兒童圓錐角膜的治療進展

張夢瑤，林 啟，邵 毅

0引言

圓錐角膜是一種非炎癥性、進行性，以角膜變薄為主要特征的疾病，可導致角膜生物力學弱化，其臨床表現主要為角膜變薄和突出所造成的不規(guī)則散光和中、重度視力損害[1]。穿透性角膜移植術(PK)是目前治療重度圓錐角膜的主要方法，而角膜交聯術(CXL)自2003年初次被提出以來已在許多國家用于圓錐角膜的治療，并于 2016 年獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的批準用于治療14歲以下進行性圓錐角膜患者。

1圓錐角膜的流行病學特點

1.1發(fā)病原因根據以往的研究，從1935年到1982年底，美國明尼蘇達州共增長圓錐角膜患者64例，總體患病率為54.5人/10萬人，與性別無明顯關系[2]；俄羅斯烏拉爾地區(qū)患病率為1∶500000，其中屬生態(tài)環(huán)境最差的車里雅賓患病率最高(1∶250000)，同時該研究表示年輕力壯的男子的患病率是婦女的3倍，且城市比農村居民患病率高5倍[3]；在印度中部農村地區(qū)進行的一項針對30歲及以上受試者的研究表明，該地區(qū)圓錐角膜患病率為2.3%±0.2%，并且該研究表示圓錐角膜發(fā)病與身高矮、教育水平低、近視屈光不正等因素有關；另有一項針對沙特阿拉伯385名兒童(主要為0～6歲)的研究顯示圓錐角膜患病率為6.2%[4]。此外，根據既往關于圓錐角膜相關致病基因的報道，有學者認為13號染色體長臂的環(huán)狀異常是導致圓錐角膜的重要遺傳原因之一[5]。根據變態(tài)反應學說的相關文獻表明，35%圓錐角膜患者常伴發(fā)春季角結膜炎、干熱病、濕疹、哮喘等變態(tài)反應性疾病，86%患者有過敏反應史[6]。另有研究認為圓錐角膜與凡爾納角膜結膜炎等疾病的發(fā)生有關[7]，也與持續(xù)性眼部摩擦和眼瞼松弛等眼部環(huán)境因素有關[8]。唐氏綜合征患者圓錐角膜患病率較高[9]，盡管目前并沒有遺傳學方面的定論，但某些遺傳性疾病，如Leber先天性黑矇癥[10]、二尖瓣脫垂[11]等均與圓錐角膜有遺傳上的聯系，有研究認為它們具有潛在的連鎖基因[12]。

1.2臨床診斷圓錐角膜患者表現為高度近視散光，視力逐漸下降，且具有“Axenfeld”征和“Munson”征。角膜地形圖是公認的最有效的圓錐角膜診斷技術，可在臨床癥狀不明顯時進行確診。有研究利用計算機輔助角膜地形監(jiān)測儀(EyeSys)對角膜影像參數進行分析并提出：(1)角膜中央屈光力>46.00D；(2)同一病例雙眼角膜中央屈光力的差值>1.00D；(3)I-S值>2.00D；(4)最大一環(huán)與最小一環(huán)屈光力的差值≥4.50D，以上若有兩項或兩項以上異常且呈進行性發(fā)展即可確診為圓錐角膜。此外，角膜曲率計可較靈敏地通過Placido盤投影的細小不規(guī)則散光體現角膜局部扭曲來進行角膜屈光狀態(tài)的檢測，但該方法不能應用于角膜后表面的曲率測定。此外，Orbscan角膜地形圖檢測作為更先進的角膜形態(tài)檢測技術可提供角膜前后表面屈光度及角膜厚度等信息，使檢查更為全面化。在發(fā)病早期，圓錐角膜患者的角膜基質層會出現“圓錐角膜線”又稱“Vogot”條紋，共聚焦顯微鏡下可觀察到該條紋，臨床上可用于更直接的組織學層面檢查。除了上述檢測手段之外，還有運算研究分析(operations research analyst，ORA)、超聲生物測量儀等診斷方法，臨床上應根據實際情況選擇合適的檢測手段，充分發(fā)揮各種檢測儀器的優(yōu)勢以盡可能達到最好的檢測結果。

