腦出血后是否重啟抗血小板治療：RESTART研究

丁亞榕，劉麗萍，王擁軍

2019年5月Lancet雜志發(fā)表了一篇關(guān)于自發(fā)性腦出血患者何時(shí)重啟抗栓治療的文章，題目為“Effects of antiplatelet therapy after stroke due to intracerebral haemorrhage （RESTART）：a randomised，open-label trial”。

1 研究介紹

1．1 研究背景 抗血小板治療是缺血性卒中和冠狀動(dòng)脈疾病一級和二級預(yù)防的基石。在高收入國家，高達(dá)1/3的自發(fā)性腦出血患者發(fā)生腦出血時(shí)正在服用抗栓藥物。這部分患者通常也面臨缺血性血管事件風(fēng)險(xiǎn)，因此，臨床醫(yī)師通常面臨是否重新開啟抗栓治療的決定。一項(xiàng)長期（數(shù)月到數(shù)年）觀察性研究的Meta分析結(jié)果顯示，對于這類患者，顱內(nèi)出血事件發(fā)生后重啟抗血小板治療相比未重啟抗血小板治療，能降低閉塞性血管事件發(fā)生率，且不增加顱內(nèi)出血（如蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦實(shí)質(zhì)出血或硬膜下出血）復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。但是否啟動(dòng)及何時(shí)啟動(dòng)抗血小板治療仍存在爭議。

1．2 研究方法 腦出血患者停止或重啟抗栓治療（REstart or STop Antithrombotics Randomised Trial，RESTART）研究是一項(xiàng)在英國122家醫(yī)院進(jìn)行的前瞻性、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、盲法終點(diǎn)、平行對照試驗(yàn)。納入≥18歲發(fā)生自發(fā)性顱內(nèi)出血且存活時(shí)間超過24 h的患者，發(fā)生腦出血時(shí)正在接受抗栓治療（抗血小板或抗凝治療）預(yù)防閉塞性血管疾病，發(fā)生腦出血后則終止抗栓治療。參與者按1∶1比例隨機(jī)分配至啟動(dòng)或未啟動(dòng)抗血小板治療兩組。主要結(jié)局為致死或非致死復(fù)發(fā)性癥狀性顱內(nèi)出血，次要結(jié)局為所有主要出血事件和主要閉塞性血管事件的復(fù)合終點(diǎn)。隨訪時(shí)間為5年。

1．3 研究結(jié)果 2013年5月22日-2018年5月31日期間，共納入537例腦出血發(fā)生時(shí)正在服用抗栓治療（1/2服用阿司匹林，約1/4服用氯吡格雷，近1/5服用口服抗凝劑）的患者，從發(fā)生腦出血到隨機(jī)入組的中位時(shí)間為76（29～146）d。其中，268例被分配到啟動(dòng)抗血小板治療組，269例被分配至未啟動(dòng)抗血小板治療組?；谂R床隨機(jī)對照研究（randomized control trial，RCT）的設(shè)計(jì)，平衡兩組患者的基線信息及抗栓治療等主要影響預(yù)后的因素和潛在混雜因素。

隨訪時(shí)，排除4例在出院前死亡的患者。對于主要終點(diǎn)，啟動(dòng)抗血小板治療組和未啟動(dòng)抗血小板治療組發(fā)生復(fù)發(fā)性顱內(nèi)出血事件比例分別為：4%（12/268）vs9%（23/268）（校正后HR0．51，95%CI0．25～1．03，P=0．060）。腦出血后重啟抗血小板治療，整體上不增加出血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。對于復(fù)合性次要終點(diǎn)，啟動(dòng)抗血小板治療似乎可降低非致死性心肌梗死、非致死性卒中（缺血性、出血性或不明原因）或血管性死亡的發(fā)生率（校正后HR0．65，95%CI0．44～0．95，P=0．025）。

