警惕冠狀病毒經(jīng)眼傳播

宋金鑫，邢詠新，吳 潔，張紅兵

0引言

2019-12，中國湖北省武漢市暴發(fā)新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情，引起了國內外各界的高度關注，也給中國的公共衛(wèi)生防控和臨床診治系統(tǒng)帶來巨大挑戰(zhàn)。新型冠狀病毒肺炎被世界衛(wèi)生組織命名為COVID-19，其病原體新型冠狀病毒被命名為SARS-CoV-2，這是目前發(fā)現(xiàn)的第七種可感染人類的β冠狀病毒種屬，與蝙蝠SARS樣冠狀病毒(bat-SL-CoVZC45)具有85%同源性[1]。目前流行病學觀察表明，COVID-19的傳播主要有呼吸道飛沫和密切接觸傳播途徑，在相對封閉的環(huán)境中長時間暴露于高濃度氣溶膠情況下存在經(jīng)氣溶膠傳播的可能[2]。

2020-01-22，1例全國肺炎專家小組成員因感染COVID-19隔離治療，回顧感染過程時他提到，全程配戴N95口罩，但未配戴眼部防護裝置，之后出現(xiàn)左眼下瞼紅、疼等結膜感染癥狀。推測可能的傳播途徑為早于發(fā)熱前1d的結膜炎，高度懷疑SARS-CoV-2首先由結膜侵入[3]。但該病例中患者結膜是如何感染的？有何臨床表現(xiàn)及體征？其結膜炎的體征與其他類型病毒導致的結膜炎有何異同？結膜炎究竟是COVID-19的首發(fā)癥狀還是其伴發(fā)癥狀？該患者是否經(jīng)結膜感染SARS-CoV-2？COVID-19患者中發(fā)生結膜炎的概率有多大？迄止為止并未見到COVID-19患者眼表組織中分離出SARS-CoV-2的報道，也缺少COVID-19患者眼表感染的臨床表現(xiàn)的詳細描述。本文就引起眼部疾病的常見病毒的可能入侵機制、細胞受體和眼部表現(xiàn)進行文獻回顧和綜述，為眼科醫(yī)生了解和認識冠狀病毒感染，及時識別以眼部癥狀首發(fā)的COVID-19提供依據(jù)。

1病毒侵入人眼的解剖學基礎

人眼的結膜上皮也是一種黏膜，同樣暴露在具有傳染性的氣溶膠和被污染的污染物中，也可能被通常認為是呼吸道病原體的病毒所侵犯，在被感染的個體中可能引起眼部并發(fā)癥，并在眼部暴露后導致呼吸道感染[4]。眼睛既可作為病毒復制的潛在場所，又可作為病毒轉移到眼外部位而導致呼吸道感染的門戶，主要是通過鼻淚管系統(tǒng)(眼和呼吸道之間的解剖學橋梁)來實現(xiàn)的。眼黏膜免疫系統(tǒng)與鼻淚管內鼻腔相關淋巴組織的聯(lián)系也進一步支持了眼和呼吸道組織之間的免疫相互依賴[5]。

除了解剖學聯(lián)系外，細胞受體的結構和分布也有助于分析病毒的眼趨向性。人類宿主上皮細胞含有不同末端唾液酸(SA)受體，可以結合不同的呼吸道病毒，SA受體分布在整個人類呼吸道和眼部組織[6]。人流感病毒優(yōu)先結合α2-6-linked SA，禽流感病毒優(yōu)先結合α2-3-linked SA，腺病毒傾向于結合柯薩奇病毒和腺病毒受體(CAR)的CD46、desmoglein-2 (DSG-2)作為細胞受體。MARS-CoV的細胞受體是二肽基肽酶4，即CD26[7]。與SARS-CoV類似[8]，SARS-CoV-2的傳播途徑[9]需要與含有血管緊張素轉化酶2(angiotensin-converting enzyme 2，ACE-2)的細胞完成受體結合。暴露在外部環(huán)境中的黏膜細胞，如呼吸道、消化道、眼表均是潛在的感染途徑，大量黏膜細胞一旦直接或間接接觸到病毒，會很快進行病毒與受體結合，進入到人體內復制，發(fā)生感染，而肺泡血管內皮細胞的ACE活性最高，是病毒經(jīng)眼部侵入繼而感染呼吸道的另一個基礎。