2兒童圓錐角膜圓錐角膜在兒童患者中病情更嚴重，進展更快[13]，尤其是患有中央型圓錐角膜的兒童癥狀要比患有周圍型圓錐角膜的兒童癥狀更明顯[14]，但兒童圓錐角膜的患病情況目前還沒有在文獻中廣泛報道。兒童和青少年患者中，有30%的患者處于圓錐角膜第四階段，而成人僅8%[15]，并且高達88%兒童患者的角膜會在表現為圓錐角膜后的12mo內迅速發(fā)生超過2D以上的陡化[16]。此外，部分患者在圓錐角膜病情持續(xù)發(fā)展的8a中，有35%單側圓錐角膜患者的健康眼無法預料何時最終也會發(fā)展成為圓錐角膜。上述結論在圓錐角膜研究的協(xié)同縱向評估中得到了證實，并作為10～20歲患者病情顯著進展和發(fā)生角膜斑翳的預測指標[17]。盡管目前有關兒童圓錐角膜的文獻報道數量有限，兒童患者的管理仍未標準化，但相信隨著醫(yī)療技術的發(fā)展，通過探究新的治療方法，兒童圓錐角膜的治療將會有所突破。

3兒童圓錐角膜的治療

3.1傳統(tǒng)治療方法針對圓錐角膜的治療，有些患者選擇表面角膜鏡片術，應用該方法治療輕度和中度圓錐角膜可減緩病情的進一步發(fā)展，即使不成功，也不會影響后續(xù)應用穿透性角膜移植術[18]的治療效果。Robaei等[19]比較了穿透性角膜移植術和表面角膜鏡片術治療圓錐角膜的效果，雖然前者視力恢復優(yōu)于后者，但對于某些特殊職業(yè)不希望行穿透性角膜移植術的患者可以采用表面角膜鏡片術替代治療。角膜基質環(huán)植入術適用于不能耐受配戴角膜接觸鏡和中央角膜清亮的患者，目前尚無文獻報道植入基質環(huán)會加速圓錐角膜的進展[20]。值得注意的是，穿透性角膜移植術的排斥反應較強，導致移植風險增高，這也是其在兒童患者中預后較差的主要原因之一。

3.2傳統(tǒng)CXL術目前，CXL已經成為進行性圓錐角膜患者的一種侵入性較小的治療方案，與穿透性角膜移植術相比風險顯著降低。CXL最初由Wollensak等[21]報道，通過組合核黃素滴劑和紫外線照射提高角膜拉伸強度。CXL在成人群體中已經有了較深入的研究，作為一種微創(chuàng)替代療法來阻止圓錐角膜的進展，并且在一定程度上降低了圓錐角膜擴展所導致的嚴重程度。

3.2.1標準德累斯頓方案該方案是由Wollensak等[21]提出的第一個關于CXL的方案，也是目前美國唯一獲得FDA批準的方案[22]。由于角膜上皮阻礙了核黃素到角膜基質中的完全滲透[23]，故標準方案要求局部麻醉角膜上皮中央9mm處進行機械清創(chuàng)術。每2min滴1滴0.1%核黃素溶液，持續(xù)30min，然后暴露在紫外線A段下照射(波長370±5nm，輻照度5.4J/cm2)，再每隔2min滴一次核黃素溶液，持續(xù)30min。

3.2.2加速方案該方案可以減少治療時間，但保持總體輻照時間[24]和跨膜CXL[25]不變或增加，試圖繞過角膜上皮通過修飾核黃素來增加其對角膜上皮的通透性。加速方案基于Bunsen-Roscoe光化學互易定律，該定律指出紫外光的光化學效應與所傳遞的能量總量呈正比，并且無論每個方案的相對輻照時間和強度如何，均應等同于等效總劑量。迄今為止，相關研究的結果仍存爭議。動物研究發(fā)現，紫外線強度3mW/cm2照射30min與9mW/cm2照射10min是等效的，并且標準方案(3mW/cm2照射30min)和中度加速(10mW/cm2照射9min)治療的生物力學反應相當[26]。然而，當使用更高的輻照度時，與未經治療的角膜相比，由于氧氣分子的轉化和補充之間的不平衡，效果似乎有些下降[27]。在兒童人群中，有研究對紫外線強度為30mW/cm2照射3min、10mW/cm2照射9min、9mW/cm2照射10min的加速方案進行評估[28]，結果顯示屈光效果和角膜曲率計量方面的改善是有效的。然而到目前為止，還沒有研究將加速方案與標準方案在兒童患者中的療效進行比較，且既往研究中采用標準方案治療的隨訪時間均較短(≤3a)。

