擴(kuò)散峰度成像在肝臟疾病中的應(yīng)用進(jìn)展

王均英 史浩

作者單位：1山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院影像科，泰安271000；2山東省千佛山醫(yī)院影像科

擴(kuò)散峰度成像 （diffusion kurtosis imaging，DKI）是一種量化水分子擴(kuò)散呈非高斯分布模型的MR成像技術(shù)，較傳統(tǒng)的擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）能更精確地反映生物組織微觀結(jié)構(gòu)的變化[1]，已較廣泛地應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)。由于DKI在腹部的應(yīng)用缺乏良好的相應(yīng)設(shè)備支持，而且腹部臟器易受呼吸運(yùn)動(dòng)、胃腸道及心臟搏動(dòng)等因素影響，導(dǎo)致其在腹部的應(yīng)用受到限制。近年來隨著腹部MR成像設(shè)備參數(shù)的不斷優(yōu)化，DKI被逐步應(yīng)用于腹部尤其是肝臟。本文就DKI的基本原理及其在肝臟的應(yīng)用進(jìn)展予以綜述。

1 DKI基本原理及參數(shù)

1.1 基本原理 常規(guī)DWI是基于單指數(shù)擴(kuò)散模型[2]描述水分子的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)，即低b值時(shí)水分子擴(kuò)散受限程度與磁場(chǎng)強(qiáng)度呈線性關(guān)系，且限定條件是水分子運(yùn)動(dòng)呈正態(tài)高斯分布。然而生物組織中水分子運(yùn)動(dòng)受細(xì)胞內(nèi)部結(jié)構(gòu)（細(xì)胞膜、細(xì)胞器）及細(xì)胞間的相互作用或受異型病變細(xì)胞等各種因素影響而導(dǎo)致水分子運(yùn)動(dòng)呈雜亂無章的狀態(tài)，因此DWI對(duì)于結(jié)構(gòu)復(fù)雜組織中的水分子描述存在一定的誤差。DKI可以彌補(bǔ)前述不足，其采用的無量綱峰度系數(shù)(K)值可以描述復(fù)雜組織中水分子偏離正態(tài)分布的程度，因而能更敏感、真實(shí)、特異性地反映組織中水分子的各向擴(kuò)散受限狀況，從而準(zhǔn)確描述組織的不均質(zhì)性。

1.2 主要參數(shù)及其選擇 DKI的主要參數(shù)包括平均峰度（mean kurtosis,MK）、徑向峰度（radial kurtosis,Kr）、軸向峰度（axial kurtosis，Ka）、平均擴(kuò)散率（mean diffusion,MD）、 徑向擴(kuò)散率 （radial diffusion，Dr）、軸向擴(kuò)散率（axial diffusion，Da）和峰度各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy of kurtosis,FAK）[2-4]。 其中，MK代表空間各梯度方向的擴(kuò)散峰度平均值，是DKI中最有特征性的參數(shù)，其大小與組織結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度有關(guān)，結(jié)構(gòu)越復(fù)雜，水分子擴(kuò)散受限越顯著，MK值越大；Kr是擴(kuò)散峰度在徑向水平的平均值，一般擴(kuò)散受限在徑向較顯著，因此Kr一般為非零參數(shù)；同理，Ka是橫向水平擴(kuò)散峰度的平均值，一般認(rèn)為橫向擴(kuò)散受限程度小于縱向，故Ka值較Kr值小。MD值是各個(gè)方向上擴(kuò)散系數(shù)的平均值，代表水分子在興趣區(qū)（ROI）內(nèi)的平均擴(kuò)散系數(shù)，它消除了各向異性擴(kuò)散的影響，反映的是分子整體的擴(kuò)散水平和擴(kuò)散阻力，一般認(rèn)為它與組織內(nèi)水分子的含量有關(guān)，含水量越多MD值越大；Dr、Da分別反映徑向、橫向水平擴(kuò)散受限程度。FAK可以評(píng)估水分子擴(kuò)散受限的各向異性情況，它的變化范圍從0到1。0代表完全的各向同性，1則代表完全的各向異性。結(jié)構(gòu)越緊密，F(xiàn)AK越大，其影響因素包括介質(zhì)的黏度、分子間的距離、纖維結(jié)構(gòu)的完整性等。