2可引發(fā)結膜炎的人呼吸道病毒種屬及眼部感染特征

2.1腺病毒人類腺病毒是腺病毒科的成員，是一種無包膜雙鏈DNA病毒，已知的血清型超過50種，血清型8、19和37常與流行性角膜結膜炎有關，這是一種高度傳染性和嚴重的眼部疾病，可發(fā)展為出血性結膜炎，或可表現(xiàn)為咽結合膜熱。通常表現(xiàn)為急性濾泡性結膜炎，炎癥通常是溫和而有限。

2.2正粘病毒甲型流感病毒屬于正粘病毒科，有8個節(jié)段，編碼13個已知蛋白。文獻報道，超過80%感染H7亞型病毒以結膜炎為主要癥狀，以不同亞型病毒感染人角膜和結膜上皮細胞，高致病性H7N7和H5N1病毒滴度最高，且人角膜和結膜上皮、視網(wǎng)膜色素上皮、小梁網(wǎng)細胞可進行某些流感病毒的復制，季節(jié)性和2009年H1N1流感病毒也偶爾在人感染后引起眼部并發(fā)癥[10]。流感疫苗接種后也發(fā)生過眼呼吸道癥狀和角膜移植排斥反應[11]。以上報道也都說明了流感病毒可以眼部作為入口的能力。

2.3副粘病毒呼吸道合胞病毒(RSV)是副粘病毒科的一種無節(jié)段負鏈RNA病毒。雖然結膜炎是非該病毒感染常規(guī)的臨床特征，但RSV可從過敏性結膜炎的臨床樣本(表淺細胞和淚液)中分離出來，眼部保護后RSV院內傳播的減少進一步表明眼部組織是RSV的入口[12-13]。人類角膜和結膜上皮細胞對RSV感染呈開放性，其他副粘病毒如麻疹病毒、風疹病毒感染人體后也呈現(xiàn)出結膜炎。在營養(yǎng)不良兒童患麻疹后常出現(xiàn)角膜潰瘍，在眼組織中也能檢測到。

2.4鼻病毒(小核糖核酸病毒)鼻病毒是微病毒科的一種高度傳染性呼吸道疾病，約有100種已確認的血清型。病毒沉積在鼻部或眼部后感染開始，經(jīng)過黏膜纖毛傳送至咽后壁，腺樣體的淋巴上皮細胞包含的細胞黏附分子1(ICAM-1)是90%以上鼻病毒血清型的細胞受體。有研究表明該病毒接種到結膜可導致人感染鼻病毒，但鼻黏膜暴露于霧化鼻病毒并未導致感染，表明眼組織直接接種及直接接觸病毒是感染鼻病毒的方式[14]。

