人工智能在眼科領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)展

黑環(huán)環(huán)，吳惠琴

0引言

2017/2019年，人工智能(artificial intelligence，AI)連續(xù)三次被寫進(jìn)政府工作報(bào)告，隨著“健康中國”戰(zhàn)略的提出，“人工智能+醫(yī)療”迅速被推上“快車道”。在眼科領(lǐng)域，眼科疾病患病人數(shù)隨著人口老齡化正在不斷增加，很多情況下，早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)干預(yù)可以預(yù)防失明。傳統(tǒng)的眼科診斷依賴醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)和專業(yè)知識(shí)，而我國眼科醫(yī)生不足這一短板暴露日益明顯。眼科診斷很大程度上依賴于影像學(xué)檢查，基于深度學(xué)習(xí)方法的AI可以快速、無創(chuàng)地分析海量數(shù)據(jù)集的圖像信息，并能識(shí)別、定位和量化疾病特征。因此，加快AI深入應(yīng)用到眼科，有可能徹底改變現(xiàn)有的疾病診斷系統(tǒng)?；趫D像識(shí)別的醫(yī)學(xué)輔助診斷系統(tǒng)有助于大規(guī)模人口疾病篩查，提高臨床工作效率，為緩解醫(yī)療資源短缺提供了新途徑。本文圍繞AI的發(fā)展歷程及其在眼科的應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，指出潛在挑戰(zhàn)并對(duì)應(yīng)用前景進(jìn)行展望。

1 AI的定義與發(fā)展

AI是一門用于研究如何利用計(jì)算機(jī)實(shí)現(xiàn)從人類思考的角度去決策事物的新的技術(shù)科學(xué)，集合了計(jì)算機(jī)科學(xué)、哲學(xué)、數(shù)學(xué)、邏輯學(xué)等多學(xué)科交叉的前沿科學(xué)[1]?！叭斯ぶ悄堋边@一術(shù)語最早于1956年由麥卡塞、明斯基等學(xué)者在達(dá)特茅斯會(huì)議上提出，他們共同探討機(jī)器模擬智能的相關(guān)理論和原理，為AI的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)，但進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)實(shí)際操作中遇到的挫折遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出他們的預(yù)想，AI的發(fā)展進(jìn)入第一次低谷；80年代初，醫(yī)學(xué)專家系統(tǒng)高速興起，隨后人們發(fā)現(xiàn)其應(yīng)用領(lǐng)域較為狹窄且維修費(fèi)用高，AI的發(fā)展進(jìn)入了第二次低谷；1997年，“深藍(lán)”機(jī)器人擊敗世界象棋冠軍卡斯帕羅夫，AI的發(fā)展再一次被人們提上日程。經(jīng)歷三次高潮，兩次低谷后，隨著大數(shù)據(jù)的儲(chǔ)存及科研人員的不懈努力，目前AI正處于快速發(fā)展期[2-3]。人工智能機(jī)器學(xué)習(xí)(machine learning，ML)的基本方法是通過開發(fā)從數(shù)據(jù)中提取通用原則的算法數(shù)學(xué)模型，訓(xùn)練數(shù)百萬張帶注釋的圖片數(shù)據(jù)庫分析總結(jié)規(guī)律，對(duì)新的數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)測[4]。隨著圖形處理單元的出現(xiàn)，數(shù)學(xué)模型的進(jìn)步，大數(shù)據(jù)集和低成本傳感器廣泛使用，ML的一個(gè)新的子領(lǐng)域——深度學(xué)習(xí)(deep learning，DL)迅速崛起，DL主要有卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural network，CNN)和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(artificial neural network，ANN)。ML和DL的總體潛力包括篩查、診斷、分級(jí)以及指導(dǎo)治療[5]。DL核心思想是神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，不僅可以作為分類器，還可以作為特征提取器。因此，單個(gè)深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可以同時(shí)執(zhí)行這兩種任務(wù)，并且可以學(xué)習(xí)聯(lián)合提取適合于給定分類問題的特征并對(duì)其進(jìn)行分類。這種深度網(wǎng)絡(luò)允許完全端到端的訓(xùn)練，直接從輸入信號(hào)中識(shí)別輸出類別[6]。最適合成像數(shù)據(jù)的深度學(xué)習(xí)結(jié)構(gòu)是CNN，CNN編碼神經(jīng)元之間的連接模式，卷積數(shù)字濾波器使單個(gè)神經(jīng)元只處理其接收子域的數(shù)據(jù)，并模擬其對(duì)視覺刺激的響應(yīng)，處理圖像過程中的濾波器疊加在一起，創(chuàng)建越來越多的描述性和復(fù)雜的特征檢測器，經(jīng)過大量帶注釋數(shù)據(jù)集的訓(xùn)練，CNN允許計(jì)算機(jī)識(shí)別視覺模式[7]。