同DWI序列一樣，DKI也需要設(shè)置不同的實(shí)驗(yàn)參數(shù)來獲得水分子不同程度的擴(kuò)散信息，其中最重要的是擴(kuò)散敏感因子（b）值和擴(kuò)散敏感梯度場(chǎng)方向。肝臟中b值的選擇至今沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，Jensen等[3]認(rèn)為至少選取3個(gè)b值才能擬合非正態(tài)分布模型，但臨床方案中選取的b值數(shù)量也不宜太多，多b值會(huì)延長(zhǎng)掃描時(shí)間，這對(duì)于一些不耐受病人是不適合的，增加了臨床應(yīng)用難度，因此b值最佳數(shù)目一般為3~5個(gè)。關(guān)于b值的范圍，王等[5]研究表明，b值越高，對(duì)水分子隨機(jī)擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)越敏感，但若設(shè)置過高b值則需要更好的硬件設(shè)備、更久的采集時(shí)間以及更優(yōu)越的后處理技術(shù)支持。腹部掃描本身容易受呼吸、胃腸道蠕動(dòng)、腸道內(nèi)容物等各種因素的影響，偽影相應(yīng)增多，再加上腹部線圈接收信號(hào)的性能較差，b值越大信號(hào)衰減程度越迅速，影像質(zhì)量也就越差，因此高b值與高信噪比難以兼容。若b值太低，則導(dǎo)致非高斯分布曲線擬合不良，同時(shí)DKI反映水分子非高斯分布擴(kuò)散受限的能力也將顯著減低。參考近年關(guān)于肝臟DKI的研究[6]，最大b值一般設(shè)置為1 000~2 000 s/mm2比較合適。

設(shè)置擴(kuò)散敏感梯度場(chǎng)方向時(shí)，中樞系統(tǒng)一般會(huì)采用較多方向的梯度場(chǎng)(15~25個(gè)方向)來擬合神經(jīng)纖維各向異性，而腹部需要3個(gè)梯度方向即可[7]。設(shè)置過多方向會(huì)延長(zhǎng)掃描時(shí)間，增加臨床應(yīng)用難度。

2 DKI在肝臟的可重復(fù)性及可行性研究

Filli等[8]采用 3個(gè)梯度方向和 5個(gè) b值（0、150、300、500、800 s/mm2）的 DKI序列對(duì) 8 名健康成年人進(jìn)行全身MRI掃描，結(jié)果表明DKI適用于全身檢查，并且能精確描述組織擴(kuò)散信息，反映組織微觀結(jié)構(gòu)。謝等[9]研究也證實(shí)正常活體肝臟的DKI檢查是可行的，左肝的MD值和MK值較右肝大，可能是由于肝左葉距離心臟較近而受心臟搏動(dòng)及灌注的影響。右肝中層可重復(fù)性最好，因此探究肝內(nèi)慢性代謝性疾病時(shí)盡量將ROI及參照對(duì)象選取在右肝中層。

3 DKI在肝臟疾病中的應(yīng)用

3.1 評(píng)估肝儲(chǔ)備功能 DWI及DKI作為背景功能成像技術(shù)在肝MR成像中越來越重要，理論上可以無創(chuàng)評(píng)估肝功能。為探究DKI能否取代從實(shí)驗(yàn)室測(cè)試中獲得的肝儲(chǔ)備功能結(jié)果，東京大學(xué)的Yoshimaru等[10]對(duì)79例不同程度的肝功能失代償病人及15名健康志愿者行DKI掃描，將獲得的MK與吲哚菁綠15（ICG-R15）、Child-Pugh 分?jǐn)?shù)和白蛋白-膽紅素分?jǐn)?shù)（albumin-bilirubin，ALBI）進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示 MK 與 Child-Pugh、ICG-R15、ALBI評(píng)分的相關(guān)系數(shù)分別為ρ=0.399、0.597、0.339，其中與Child-Pugh、ICG-R15相關(guān)性相對(duì)較高，表明可以用MK來定量評(píng)估與Child-Pugh評(píng)分和ICG-R15值相關(guān)的肝儲(chǔ)備功能。Goshima等[11]將MK與Child-Pugh分級(jí)進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同程度Child-Pugh（A、B、C級(jí)）的MK值差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示MK值與Child-Pugh分?jǐn)?shù)不存在相關(guān)性，這與Yoshimaru等[10]的觀點(diǎn)相左。