對主要結(jié)局進(jìn)行敏感性分析，在自發(fā)性癥狀性顱內(nèi)出血復(fù)發(fā)基礎(chǔ)上添加：①癥狀性卒中或不確定亞型卒中；②未確定原因的死亡，在校正或未校正模型上降低兩種主要結(jié)局事件的比例一致，顱內(nèi)出血后重啟抗血小板治療，整體上均不增加出血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，甚至發(fā)現(xiàn)抗血小板治療或可降低復(fù)發(fā)性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，其背后的潛在機(jī)制值得進(jìn)一步研究。

隨訪期間，發(fā)生首次顱內(nèi)出血復(fù)發(fā)的K-M曲線表明，啟動(dòng)抗血小板治療vs未啟動(dòng)抗血小板治療組，校正后HR0．51（95%CI0．25～1．03，P=0．060），但2年后復(fù)發(fā)的癥狀性出血事件累積發(fā)生率在兩組均基本穩(wěn)定，表明延長隨訪時(shí)間對主要結(jié)局的影響不大（圖1）。

為探討抗血小板治療對主要結(jié)局的影響，研究預(yù)設(shè)了一些亞組，通過對預(yù)設(shè)亞組進(jìn)行分析，未發(fā)現(xiàn)抗血小板治療在不同亞組患者的主要結(jié)局存在異質(zhì)性（圖2）。

圖1 隨訪期間發(fā)生首次復(fù)發(fā)性癥狀性腦出血的K-M曲線

圖2 對發(fā)生首次復(fù)發(fā)性癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)設(shè)亞組分析

1．4 研究結(jié)論 對于接受抗栓治療（抗血小板或抗凝治療）預(yù)防閉塞性血管疾病的患者發(fā)生自發(fā)性顱內(nèi)出血后，啟用抗血小板治療不增加腦出血的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且可降低閉塞性血管事件的發(fā)生率。總體來講，抗血小板治療對這類患者的二級預(yù)防是獲益的。

2 Q&A

Q1：該研究有什么特點(diǎn)？

A1：該研究是一個(gè)實(shí)效性、多中心、前瞻性、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、盲法終點(diǎn)、平行組對照試驗(yàn)。

Q2：什么是實(shí)效性RCT？

A2：“pragmatic”意為實(shí)效性，能反映真實(shí)世界RCT的影響，與實(shí)效性試驗(yàn)相對應(yīng)的是解釋性試驗(yàn)。實(shí)際臨床中，患者經(jīng)常合并多種疾病，同時(shí)接受多種治療，最終療效是研究的干預(yù)措施與其他各種處理因素的綜合效果，RCT常常制訂嚴(yán)格的入選及排除標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致研究對象代表性不夠，限制其結(jié)論推論到總體人群。病例數(shù)少、研究時(shí)間短、用藥條件和設(shè)計(jì)限制多導(dǎo)致研究結(jié)果與真實(shí)臨床環(huán)境有差別，不能提供充足的決策信息。實(shí)效性隨機(jī)對照試驗(yàn)具有以下特點(diǎn)：①寬泛的入選標(biāo)準(zhǔn)，以保證結(jié)論能夠最大限度地外推；②多種結(jié)局，包括功能狀態(tài)和醫(yī)療服務(wù)利用情況。研究在實(shí)際臨床醫(yī)療條件下進(jìn)行；③盡可能少地干預(yù)常規(guī)治療。

Q3：“open label”和“blinded endpoint”看起來是相反的兩個(gè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)，是否矛盾？