2眼內(nèi)手術(shù)機(jī)器人

2016-09，英國John Radcliffe醫(yī)院的Robert MacLaren教授通過操縱桿和觸摸屏操作機(jī)器人剝除了患者Bill Beaver右眼黃斑部厚度僅0.01mm的視網(wǎng)膜前膜，此臺(tái)Preceyes機(jī)器人主刀完成眼內(nèi)手術(shù)的治療方式尚屬世界首例。隨后需要解剖黃斑部視網(wǎng)膜前膜或內(nèi)界膜的12例患者被隨機(jī)分配到機(jī)器人手術(shù)組和傳統(tǒng)手術(shù)組，該團(tuán)隊(duì)評(píng)估了手術(shù)成功率、手術(shù)持續(xù)時(shí)間和視網(wǎng)膜微創(chuàng)程度作為安全性的替代指標(biāo)，機(jī)器人手術(shù)組和傳統(tǒng)手術(shù)組的手術(shù)結(jié)果同樣成功，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。試驗(yàn)第二階段，該團(tuán)隊(duì)在局部麻醉下使用機(jī)器人在玻璃體內(nèi)注射重組組織纖溶酶原激活物治療視網(wǎng)膜下出血，計(jì)劃借助眼內(nèi)手術(shù)機(jī)器人系統(tǒng)將基因治療或細(xì)胞治療精確微創(chuàng)地作用于視網(wǎng)膜[8]。隨著智能傳感器被引入以增強(qiáng)機(jī)器人系統(tǒng)的基本功能，系統(tǒng)很可能在特定的程序步驟中從機(jī)器人輔助演變?yōu)榘胱灾魇中g(shù)。機(jī)器人技術(shù)在眼科仍處于起步階段，但正迅速發(fā)展到將其引入日常眼科實(shí)踐的階段，其最有可能首先被引入到要求苛刻的玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)中，然后是眼前段手術(shù)中的應(yīng)用[9]。

3 AI在糖尿病視網(wǎng)膜病變中的應(yīng)用

近年來，我國糖尿病患病人數(shù)已超過1億，糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)占糖尿病患者的24.7%～37.5%，糖尿病病程10～14a者26%發(fā)生DR，病程15a以上者占63%[10]，早篩查、早診斷、早治療能有效緩解視力不可逆性的損害。我國是人口大國，現(xiàn)階段仍有大量DR患者得不到有效的眼科檢查和治療，導(dǎo)致視力逐漸下降。伴隨著AI識(shí)別技術(shù)的興起，有望從數(shù)量和質(zhì)量上解決DR的早期篩查難題。