3.2 在肝纖維化中的應(yīng)用

3.2.1 評(píng)估肝纖維化程度 肝纖維化是各種慢性肝病進(jìn)展至肝硬化的必經(jīng)階段，隨著肝纖維化分級(jí)的增高，向肝硬化、肝癌等疾病的演變逐漸增加，肝纖維化的早期治療可有效控制其發(fā)展甚至可以逆轉(zhuǎn)，因此早期準(zhǔn)確評(píng)估肝纖維化程度對(duì)指導(dǎo)臨床診療具有重要意義。目前已有許多研究在探索肝纖維化與DKI的相關(guān)性。盛等[12]采用3個(gè)梯度方向及5個(gè)b值（b 值=200、500、1 000、1 500、2 000 s/mm2）的 DKI序列對(duì)人工飼養(yǎng)致不同程度肝臟纖維化 （S0-S4）的35只小鼠進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MD值與纖維化程度呈負(fù)相關(guān)，MK值與肝纖維化分級(jí)相關(guān)性較差。MD值、MK值及MD聯(lián)合MK值診斷肝纖維化分級(jí)≥3級(jí)的受試者操作特征（ROC）曲線下面積（AUC）分別為 0.781、0.672和0.833，表明DKI中 MD對(duì)肝纖維化分級(jí)具有較大價(jià)值，可作為纖維化分級(jí)診斷的有效參數(shù)。謝等[13]對(duì)經(jīng)病理或活檢證實(shí)的35例肝纖維化病人進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)肝纖維化程度與MD值有相關(guān)性，而與MK值無相關(guān)性。Li等[14]應(yīng)用DKI對(duì)56只實(shí)驗(yàn)兔進(jìn)行評(píng)估也表明MD值隨纖維化程度加重而降低。MD值下降反映肝纖維化的微觀結(jié)構(gòu)改變，細(xì)胞外膠原纖維異常增生沉積，匯管區(qū)纖維增生及結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致肝竇毛細(xì)血管化、肝組織微循環(huán)障礙、血供減少等，所以DKI序列特別是MD值可作為肝纖維化評(píng)估的可靠方法，且具有較高的臨床價(jià)值。上述研究均肯定了MD對(duì)肝纖維化程度評(píng)估的價(jià)值，但有些研究則發(fā)現(xiàn)MK評(píng)估肝纖維化的效能相對(duì)較高。苗等[15]對(duì)病理證實(shí)為不同分期的35例肝纖維化病人行DKI掃描，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MD值在不同分級(jí)肝纖維化間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而MK值在不同分級(jí)肝纖維化間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明MK較MD有更高的評(píng)估價(jià)值，這與上述研究得到的結(jié)論恰恰相反。而Yoshimaru等[16]認(rèn)為非肝硬化組和肝硬化組之間的MD和MK均存在差異，但MK和MD對(duì)不同程度肝硬化的診斷敏感性不同。

3.2.2 評(píng)估肝纖維化診斷效能 DKI對(duì)評(píng)估肝臟纖維化程度具有一定的敏感性，但其相較于DWI是否有更好的診斷效能及附加價(jià)值仍存在爭(zhēng)議。Yang等[17]應(yīng)用DKI及DWI序列分別對(duì)81例不同程度肝纖維化病人進(jìn)行掃描獲得相應(yīng)的MK、MD及ADC值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MK與ADC呈高度負(fù)相關(guān)，MD與ADC呈中度正相關(guān)，MK、MD及ADC與纖維化程度的相關(guān)系數(shù)分別為 ρ=0.537、-0.491、-0.496，表明 2 種模型均與纖維化程度相關(guān)，但相較于傳統(tǒng)單指數(shù)模型（DWI），峰度模型（DKI）優(yōu)勢(shì)不明顯。 Yoon 等[18]采用DKI、DWI分析106例病人的肝纖維化（分級(jí)F0-F4）程度發(fā)現(xiàn)，MK和MD診斷有臨床意義的纖維化（≥F2）的AUC（分別為0.75和0.73）均低于體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)（IVIM）-DWI參數(shù)（D*）的 AUC（0.89）。 表明D*比MK、MD對(duì)纖維化的診斷效能更高，認(rèn)為擴(kuò)散模型比峰度模型更適合檢測(cè)肝纖維化。也有研究得出相反的結(jié)論，Hu等[19]對(duì)DKI、DWI檢測(cè)人工誘導(dǎo)至不同纖維化程度的2組小鼠的效能進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示ADC的AUC為0.687~0.957，而MD的AUC為0.805~0.938，表明DKI較DWI對(duì)肝纖維化有更高的診斷效能，能夠更好地反映水分子非高斯分布特征及組織微觀結(jié)構(gòu)信息。