A3：開放標(biāo)簽（open label）：是指對研究者和受試者均不設(shè)盲的試驗(yàn)，雙方都知道真實(shí)的給藥情況。該研究中，治療分配對參與者、臨床醫(yī)師、初級和二級護(hù)理人員以及當(dāng)?shù)匮芯咳藛T開放。試驗(yàn)協(xié)調(diào)員不知道治療分配。分析結(jié)局事件時(shí)，掩蓋了參與者身份、治療分配和藥物使用，即盲法終點(diǎn)（blinded endpoint）。盲法是RCT的基本原則之一，但并不是所有的研究都必須采用或均能實(shí)行。在開放試驗(yàn)中，盲法無法實(shí)施，但是分組隱匿仍然可以實(shí)施。同時(shí)可以考慮對結(jié)局評價(jià)者、數(shù)據(jù)監(jiān)察和統(tǒng)計(jì)分析人員設(shè)盲。其優(yōu)點(diǎn)是易于設(shè)計(jì)和實(shí)施，研究者了解分組情況，便于對研究對象及時(shí)做出處理，其主要缺點(diǎn)是容易產(chǎn)生偏倚。

Q4：隨機(jī)分組時(shí)，什么是最小化法？

A4：動(dòng)態(tài)隨機(jī)分組是指研究對象被分到各組的概率隨一定條件而動(dòng)態(tài)調(diào)整的方法，最小化法（minimisation）是其中較為常見的一種。其基本原理是：在試驗(yàn)開始前確定對結(jié)局有重要影響的因素，根據(jù)已入組病例預(yù)后影響因素的組間分布情況，將新病例分到使這些因素組間分布差異最小的一組中；當(dāng)這些預(yù)后影響因素組間分布無差異時(shí)，新病例按等概率隨機(jī)分配。最小化法主要優(yōu)勢在于能保證多個(gè)預(yù)后影響因素在各組間分布均衡。

Q5：基線特征里為什么加入“預(yù)測6個(gè)月良好結(jié)局的概率（probability of good 6-month outcome）”這個(gè)變量？

A5：因?yàn)榛卮鸬膯栴}需要兩組之間平衡，各有50%的發(fā)生概率。該變量來自一篇預(yù)測模型研究[1]，通過方法學(xué)研究證實(shí)，這種簡單的預(yù)測模型可用于流行病學(xué)等研究，如試驗(yàn)中的分層或病例組合的校正。

Q6：研究中對于主要結(jié)局進(jìn)行敏感性分析有何意義？

A6：臨床研究中，研究者在執(zhí)行完效應(yīng)估計(jì)后，通常還會(huì)有這樣的疑問：如果用不同的缺失數(shù)據(jù)處理方法，結(jié)局會(huì)改變多少？如果校正不同程度的協(xié)變量，效應(yīng)差距會(huì)有多大？如果用不同的標(biāo)準(zhǔn)定義結(jié)局變量，結(jié)論會(huì)偏移多少？諸如此類的問題，都屬于敏感性分析的范疇[2]。因該研究的主要結(jié)局是陰性結(jié)果，但主要結(jié)局的標(biāo)準(zhǔn)可能不明確，例如在早期死亡的患者中，不能確定是否存在顱內(nèi)出血，所以產(chǎn)生了不確定性終點(diǎn)。因此，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行了敏感性分析。

3 討論

該研究在設(shè)計(jì)方案中原計(jì)劃入組患者720例，在延長了1年計(jì)劃招募期限后，由于各方面原因提前結(jié)束入組，沒有達(dá)到計(jì)劃的樣本規(guī)模，實(shí)際入組人數(shù)為562例。由于樣本例數(shù)不足也可能會(huì)對結(jié)果造成一定影響。后續(xù)作者將繼續(xù)聯(lián)合其他相關(guān)的研究結(jié)果，如正在進(jìn)行的法國重啟或停止抗栓治療隨機(jī)試驗(yàn)（REstart or STop Antithrombotic Randomised Trial in France，RESTART-Fr）和腦出血后抗栓治療研究（Study of Antithrombotic Treatment After IntraCerebral Haemorrhage，STATICH），進(jìn)行Meta分析，并在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候進(jìn)行更大規(guī)模的RCT試驗(yàn)，探討關(guān)于是否啟動(dòng)抗血小板治療及啟動(dòng)抗血小板治療的最佳時(shí)間，進(jìn)一步證實(shí)腦出血后抗栓治療的作用。