朱江兵等[11]利用計(jì)算機(jī)視覺算法建立檢測DR特征(微血管瘤、硬性滲出、棉絨斑、小出血點(diǎn)、新生血管等)的自動(dòng)識(shí)別系統(tǒng)，數(shù)據(jù)集選用Messidor數(shù)據(jù)庫中1200張眼底圖片，由一位20a資歷的眼底病專家驗(yàn)證檢測結(jié)果，靈敏度93.8%，特異度94.5%。Gulshan等[12]創(chuàng)立以CNN為基礎(chǔ)的深度學(xué)習(xí)算法檢測系統(tǒng)對(duì)12萬張DR眼底彩照進(jìn)行識(shí)別，靈敏度87.0%～97.5%，特異度90.3%～98.1%。其在高靈敏度和高特異度兩個(gè)操作切入點(diǎn)分別得到驗(yàn)證，為實(shí)際篩查工作靈活調(diào)控提供保障。王嘉良等[13]針對(duì)傳統(tǒng)CNN識(shí)別照片尺寸固定，照片雜質(zhì)，對(duì)細(xì)微目標(biāo)檢測困難等問題，提出算法中加入特征金字塔(feature pyramid networks，F(xiàn)PN)結(jié)構(gòu)，升級(jí)殘差網(wǎng)絡(luò)(residual networks，resNet)為ResNeXt，修改區(qū)域生成網(wǎng)絡(luò)(region proposal network，RPN)，建立優(yōu)化后的基于目標(biāo)檢測的全卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(region-based，fully convolutional networks，R-FCN)算法識(shí)別模型，以3998張眼底照片作為識(shí)別DR五級(jí)分類的測試集，結(jié)果優(yōu)化后的R-FCN檢測準(zhǔn)確率(92.92%)高于原始R-FCN、Faster R-CNN和VGG-16算法，以200張照片作為病變標(biāo)注的測試集，結(jié)果優(yōu)化后的R-FCN在識(shí)別小目標(biāo)病變區(qū)域的準(zhǔn)確性較原始R-FCN和Faster R-CNN高，顯著降低了漏檢率，更有益于輔助臨床診斷。Takahashi等[14]利用改進(jìn)的GoogLeNet深度學(xué)習(xí)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對(duì)4907張后極照片進(jìn)行了分級(jí)，準(zhǔn)確率為96%，攝影訓(xùn)練集采用每只眼睛拍攝的4個(gè)45°視野彩色眼底照片，包括眼底鏡上通常看不到的視網(wǎng)膜區(qū)域，該AI系統(tǒng)不僅用于DR分級(jí)還可以直接建議治療和預(yù)測預(yù)后。

4 AI在青光眼中的應(yīng)用

青光眼是一組以視神經(jīng)凹陷性萎縮和視野特征性缺損為共同特征的病變，是全球第二大潛在致盲眼病。世界衛(wèi)生組織(WHO)預(yù)測，到2020年我國青光眼患者將達(dá)2182萬，即使給予標(biāo)準(zhǔn)治療，20a內(nèi)至少27%的患者單眼失明[15]，因此早期診斷青光眼具有重要臨床意義。AI診斷青光眼主要應(yīng)用在檢測視盤、視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(retinal nerve fiber layer，RNFL)厚度和視野(visual field，VF)等方面。