3.3 鑒別肝內(nèi)腫塊病變 肝內(nèi)各種腫塊病變的影像表現(xiàn)多樣，一些典型的病變通過常規(guī)影像檢查方法基本可以定性，但仍有一些病灶的表現(xiàn)不典型，從而增加了診斷難度。DKI是否比DWI更能準(zhǔn)確地評(píng)估肝內(nèi)各種良惡性病變，一些研究者進(jìn)行了相關(guān)研究。 Budjan 等[20]應(yīng)用 DKI（MD 值）與 DWI（ADC 值）分別評(píng)估肝內(nèi)腫塊病變（包括肝細(xì)胞癌、肝腺瘤、囊腫、肝血管瘤及局灶性結(jié)節(jié)增生），結(jié)果顯示ADC值和MD值均可鑒別上述良惡性病變，但與傳統(tǒng)的ADC值相比，DKI的附加價(jià)值有限。范等[21]分別應(yīng)用DKI及ADC對(duì)經(jīng)手術(shù)病理或臨床綜合診斷的69例肝內(nèi)良惡性腫塊病變（血管瘤、轉(zhuǎn)移癌及肝癌）進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)肝癌和肝轉(zhuǎn)移瘤的MK值較肝血管瘤高，相反肝癌和肝轉(zhuǎn)移瘤ADC值和MD值均低于肝血管瘤，提示惡性腫瘤組織內(nèi)水分子擴(kuò)散受限更為明顯，其中MK值敏感性最高，MD值的特異性較高，肯定了DKI在肝臟良惡性病變鑒別診斷中的價(jià)值。

3.4 評(píng)估肝癌周圍組織浸潤(rùn)及經(jīng)動(dòng)脈化學(xué)栓塞（TACE）術(shù)后復(fù)發(fā) 肝癌是臨床最常見的惡性腫瘤之一，臨床治療難度較大，早期手術(shù)切除是其主要治療手段，對(duì)于中晚期無法手術(shù)切除的病人一般采用TACE術(shù)。準(zhǔn)確評(píng)估原發(fā)性肝癌病人腫瘤浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移情況及肝癌術(shù)后原發(fā)灶及周圍肝實(shí)質(zhì)，對(duì)于選擇治療方案非常重要。MRI常規(guī)掃描序列聯(lián)合增強(qiáng)掃描及DWI序列即可對(duì)一些典型肝癌進(jìn)行定性描述，但對(duì)于一些強(qiáng)化表現(xiàn)不典型者或有對(duì)比劑禁忌的病人尚存在局限性。為比較DKI及DWI的敏感性及特異性，Rosenkrantz等[22]應(yīng)用DKI對(duì)16例離體肝組織進(jìn)行掃描，發(fā)現(xiàn)DKI的MK值診斷肝癌的敏感性、特異性均較ADC值高，且MK值與肝癌的細(xì)胞密度呈正相關(guān)。Goshima等[11]也對(duì)62例經(jīng)治療的肝癌病人進(jìn)行DWI與DKI掃描，測(cè)量術(shù)區(qū)及周圍肝實(shí)質(zhì)的結(jié)果顯示有活性組的MK值顯著高于無活性組，而有活性組平均ADC值明顯低于無活性組。MK的ROC曲線獲得的敏感度、特異度和AUC明顯高于相應(yīng)ADC的，這也證實(shí)了DKI評(píng)估肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的敏感性、特異性明顯高于DWI。此外，陽(yáng)等[23]應(yīng)用DKI評(píng)估肝癌及其對(duì)周圍結(jié)構(gòu)組織的浸潤(rùn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在正常肝實(shí)質(zhì)、遠(yuǎn)癌肝實(shí)質(zhì)、癌周肝實(shí)質(zhì)和肝癌組織間的MK平均值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，MK在評(píng)估肝癌中的價(jià)值與上述Rosenkrantz及Goshima等的結(jié)論相左，但正常肝實(shí)質(zhì)、遠(yuǎn)癌肝實(shí)質(zhì)、癌周肝實(shí)質(zhì)和肝癌組織間MD平均值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明MD較MK對(duì)評(píng)估肝癌與周圍肝實(shí)質(zhì)更有價(jià)值。

