七方胃痛中藥制劑治療消化系統(tǒng)疾病的機(jī)制及對潰瘍愈合質(zhì)量的影響

申秋艷 羅偉生 陳國忠 黎 妍 蔡碧蓮

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，南寧市 530001，電子郵箱：923059147@qq.com)

【提要】 七方胃痛中藥制劑是治療消化系統(tǒng)疾病的經(jīng)驗(yàn)方，用于治療消化性潰瘍、慢性胃炎、胃食管反流、功能性消化不良、腹瀉型腸易激綜合征等多種消化系統(tǒng)疾病有較好效果，能減輕炎性因子對胃黏膜的損傷，提高幽門螺桿菌清除率，調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動，促進(jìn)胃排空，增加胃腸防御能力，并可調(diào)節(jié)免疫，加速并優(yōu)化胃黏膜結(jié)構(gòu)和功能的恢復(fù)，逆轉(zhuǎn)腸化及不典型增生，防治胃癌發(fā)生。本文就近年來七方胃痛中藥制劑治療消化系統(tǒng)疾病的作用機(jī)制及其對潰瘍愈合質(zhì)量的影響做一綜述。

七方胃痛中藥制劑是我院羅偉生教授在祖國醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)理論的指導(dǎo)下，通過反復(fù)的臨床驗(yàn)證，獨(dú)創(chuàng)的用于治療消化系統(tǒng)疾病的經(jīng)驗(yàn)方，由四君子湯、金鈴子散、左金丸、枳術(shù)丸、二陳湯、丹參飲、良附丸7個不同功效古方化裁而來，由紅參須、白術(shù)、黃芪、丹參、吳茱萸、黃連、木香、茯苓、炙甘草、白芍、枳實(shí)等藥物組成，具有健脾益氣、疏肝理氣、清熱化濕、化滯消脹、制酸止痛、活血化瘀等功效，主要用于治療消化性潰瘍、慢性胃炎、胃食管反流、功能性消化不良、腹瀉型腸易激綜合征等多種消化系統(tǒng)疾病，對慢性萎縮性胃炎(chronic atrophic gastritis,CAG)、CAG伴異型增生亦有較好的治療效果。本文就近年來七方胃痛中藥制劑治療消化系統(tǒng)疾病的作用機(jī)制及其對潰瘍愈合質(zhì)量的影響做一綜述，為進(jìn)一步推廣該方的臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 七方胃痛中藥制劑治療消化系統(tǒng)疾病的作用機(jī)制

1.1 減輕炎性因子對胃黏膜的損傷 (1)調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)：一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)是催化L-精氨酸產(chǎn)生一氧化氮的關(guān)鍵酶，有3種類型，即神經(jīng)元型NOS(neuronsal NOS,nNOS)、內(nèi)皮型NOS、誘導(dǎo)型NOS(inducible NOS,iNOS)。幽門螺桿菌(Helicobacterpylori，HP)感染機(jī)體時，其產(chǎn)生的細(xì)胞毒素能刺激炎癥細(xì)胞釋放大量的炎癥介質(zhì)，激活iNOS產(chǎn)生大量一氧化氮，通過與氧自由基氧化生成毒性更大的過氧硝基陰離子和羥自由基，導(dǎo)致細(xì)胞損傷[1]。一氧化氮還能引起細(xì)胞核酸亞硝酸化，破壞DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致細(xì)胞癌變的危險(xiǎn)增加[2]。 有研究證實(shí)，HP感染的消化性潰瘍患者胃黏膜iNOS活性增高，而隨著HP的根除和潰瘍愈合，iNOS活性下降[3]。辛敏等[4]研究發(fā)現(xiàn)，七方胃痛顆?？山档虷P感染引起的nNOS、iNOS高表達(dá)，從而增強(qiáng)胃黏膜防御能力，減輕胃黏膜炎癥損傷，降低胃黏膜癌變風(fēng)險(xiǎn)。(2)干預(yù)炎癥因子產(chǎn)生：腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)可以促進(jìn)T細(xì)胞產(chǎn)生各種炎癥因子，增強(qiáng)黏膜血管內(nèi)皮細(xì)胞反應(yīng)性，增加微血管壁通透性，引起微血管內(nèi)凝血，造成細(xì)胞破壞、溶酶體漏出、炎癥介質(zhì)釋放，從而使炎癥持續(xù)性擴(kuò)大[5]。陳先翰[6]研究發(fā)現(xiàn)，七方胃痛中藥制劑可有效降低CAG患者血清TNF-α表達(dá)水平，推斷七方胃痛中藥制劑可通過影響炎癥因子的產(chǎn)生，達(dá)到保護(hù)胃黏膜的作用。