2.5冠狀病毒人類冠狀病毒是一種有包膜的單鏈RNA病毒，目前發(fā)現(xiàn)7種，分別是HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV、MARS-CoV以及剛剛2019年發(fā)現(xiàn)的SARS-CoV-2。荷蘭于2003年首先從7月齡的患有細支氣管炎和結膜炎的兒童身上分離出HCoV- NL63[15-16]。HCoV-NL63感染與川崎病(一種兒童系統(tǒng)性血管炎)有關，且雙側結膜炎表現(xiàn)作為診斷標準之一。文獻報道，226例川崎病患兒16例檢測出冠狀病毒，其中12例檢出HCoV-NL63，3例檢出HCoV-229E，1例檢出HCoV-OC43，219例患兒患球結膜炎。一項法國的研究顯示18例感染HCoV-NL63的患者3例患結膜炎[17]。SARS-CoV感染的肺炎主要通過直接或間接接觸眼睛、鼻子或口腔黏膜傳播[18-19]。據(jù)世界衛(wèi)生組織報告，淚液是傳播SARS-CoV的體液之一，直接與患者結膜表面接觸的不同儀器的使用可能是疾病傳播的途徑和來源。Loon等[20]對新加坡36例SARS疑似患者的淚液行PCR檢測，其中3例疑似患者淚液中可檢出SARS-CoV。也有一些研究不能從SARS確診患者的淚液和結膜樣本中檢測到病毒[21]。據(jù)最新報道，92例SARS-CoV-2感染的患者中，1例以結膜炎為首發(fā)癥狀，4例并發(fā)結膜炎[22]。以上研究表明，眼部也是冠狀病毒的感染入口之一。

3討論

許多新的人類傳染病是由動物傳播的，也主要感染動物和鳥類，但有些病毒感染人類后具有高度傳染性和致命性。新病毒一經(jīng)發(fā)現(xiàn)，疫苗可能暫時無法接種，抗病毒藥物也不夠有效。所以控制感染在臨床醫(yī)學中和眼科都占有重要地位。眼科醫(yī)生可能因檢查患者特別容易受到感染，也是患有眼部癥狀的感染患者首先接觸的人群，所以更需要進行嚴密防護。

然而，回答SARS-CoV-2是否能夠首先經(jīng)眼表進行傳播，或眼表炎癥是否由SARS-CoV-2所致等問題，還需要大量的臨床數(shù)據(jù)分析以提供循證證據(jù)。盡管大量報道提示引起流行性傳染病的病毒可引起結膜炎，但也有一些病毒感染者很少或沒有眼部疾病，也有醫(yī)護人員暴露于SARS患者飛沫而未被傳播的報道，可能歸因于沒有超級傳播者[23-24]。迄今為止，SARS-CoV-2導致的結膜炎為散發(fā)病例，沒有現(xiàn)成的數(shù)據(jù)顯示SARS-CoV-2導致的眼部癥狀，也沒有可參考的預防措施，只能借助SARS-CoV的預防經(jīng)驗(因基因同源性高)。建議眼科醫(yī)生在疾病流行期間，除患者體溫外，要密切關注病毒性結膜炎常見的體征如濾泡形成、假膜形成、結膜下出血、淺層點狀角膜炎、耳前淋巴結腫大等體征。對于可能存在的病毒性結膜炎的治療，因缺少針對SARS-CoV-2的相關表現(xiàn)和局部用藥資料，可參照美國結膜炎診療指南[25]對于病毒性結膜炎的相關治療方法，進行局部用藥，包括0.15%更昔洛韋凝膠治療單純皰疹病毒性結膜炎；0.4%聚維酮碘治療腺病毒性結膜炎；局部糖皮質激素有助于減輕癥狀及上皮下混濁，但應密切隨訪。因眼部表現(xiàn)僅可能為COVID-19的表現(xiàn)之一，COVID-19的全身治療應按照新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)中的抗病毒方案實施，試用α-干擾素、洛匹那韋、利巴韋林、磷酸氯喹等[2]。

SARS-CoV-2的眼趨向性及特異性細胞受體的進一步研究將有助于了解SARS-CoV-2的眼部傳播，只有在更大的背景下研究這些病原體，我們才能更好地理解這些病毒所構成的公共衛(wèi)生威脅以及如何最好地預防和治療并發(fā)癥?；谀壳耙咔榉揽氐年P鍵性以及我國最新診療方案，眼科醫(yī)生可能處于高危暴露人群，門診接診人員應做好防護，必須開展的急診手術建議進行嚴格預防，對于接觸患者的眼科器械也需進行嚴格消毒，防止交叉感染[3，26]。