3.3改良CXL術

3.3.1經皮CXL經皮CXL安全性高并且可以減少術后不適。然而，對豬角膜和體外人角膜的研究表明，當角膜上皮保持完整時，核黃素在角膜基質中的滲透減少[29]。針對這種情況，研制出了改良核黃素—Ricrolin TE(意大利Sooft Italia SpA)，其添加了兩種試劑即曲美酚和乙二胺四乙酸鈉，可以更好地滲透角膜上皮，將改良后的核黃素引入經皮CXL手術可以使手術效果達到最大化。但即使進行了改良，能滲透到角膜基質的核黃素還是很少，臨床效果也很有限[30]。CXL后第10～14d，進行光相干斷層掃描可見角膜基質內出現一條折射光線，這條分界線代表了基質治療的滲透性[31]。在經皮CXL中，這條線平均深度約在上皮下100nm處[32]，而上皮剝脫處理后則位于上皮下方320～340nm，這表明上皮細胞確實會降低CXL治療進入角膜基質的滲透性。

3.3.2離子電滲療法核黃素是一種低分子量和帶負電荷的分子，提出的另一種經皮CXL治療法是離子電滲療法，在注入核黃素前施加小電流，以增強其滲透到角膜基質組織中。早期采用兔模型的研究表明，與上皮脫落CXL相比，離子電滲療法對角膜基質的滲透有著良好的效果。體外研究表明，采用離子電滲療法后角膜的生物力學變化與標準 CXL方案相似[33]。然而，與傳統(tǒng)和加速CXL方案患者角膜基質內會出現折射光線的概率分別為93%和87%[34]相比，經離子電滲療法治療1mo后僅有47%成年患者會出現分界線，且研究表明兒童患者經離子電滲療法治療15～18mo后屈光和角膜測量結果穩(wěn)定[35]。

3.3.3其他改良方法目前關于CXL的改良術較多。脈沖式CXL術采用紫外線A照射核黃素浸泡的角膜，促使氧氣濃度迅速降低，停止照射時迅速恢復至原水平[36]。Sun等[37]發(fā)現，脈沖式CXL術后1a患者裸眼視力和最佳矯正視力均較術前明顯提高。維替泊芬-激光CXL術使用維替泊芬作為光增敏劑，通過非熱能激光照射，產生活性氧類，達到改變組織結構的操作手段。有學者將其應用于新生血管、脂質性角膜疾病等治療中，取得了較好的效果[38]。Nakayasu等[39]應用維替泊芬處理后進行非熱能激光照射，每次照射1min，照射5次，結果發(fā)現該療法的效果與核黃素-紫外線CXL術接近，但其臨床療效及安全性尚待進一步研究證實。

4臨床療效

標準CXL可以成功阻止圓錐角膜的進展并降低成人的角膜曲率[22]。標準上皮剝離CXL德累斯頓方案治療兒童和青少年進行性圓錐角膜與成人一樣安全有效[40]。由于兒童和青少年圓錐角膜發(fā)病迅速且嚴重，多數專家建議診斷后立即進行治療。標準上皮剝離CXL后，多數兒童患者在術后10a內需進行持續(xù)隨訪觀察最陡角膜曲率[41]。研究發(fā)現，經皮CXL治療在上皮移植術后9～12mo會出現效果不明顯，甚至角膜形態(tài)衰退的情況[42]。由于上皮的完整性，經皮CXL的優(yōu)勢在于提供微創(chuàng)治療，并且安全性更高。然而，鑒于其效果被減弱，經皮CXL可以用于早期或特定患者群體，如術后依從性可能較低的患有唐氏綜合征和具有其他特殊因素的患者。兒童患者對CXL的反應似乎在角膜較薄(450nm)和中央圓錐處更為強烈[43]。術后3mo內可以觀察到角膜開始陡峭，這是早期上皮重塑的結果[44]。在標準上皮剝離CXL術1～2a內，25%的患者情況穩(wěn)定，超過60%的患者角膜陡峭程度會下降回落，在最陡曲率中表現為平均壓扁了1.5D，而11%～20%的患者對角膜陡化治療無效。2a后可觀察到角膜扁平效應停止，3a后有20%～50%的患者角膜會恢復角膜陡化的進展，盡管最初有過改善，這表明CXL在兒童患者中的短暫療效可能不足以完全永久地阻止疾病進展。圓錐中央以及周圍位置和低于450nm的角膜最薄點被認為是CXL后圓錐角膜長期進展的影響因素[45]。經皮CXL被證明可以阻止80%圓錐角膜患者疾病的進展，可在一定程度上改善角膜曲率，并達到與德累斯頓標準方案療效相當的程度，但經皮CXL會在術后9～12mo內出現角膜地形衰退。目前關于加速方案的研究很少，并且都只是針對少數患者。然而，與紫外線下曝光時間較短的方案相比，那些時間較長(9、10min)的方案在改善角膜曲率方面更有效[46]。