1.2 提高HP清除率 1994年世界衛(wèi)生組織將HP定為Ⅰ類致癌原，是慢性胃炎和消化性潰瘍的主要致病因素，也是胃癌和胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤的危險(xiǎn)因素[7]。唐梅文等[8]報(bào)告，80例HP感染相關(guān)性消化性潰瘍患者均接受奧美拉唑腸溶片+阿莫西林膠囊+甲硝唑片三聯(lián)療法以根除HP，其中治療組40例加服七方胃痛顆粒，治療6周后，治療組HP清除率高于對照組(P<0.05)，并且胃黏膜改善程度優(yōu)于對照組(P<0.05)。提示三聯(lián)療法聯(lián)合七方胃痛中藥制劑治療HP感染的消化性潰瘍效果更好，HP清除率更高。

1.3 調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動并促進(jìn)胃排空 當(dāng)胃排空延遲及食糜胃停留時間過久時，胃竇G細(xì)胞被持續(xù)刺激而不斷分泌促胃液素，胃酸分泌過多，胃酸及胃蛋白酶對胃壁的侵襲作用增強(qiáng)，最終導(dǎo)致胃、十二指腸潰瘍的發(fā)生。P物質(zhì)、5-羥色胺是參與調(diào)節(jié)胃腸分泌和運(yùn)動的重要神經(jīng)遞質(zhì)，對維持正常的胃腸運(yùn)動功能有重要作用。5-羥色胺是激發(fā)胃腸消化間期移行復(fù)合運(yùn)動Ⅲ期活動的重要激素，與胃動素調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動密切相關(guān)[9]。腸神經(jīng)系統(tǒng)中的5-羥色胺含量增加，可使胃腸消化間期移行復(fù)合運(yùn)動發(fā)生更頻繁、傳播更快[10-11]。靳蘭芳[12]發(fā)現(xiàn)，七方胃痛顆粒能提高小鼠HP感染引起胃壁肌間神經(jīng)叢P物質(zhì)和5-羥色胺的低表達(dá)，從而提高胃腸消化間期移行復(fù)合運(yùn)動的頻率和傳播速度，加速胃排空。林惠[13]也報(bào)告，七方胃痛顆?？捎行Ц纳朴晌改c平滑肌肌張力下降、肌電減弱等引起的胃動力障礙，具有增強(qiáng)胃腸動力、促進(jìn)胃排空、加快食糜在小腸內(nèi)推進(jìn)的作用。

1.4 增加防御能力 現(xiàn)代研究表明，熱休克蛋白(heat shock protein,HSP)70對胃黏膜具有保護(hù)作用，HSP70可促進(jìn)損傷的黏膜蛋白合成，提高組織修復(fù)能力，防止胃黏膜萎縮和腸化的發(fā)生發(fā)展。唐梅文等[14]將40只乙酸誘發(fā)胃潰瘍的大鼠隨機(jī)分成七方胃痛膠囊大、小劑量組、雷尼替丁膠囊組和對照組，發(fā)現(xiàn)，七方胃痛膠囊組再生黏膜的新生血管數(shù)、血清一氧化氮、潰瘍邊緣黏膜組織的HSP70水平明顯高于雷尼替丁膠囊組和對照組，潰瘍指數(shù)及固有層炎癥細(xì)胞浸潤數(shù)明顯低于雷尼替丁膠囊組和對照組。唐梅文等[15]研究發(fā)現(xiàn)，七方胃痛顆粒可減輕CAG大鼠胃黏膜萎縮程度及胃黏膜腸化生程度，增加胃蛋白酶含量及HSP70蛋白表達(dá)，并且大劑量組改善更明顯。以上研究表明，七方胃痛中藥制劑可上調(diào)胃黏膜組織HSP70的表達(dá)，從而提高胃黏膜的防御能力。