Kucur等[16]研究多尺度空間信息30°視野下采用CNN分類器對(duì)早期青光眼識(shí)別計(jì)算平均精度(average precision，AP)評(píng)分性能。訓(xùn)練CNN分離器識(shí)別視野中的決策信息，計(jì)算平均缺陷(mean defect，MD)、損失方差平方根(square-root of loss variance，SLV)、MD+SLV和不使用卷積特征的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(neural network，NN)的AP得分，CNN在所有測試集中AP始終保持較高水平(0.874±0.095)，表明該完全自動(dòng)化的CNN識(shí)別不同區(qū)域大小的空間信息具有更高的分類性能。Wang等[17]提出了一種基于原型分析的無監(jiān)督AI跟蹤VF變化的新方法，訓(xùn)練集選擇12 217眼，進(jìn)行至少5次可靠的VF測量，每次測量間隔至少6mo，隨訪時(shí)間5a。AI將VF分解為16個(gè)原型模式隨時(shí)間進(jìn)行線性回歸，并對(duì)397眼進(jìn)行驗(yàn)證，以3位青光眼專家評(píng)價(jià)為參照標(biāo)準(zhǔn)，原型法的總體準(zhǔn)確率(77%)顯著優(yōu)于應(yīng)用進(jìn)展期青光眼干預(yù)研究(Advanced Glaucoma Intervention Study，AGIS)評(píng)分(52%)、協(xié)同初始青光眼治療研究(Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study，CIGTS)評(píng)分(59%)、平均偏差(mean deviation，MD)斜率(59%)和點(diǎn)態(tài)線性回歸(permutation of pointwise linear regression，POPLR)排序(60%)方法的準(zhǔn)確率。Devalla等[18]研發(fā)的深度學(xué)習(xí)算法可以對(duì)視盤、RNFL+篩板、視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)、脈絡(luò)膜和視盤周圍鞏膜進(jìn)行數(shù)字染色，并自動(dòng)測量其結(jié)構(gòu)參數(shù)。各組織靈敏度、特異度、準(zhǔn)確率平均分別為0.92±0.03、0.99±0.00、0.94±0.02，為青光眼的診斷提供了非常高的可靠性和準(zhǔn)確性。Asaoka等[19]構(gòu)建的DL模型，利用SD-OCT圖像中8×8網(wǎng)格黃斑RNFL厚度和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層厚度的輸入特征來診斷早期青光眼，結(jié)果表明，采用DL模型的準(zhǔn)確率為93.7%，隨機(jī)森林(RF)分類器和支持向量機(jī)(support vector machine，SVM)分類器的準(zhǔn)確率分別為82.0%和67.4%，因此使用SD-OCT的DL模型可以顯著提高診斷性能。

5 AI在白內(nèi)障中的應(yīng)用

隨著全球人口的老齡化，白內(nèi)障的發(fā)病率不斷增加，占全球盲人的46%[20]，因此防治白內(nèi)障盲是防盲領(lǐng)域的主要工作。臨床診斷白內(nèi)障主要是裂隙燈下觀察晶狀體混濁程度結(jié)合矯正視力，但在大規(guī)模人群篩查時(shí)，需要眼科醫(yī)生的專業(yè)知識(shí)，潛在成本可能使篩查工作變得困難，若結(jié)合AI輔助下的白內(nèi)障診斷工具，有利于篩查工作順利進(jìn)行。

Xu等[21]提出利用CNN自動(dòng)分類器對(duì)正常、輕度、中度、重度共1200張白內(nèi)障眼底圖像進(jìn)行識(shí)別和分級(jí)，以血管和視盤的清晰度作為參考，平均準(zhǔn)確率為81.86%，并利用反卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(DN)從中間層特征變換可視化分析CNN如何逐層表征白內(nèi)障。Gao等[22]提出一種基于視頻學(xué)習(xí)的VeBIRD白內(nèi)障超聲乳化吸除術(shù)合并人工晶狀體植入術(shù)智能識(shí)別與決策系統(tǒng)，選擇了與K近鄰分類器(KNN)相比性能較好的SVM分類器(準(zhǔn)確率96.3%)作為VeBIRD鏡頭核硬度分類器，該系統(tǒng)對(duì)測試集在眼睛檢測、探針跟蹤、白內(nèi)障分級(jí)的準(zhǔn)確率達(dá)92%，識(shí)別晶狀體核硬度自動(dòng)控制釋放能量，有望使超聲乳化術(shù)簡單化，促進(jìn)手術(shù)推廣。Yang等[23]提出基于集成學(xué)習(xí)的方法來提高白內(nèi)障診斷的準(zhǔn)確性。從每個(gè)眼底圖像提取小波、草圖和紋理獨(dú)立的3個(gè)特征集，每個(gè)特征集建立SVM和反向傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)模型，集成分類器對(duì)白內(nèi)障分類的正確率為93.2%，分級(jí)的正確率為84.5%。中山大學(xué)中山眼科中心劉奕志教授團(tuán)隊(duì)利用深度學(xué)習(xí)算法建立了先天性白內(nèi)障人工智能診療平臺(tái)(CC-Cruiser)[24]，積累了本院就診的大量真實(shí)臨床病例，試驗(yàn)階段該系統(tǒng)測試了886張眼前節(jié)照片，識(shí)別準(zhǔn)確率為98.87%，在真實(shí)臨床識(shí)別準(zhǔn)確率為87.4%，該團(tuán)隊(duì)指出機(jī)器人醫(yī)生已達(dá)到15a以上眼科專家水平，且機(jī)器人幾分鐘即可出報(bào)告，24h不停診，參與者滿意度較高，在真實(shí)臨床應(yīng)用具有可行性。