4 小結(jié)

病變組織微觀結(jié)構(gòu)變化常早于大體形態(tài)學(xué)改變，DKI作為分子成像技術(shù)，理論上講可以從微觀分子層面反映早期病變。如前文所述，DKI對(duì)評(píng)價(jià)肝功能代償及肝纖維化程度具有一定的優(yōu)勢(shì)，較其他功能成像在鑒別肝內(nèi)良惡性病變中具有更高的價(jià)值，對(duì)評(píng)估肝癌及TACE術(shù)后復(fù)發(fā)也具有較高敏感性。但對(duì)于評(píng)估肝纖維化程度及診斷肝癌敏感性，MK和MD究竟哪個(gè)參數(shù)更有價(jià)值目前尚存在爭(zhēng)議；對(duì)于評(píng)估肝纖維化程度及肝臟良惡性病變，DKI較DWI是否有更高的診斷效能以及是否有附加價(jià)值，各研究者的觀點(diǎn)也不一致?？赡苁怯捎冢孩貲KI在體部的影像研究仍處于發(fā)展階段，尚未設(shè)定統(tǒng)一參數(shù)，如參數(shù)設(shè)定不合適會(huì)導(dǎo)致DKI與非高斯分布擬合不良，無法真正反映非高斯分布特征。如最大b值選擇在1 000~2 000 s/mm2時(shí)才能較好地?cái)M合非高斯分布，但反觀上述研究，b值涵蓋范圍大小不一，因此得到數(shù)據(jù)結(jié)果相當(dāng)不穩(wěn)定。②在選擇ROI時(shí)僅選取肝局部層面進(jìn)行測(cè)量，正常肝臟左右葉參數(shù)尚存在差異，而且對(duì)于慢性肝病病人，肝實(shí)質(zhì)的損傷分布不均一，導(dǎo)致不同肝葉病變參數(shù)值也存在差異，不易區(qū)別究竟是肝背景所致參數(shù)差異還是病變?cè)斐傻牟町悾栽谶x擇對(duì)照時(shí)應(yīng)盡量選擇病變相同肝葉。③肝臟位置特殊，易受呼吸及心臟搏動(dòng)、胃腸道蠕動(dòng)影響，雖然部分研究采用呼吸門控技術(shù)可以保證影像質(zhì)量，使得每個(gè)方向的同層面的結(jié)構(gòu)信息盡量不變，但病人的呼吸并非能夠完全規(guī)律，因此存在一定的誤差。④對(duì)于不同研究之間被觀察的志愿者或病人年齡跨度較大者，不排除個(gè)體差異及肝臟疾病導(dǎo)致不同程度的肝硬化，從而造成測(cè)量結(jié)果的不一致。⑤ROI大小的選擇、腹部空腔臟器的磁敏感偽影、T2穿透效應(yīng)都可能造成MK、MD的差異，后續(xù)需設(shè)定更合適的參數(shù)去探究DKI對(duì)肝臟疾病的效能。盡管目前DKI在肝臟疾病中的應(yīng)用尚不成熟，但其對(duì)肝內(nèi)病變的潛在價(jià)值毋庸置疑，相信隨著MR技術(shù)的愈加成熟，在克服一些弊端之后DKI將會(huì)在肝臟疾病鑒別及評(píng)估中發(fā)揮重要作用。