1.5 調(diào)節(jié)免疫 消化性潰瘍患者存在免疫功能紊亂[16]。唐梅文等[17]觀察發(fā)現(xiàn)，與健康成人相比，消化性潰瘍并HP感染患者血CD4+T淋巴細(xì)胞水平及CD4+/CD8+比值降低，TNF-α水平升高，提示免疫功能紊亂在消化性潰瘍發(fā)病中起重要作用；與常規(guī)治療的患者相比，常規(guī)治療加七方胃痛顆粒治療的患者血清CD4+T淋巴細(xì)胞水平及CD4+/CD8+比值升高更明顯，CD8+T淋巴細(xì)胞、TNF-α水平下降更突出,推斷七方胃痛顆?？赏ㄟ^調(diào)節(jié)免疫功能而達(dá)到治療消化性潰瘍的目的。

1.6 防治胃癌 有研究表明，人胃癌細(xì)胞株SGC7901中有腸三葉因子(intestinal trefoil factor,ITF)3、核因子κB(nuclear factor kappaB,NF-κB)、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)表達(dá)。黃麗萍等[18]以能有效抑制細(xì)胞增殖的5-氟尿嘧啶為陽性對照組，以生理鹽水為空白對照組，分別用不同劑量的加味七方胃痛含藥血清、5-氟尿嘧啶和生理鹽水對人胃癌細(xì)胞株進(jìn)行培養(yǎng)，檢測培養(yǎng)后細(xì)胞ITF3、NF-κB、ERK mRNA及蛋白表達(dá)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，加味七方胃痛含藥血清干預(yù)后人胃癌細(xì)胞株ITF3、ERK、NF-κB蛋白及其mRNA表達(dá)均較空白對照組低，并與含藥血清濃度、用藥時間呈正相關(guān)，結(jié)果與5-氟尿嘧啶組相似。這表明加味七方胃痛能抑制人胃癌細(xì)胞株的增殖，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡,其機(jī)制可能與下調(diào)胃壁細(xì)胞ITF3、NF-κB、ERK表達(dá)有關(guān)。

Fas/Fas配體介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)通路是細(xì)胞凋亡的主要途徑，且Fas與含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase)-8、Caspase-3表達(dá)呈正相關(guān)[19]。方麗嬌等[20]發(fā)現(xiàn)經(jīng)七方胃痛中藥制劑干預(yù)后，胃癌原位移植模型裸鼠胃癌組織中Fas、Fas相關(guān)死亡域蛋白、Caspase-3、Caspase-8 mRNA及蛋白的表達(dá)均高于生理鹽水干預(yù)的模型裸鼠(P<0.05)，據(jù)此推斷七方胃痛中藥制劑防治胃癌的機(jī)制可能與其上調(diào)Fas、FasL、Fadd、Caspase-8、Caspase-3表達(dá)水平有關(guān)。

ITF1被認(rèn)為可能是胃特異性的抑癌因子。當(dāng)胃腸道黏膜損傷時，ITF1基因迅速被激活，并在胃腸道黏膜損傷部位表達(dá)，參與胃腸道黏膜上皮的修復(fù)和重建。莫喜晶等[21]發(fā)現(xiàn)，七方胃痛顆粒可通過抑制ERK/NF-κB信號通路進(jìn)而提高HP感染的胃腺癌細(xì)胞中ITF1的表達(dá)，促進(jìn)胃黏膜上皮的修復(fù)和重建。還有研究報(bào)告，七方胃痛中藥制劑可通過降低ITF1基因DNA甲基化水平促進(jìn)ITF1表達(dá)[22]；ITF1還可延遲胃腺癌細(xì)胞從G1期向S期轉(zhuǎn)變，使胃腺癌細(xì)胞停滯在G0/G1期，抑制細(xì)胞增殖，阻斷胃癌前病變的進(jìn)一步發(fā)展[23]。