6 AI在年齡相關(guān)性黃斑變性中的應(yīng)用

年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，ARMD)是一種視網(wǎng)膜退行性疾病，可導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的視力喪失。隨著年齡增長，RPE層功能障礙，形成新生血管，其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)決定必然發(fā)生滲漏、出血和纖維化。據(jù)統(tǒng)計(jì)，75歲以上人群的患病率達(dá)40%以上[25]。在人口日趨老齡化的社會(huì)環(huán)境下，臨床迫切需要一個(gè)健全的AI系統(tǒng)來大規(guī)模篩查無癥狀的ARMD，以便在眼科專科進(jìn)一步診治。

Ting等[26]應(yīng)用基于VGG-19網(wǎng)絡(luò)的CNN來訓(xùn)練108558張無黃斑分割的中心凹視網(wǎng)膜圖像，經(jīng)測試驗(yàn)證35948張圖像結(jié)果顯示，靈敏度、特異度、準(zhǔn)確率分別為93.2%、88.7%、93.2%。Burlina等[27]在CNN構(gòu)架方面使用了AlexNet和OverFeat網(wǎng)絡(luò)，應(yīng)用AREDS數(shù)據(jù)集中120656張眼底圖像，訓(xùn)練和測試前以18/20的分割率對(duì)黃斑區(qū)域進(jìn)行預(yù)分割，診斷準(zhǔn)確率為94%～96%。基于光相干斷層掃描(OCT)能夠識(shí)別眼底照片上看不到的ARMD跡象如新生血管，Venhuizen等[28]研發(fā)的篩選系統(tǒng)在367名個(gè)體中驗(yàn)證的靈敏度和特異度都達(dá)到了93%以上。

7 AI在眼科其他疾病中的應(yīng)用

7.1視網(wǎng)膜靜脈阻塞導(dǎo)致視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)的直接原因可能是僵硬的視網(wǎng)膜動(dòng)脈壓迫靜脈，引起視網(wǎng)膜表面出血、滲出和水腫[29]。早期診斷對(duì)視力恢復(fù)至關(guān)重要。Anitha等[30]應(yīng)用Kohonen人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對(duì)4種不同類型[非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(NPDR)、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(CRVO)、中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變、中心新生血管膜]420張視網(wǎng)膜異常圖像進(jìn)行高精度的自動(dòng)分類，采用綠色通道提取、直方圖均衡化和中值濾波作為圖像預(yù)處理技術(shù)，然后進(jìn)行基于紋理的特征提取。平均靈敏度、特異度、準(zhǔn)確率分別為96%、98%、97.7%。Nagasato等[31]應(yīng)用超寬視野眼底圖像CNN訓(xùn)練DL模型，對(duì)237張視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(BRVO)和176張非BRVO健康眼眼底圖像進(jìn)行訓(xùn)練識(shí)別，并與SVM訓(xùn)練的ML模型比較，DL模型診斷BRVO的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值、曲線下面積(AUC)分別為94.0%、97.0%、96.5%、93.2%、0.976，SVM模型的值分別為80.5%、84.3%、83.5%、75.2%、0.857。DL模型在上述參數(shù)上均優(yōu)于SVM模型，DL與超寬視野眼底圖像聯(lián)合應(yīng)用，可較準(zhǔn)確地鑒別健康眼和BRVO眼。