雖然CXL最大的作用是能阻止圓錐角膜的進展，但無論在圓錐角膜的哪個階段都可以看到屈光改善。30%～60%未矯正視力或矯正視力的患者在標準德累斯頓方案術后2a能分別提高平均1～2和2～3行的視力[47]，69%的患者則是在術后4a。此外，角膜高階像差也有顯著降低，特別是總彗差和球差。但經角膜上皮CXL術后視力變化臨床意義不大，采用加速CXL方案術后也有較小的屈光度變化，但若在紫外線下長時間(9～10min)暴露后，屈光度變化會更明顯。

5安全性研究

雖然CXL治療后微生物性角膜炎很少發(fā)生，但在兒童人群中標準CXL和加速CXL治療后均出現關于過該病的報道[48]。有研究對532例圓錐角膜患者行加速CXL(1mW/cm2照射6min)后，其中7例患者發(fā)生微生物角膜炎[48]。所有報告病例角膜炎均發(fā)生在CXL后的第1～7d，并局部使用過氟喹諾酮類藥物進行預防性治療。微生物學報告表明致病菌包括金黃色葡萄球菌、煙曲霉菌、棘阿米巴、鏈孢菌、銅綠假單胞菌、單純皰疹病毒等[49-50]。不同方案的CXL治療后，約3%的患者可能出現暫時性角膜混濁，局部使用類固醇可以消退，尚無其他嚴重并發(fā)癥的報告。此外，CXL術后的前6mo內，角膜最薄點厚度會暫時下降，1a后便可恢復到基線水平，在為期6a的隨訪中，無論是經皮CXL還是加速CXL，角膜內皮細胞數量均未受到影響[51]。

6總結

由于兒童圓錐角膜進展較快，所以應考慮在高度近視和散光或屈光參差的兒童中進行角膜地形圖檢查，尤其是那些矯正視力異常的兒童。此外，因為該病有遺傳傾向，所以具有圓錐角膜家族史的兒童和被確診兒童的親屬也應當考慮進行角膜地形圖檢查[52]。多數兒童患者發(fā)病迅速[53]，與傳統(tǒng)方法—晚期行穿透角膜移植術相比，兒童圓錐角膜早期進行CXL治療費用明顯較高，所以治療時應與患者父母仔細討論是直接進行CXL還是暫時對病情進行密切監(jiān)測。

CXL標準德累斯頓方案是一種安全有效的治療兒童圓錐角膜的方法，但經皮CXL和加速方案在回歸角膜曲率測定值方面尚未被證實是否與標椎方案相當。已有證據表明，CXL標準德累斯頓方案可以暫時有效阻止兒童患者的病情發(fā)展，甚至還能改善角膜曲率值。有研究發(fā)現，部分兒童患者CXL術后3a內圓錐角膜復發(fā)，但關于兒童術后圓錐角膜復發(fā)再治療的療效仍需進一步研究。因此，評估CXL對兒童患者的影響應提供至少5a的隨訪數據以充分明確該手術的長期療效，并應在隨訪中密切監(jiān)測恢復的早期跡象。此外，應就“兒童”一詞所表示的年齡段達成更好的共識，以便比較研究結果，并需進一步研究以評估CXL的長期影響、重復治療的可行性和有效性，以及備選方案的有效性。