此外，七方胃痛中藥制劑可通過影響多種細(xì)胞周期調(diào)控因子的表達(dá)，干預(yù)胃癌癌前病變進(jìn)展。研究已證實(shí)，Ki-67、B細(xì)胞淋巴瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)、細(xì)胞周期蛋白D1(cyclinD1)、CDKs、p53等與細(xì)胞增殖和凋亡密切相關(guān)。Ki-67蛋白表達(dá)還與進(jìn)展期胃癌患者腫瘤浸潤深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[24]。王鮮庭等[25]研究發(fā)現(xiàn)，相較于對照組，加味七方胃痛顆粒組大鼠Bcl-2、cyclinD1蛋白陽性表達(dá)率更低(P<0.05)。李廣宇等[26]報(bào)告，加味七方胃痛顆?？捎行p輕胃黏膜萎縮和腸化生，降低周期蛋白依賴性激酶2/4蛋白表達(dá)。夏李明等[27]還報(bào)告，七方胃痛顆?？赏ㄟ^降低Ki-67的表達(dá)來發(fā)揮對黏膜的保護(hù)作用。

2 七方胃痛中藥制劑治療潰瘍的效果

1990年，Tarnawski等[28]提出了潰瘍愈合質(zhì)量，即要求潰瘍的愈合不只是黏膜缺失的修復(fù)，而是黏膜下組織結(jié)構(gòu)的重建和功能的恢復(fù)，其與潰瘍復(fù)發(fā)有關(guān)。

七方胃痛中藥制劑在促進(jìn)胃黏膜修復(fù)及改善胃黏膜的循環(huán)灌注方面有較好效果。唐梅文[29]研究發(fā)現(xiàn)，七方胃痛膠囊能降低潰瘍指數(shù)，加快胃潰瘍愈合速度，減少炎癥細(xì)胞浸潤，增加潰瘍底部肉芽組織中的微血管數(shù)量，促進(jìn)胃黏液的分泌，增強(qiáng)胃黏膜防御功能，促進(jìn)再生黏膜表皮生長因子及其受體、HSP的表達(dá)，提高潰瘍愈合質(zhì)量，降低潰瘍復(fù)發(fā)率。鄧嫦等[30]研究發(fā)現(xiàn)，七方胃痛膠囊能增加胃潰瘍模型大鼠的胃黏膜厚度及再生黏膜厚度，減少再生黏膜肌層缺損面積，且存在量效關(guān)系。鄧嫦等[31]將60例活動性胃潰瘍患者隨機(jī)分成治療組和對照組各30例，第1周時，兩組患者均給予常規(guī)的抗HP三聯(lián)療法，第2～8周時，治療組加用七方胃痛散聯(lián)合奧美拉唑治療，發(fā)現(xiàn)治療組患者胃黏膜形態(tài)結(jié)構(gòu)改善效果好于對照組(P<0.05)。田惠芳等[32]報(bào)告，七方胃痛顆粒還可改善CAG大鼠腺體萎縮、逆轉(zhuǎn)腸化生及不典型增生。

3 小結(jié)與展望

中醫(yī)藥提高潰瘍的愈合質(zhì)量的機(jī)制主要有：(1)抑制HP對胃腸黏膜的侵襲損傷；(2)促進(jìn)黏膜結(jié)構(gòu)修復(fù)；(3)改善黏膜的循環(huán)灌注；(4)促進(jìn)黏膜功能恢復(fù)；(5)逆轉(zhuǎn)腸化生及不典型增生。多年的臨床觀察和實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，七方胃痛復(fù)方制劑可減輕侵襲因子對胃腸黏膜的損傷，增加胃腸黏膜的防御能力，改善侵襲作用與防御能力的失衡，加速并優(yōu)化胃腸黏膜的結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù)，逆轉(zhuǎn)胃黏膜腸化及不典型增生，提高潰瘍的愈合質(zhì)量。對消化性潰瘍、慢性胃炎、功能性消化不良、腸易激綜合征、反流性食管炎等多種消化性疾病具有良好的治療效果。七方胃痛復(fù)方顆粒制劑，具有簡、便、易、廉的優(yōu)勢。但是同時，我們也要認(rèn)識到，中醫(yī)的精髓仍在于辨證論治，雖然該中藥制劑是根據(jù)脾胃病的基本病因病機(jī)而研制，但是臨床應(yīng)用時仍可能存在一些個體差異，臨證施治方可收良好效果。