖：微品纖維素比例為1:1(處方1、2、3)，1:3(處方4)及3:1(處方5)，同時(shí)篩選崩解劑羧甲基淀粉鈉的用量對(duì)溶出曲線的影響，崩解劑的用量會(huì)影響片劑在溶出介質(zhì)中的崩解時(shí)間，繼而影響體外溶出度及體內(nèi)生物利用度，崩解劑的常規(guī)用量為不超過(guò)10%，因此我們對(duì)崩解劑用量為3%、5%及8%進(jìn)行篩選。本品的處方篩選匯總見(jiàn)表1。

處方2、4、5進(jìn)行進(jìn)一步穩(wěn)定性試驗(yàn)以確定最優(yōu)處方。

按上述初步確定的處方2、4、5，配制頭孢克洛片，采用胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑(歐巴代XY yellow)進(jìn)行薄膜包衣，包衣增重約為片芯重量3%。同時(shí)進(jìn)行影響因素考察以考察穩(wěn)定性的影響，確定本品的最終處方工藝。

影響因素試驗(yàn)考察結(jié)果顯示：包衣片經(jīng)高溫(60℃)、高濕(25℃，RH92.5%)和強(qiáng)光照射(25℃，4500±500Lx)10天，有關(guān)物質(zhì)、含量、溶出度考察結(jié)果顯示處方2的穩(wěn)定性好于處方4，5，檢測(cè)其他3種介質(zhì)(pH6.8、pHh1.2、水)溶出曲線，15min均大于85%，四種介質(zhì)溶出曲線均與參比制劑一致，因此采用粉末直接壓片工藝最終確定處方2。

表1 處方篩選表

表2 處方影響因素穩(wěn)定性數(shù)據(jù)

3.2 干法工藝

考慮到粉末直壓工藝填充劑選用乳糖和微晶纖維素兩種填充劑滿足其流動(dòng)性要求，所以在上述處方2的基礎(chǔ)上采用單一填充劑，選用干法制粒工藝制備頭孢克洛片。將頭孢克洛原料、填充劑和內(nèi)加交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合均勻，用干法制粒機(jī)制粒后，與外加交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅、硬脂酸鎂混合均勻，壓片。處方1采用乳糖填充劑，15min溶出量低，處方2采用微晶纖維素后溶出量更低，考慮是崩解劑加入方式的原因，采用乳糖填充劑，崩解劑內(nèi)加和外加1：1量加入，通過(guò)優(yōu)化制粒參數(shù)及顆粒與細(xì)粉比例等因素，15min溶出量均達(dá)不到要求，具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表3。

采用干法工藝制備的頭孢克洛片在醋酸介質(zhì)中15min均小于85%，與參比制劑不一致。該工藝影響溶出速率。

表3 處方篩選表

3.3 結(jié)果與討論

通過(guò)對(duì)比兩種工藝，干法制粒工藝采用一水乳糖雖原輔材成本降低，其溶出速率慢，溶出曲線15min與參比制劑不一致；粉末直接壓片工藝采用無(wú)水乳糖，溶出快與參比制劑相似，且工藝成本較低，工藝簡(jiǎn)單、穩(wěn)定，所以選用粉末直接壓片工藝制備頭孢克洛片。

4 結(jié)論

本文通過(guò)對(duì)頭孢克洛片干法制粒工藝和粉末直接進(jìn)行篩選與研究，確定粉末直接壓片，按照該處方工藝制備三批中試樣品，對(duì)所制備樣品與參比制劑的各項(xiàng)考察指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比，均與參比制劑質(zhì)量一致，且該工藝增加頭孢克洛的穩(wěn)定性，簡(jiǎn)化工藝過(guò)程，符合仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)要求。