7.2早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變?cè)绠a(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)是兒童失明的主要原因，ROP的篩查，無論是直接通過光學(xué)顯微鏡檢查還是使用數(shù)字眼底攝影評(píng)估，都可以識(shí)別嚴(yán)重的早期癥狀，但是由于早產(chǎn)兒人數(shù)眾多、篩查能力有限，目前ROP致盲的主要負(fù)擔(dān)在中低收入國家。Brown等[32]報(bào)道了一個(gè)完全自動(dòng)化的i-ROP DL系統(tǒng)的識(shí)別結(jié)果，CNN結(jié)構(gòu)應(yīng)用了Inception-V1和U-Net，該系統(tǒng)診斷ROP準(zhǔn)確率為98%，隨后的研究發(fā)現(xiàn)，i-ROP DL系統(tǒng)還可以為ROP生成一個(gè)嚴(yán)重程度評(píng)分，顯示出對(duì)疾病進(jìn)展、回歸和治療反應(yīng)的客觀監(jiān)測前景。與同一組由專家按疾病嚴(yán)重程度排序的100張圖像相比，該算法對(duì)疾病診斷可以達(dá)到靈敏度100%，特異度94%的程度。

7.3眼前段異常Mahesh等[33]提出一種利用人眼可見波長(VW)圖像診斷人眼前段異常的計(jì)算機(jī)輔助診斷(CAD)系統(tǒng)，基于循環(huán)霍夫變換(CHT)方法對(duì)虹膜進(jìn)行分割，對(duì)228張眼前節(jié)圖像采用SVM算法進(jìn)行分類，結(jié)果準(zhǔn)確率為96.96%，靈敏度為97%，特異度為99%。

8 AI在眼科應(yīng)用中潛在的挑戰(zhàn)

對(duì)于罕見病和臨床實(shí)踐中沒有常規(guī)成像的常見疾病，如果給AI的訓(xùn)練集太小或不具備代表性，軟件不太可能產(chǎn)生準(zhǔn)確的結(jié)果。由于醫(yī)生和患者仍然擔(dān)心AI是“黑盒子”，所以AI在臨床的大規(guī)模應(yīng)用還沒有開始，在醫(yī)療保健中，AI不僅是量化算法的性能，而且是該算法分類疾病的基本特征，揭示AI的本質(zhì)對(duì)提高醫(yī)生和患者的接受度至關(guān)重要。目前國內(nèi)外沒有制定規(guī)范的數(shù)據(jù)集，各篩查團(tuán)隊(duì)使用各自構(gòu)建的數(shù)據(jù)集，可解釋性和可靠性各不相同，且較少在臨床實(shí)際應(yīng)用，因此建立標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)集推動(dòng)我國AI發(fā)展仍是科研者不斷研究的目標(biāo)。

9展望

AI在檢測許多視網(wǎng)膜疾病方面已經(jīng)顯示出臨床可接受的診斷性能。我國是發(fā)展中國家，人口基數(shù)龐大且老齡化越來越嚴(yán)重，醫(yī)療資源短缺，難以做到大規(guī)模的疾病篩查，AI表現(xiàn)出的高準(zhǔn)確率使其成為最有希望解決這一問題的方案之一。創(chuàng)新和高精密制造技術(shù)的發(fā)展顯著提高了眼科疾病的診療技術(shù)，“人工智能+醫(yī)療”已是大勢所趨，相信在可預(yù)見的未來，AI可為更多防治性盲和低視力患者提供早期診療條件，AI在眼科的應(yīng)用將是眼科學(xué)發(fā)展的一個(gè)重要里程碑。