絕經后外陰陰道萎縮治療的研究進展

陳雅雪，劉新蓮，丁巖

女性絕經后，隨著卵巢內分泌功能衰退，體內雌激素水平減低，將出現一系列更年期癥狀，包括潮熱、盜汗等血管舒縮癥狀，煩躁、易怒等心境障礙癥狀，也包括陰道干澀、陰道燒灼痛、性交困難等外陰陰道萎縮（VVA）癥狀[1]。以上癥狀與患者年齡、絕經時間、性交頻率等有關。其中，血管舒縮癥狀及心境障礙癥狀能隨著絕經時間的延長而緩解，相反VVA癥狀通常會隨絕經時間的延長而進行性加重，若不給予治療將明顯影響患者的生活質量[2]。

1 流行病學

隨著人均壽命的延長，婦女1/3的時間將在圍絕經期及絕經期度過。通過檢索1969—2008年發(fā)表在Medline上的原始報告、Meta分析及已更新的陰道萎縮治療指南發(fā)現，15%的圍絕經期女性和40%～57%的絕經后女性有泌尿生殖系統(tǒng)萎縮的癥狀，然而只有不到25%的女性接受了治療[3]。而van Geelen等[4]的研究表明，VVA發(fā)生率遠高于臨床所見，主要是由于在VVA癥狀尚可忍受時，很多婦女認為這是絕經的正常生理癥狀，不愿主動就診，甚至在就診過程中回避相關癥狀。這種現象在偏遠地區(qū)和平均文化程度相對較低的地區(qū)更明顯。一項在歐洲4個國家（意大利、德國、西班牙、英國）進行的網上調查結果顯示，7 284名參與者中共1 000名婦女有VVA癥狀，其中最常見的癥狀是陰道干澀（78%），其次是性交痛（31%）、陰道刺激（30%）和陰道/外陰疼痛（8%），各地區(qū)間無顯著差異[5]。Stephenson等[6]研究表明，婦女在圍絕經期及絕經期的性功能障礙發(fā)生率為79.4%，是育齡女性的2.3倍。Cruz等[7]研究表明，更年期女性性功能障礙發(fā)病率明顯升高，且更年期癥狀的嚴重程度與性功能障礙呈正相關。

2 病理生理與臨床表現

女性泌尿生殖道上皮內廣泛分布著雌激素受體（estrogenreceptor，ER），絕經前和絕經后婦女的陰道組織中均分布著ERα，而ERβ僅存在于絕經前婦女的陰道組織[8]。絕經前陰道受較高水平雌激素的影響，上皮內血流豐富，表面皺褶厚，濕潤。陰道上皮細胞內糖原含量較高，在乳酸桿菌的作用下分解成乳酸，使陰道內保持酸性環(huán)境（pH≤4.5，多在3.8～4.4），同時豐滿的外陰遮擋陰道，宮頸腺體分泌的黏液栓可預防致病菌進入上生殖道等，具有陰道自凈作用[3]。絕經后陰道黏膜ER數量減少，使外陰及陰道上皮失去上述特征。陰道前庭的上皮菲薄、干燥，隨著萎縮的進展，陰唇的脂肪墊消失，使得大陰唇下垂，小陰唇不易見到，覆蓋陰蒂的包皮退縮。外陰陰道上皮逐漸變薄、蒼白，最終失去彈性，干燥。陰道皺襞消失，陰道變得狹長，宮頸萎縮，前后穹隆逐漸消失。陰道萎縮的主要癥狀包括陰道干澀、外陰陰道灼痛不適、瘙癢以及性交痛或性交困難，若不進行干預，會隨絕經時間延長而加重，影響生活質量[9]。若在絕經后陰道局部抵抗力下降的基礎上病原菌入侵引起炎癥，則還可表現為陰道分泌物增多、稀薄、異味，呈淡黃色，感染嚴重者呈膿血性白帶，并伴有嚴重的陰道瘙癢及灼燒不適[9]。臨床上可以通過陰道健康指數快速有效地評估外陰陰道老化情況，該方法可以在婦科檢查時由檢查者通過陰道濕潤度、陰道分泌物分泌量、陰道彈性、陰道黏膜及陰道pH值來評估。

絕經后ER會減少但不會完全消失，而且，作為對外源性雌激素的反應，陰道中的ER數量可以恢復到絕經前水平[10]。一項使用陰道-宮頸上皮細胞培養(yǎng)的模型系統(tǒng)的研究發(fā)現，衰老和雌激素水平低都是降低陰道-宮頸旁細胞通透性的獨立因素[2]，這也可能是VVA患者及時使用雌激素治療能維持并恢復至絕經前陰道正常形態(tài)的原因。

3 VVA的治療進展

目前VVA的治療方式較多，臨床上使用較多的仍是激素治療，但鑒于人群的不同，有些患者對于激素替代治療難以接受，或有激素治療的禁忌證或高危因素，如乳腺腫瘤、子宮肌瘤、卵巢囊腫、血栓形成等，可能會選擇其他治療方式。

3.1 激素治療 2007年北美絕經學會（The North American Menopause Society，NAMS）立場聲明認為，不同給藥方式的雌激素療法（ET）均為中重度VVA的標準療法[2]。2012年更新的臨床指南進一步明確了絕經后女性不同年齡段及絕經后不同時間段使用ET和雌孕激素聯合療法（EPT）的益處及風險[11]。并且ET治療用藥方式靈活，耐受性較好，受體群眾廣泛，價格相對可接受，已成為臨床治療VVA的首選治療方式。

3.1.1 全身用藥 2012年NAMS激素治療立場聲明中明確指出，不論ET是否聯合孕激素，都是治療絕經相關血管舒縮癥狀及其造成的潛在結果——如失眠、易怒、注意力不集中及生活質量（QOL）下降等，最有效的方法[11]。適量雌激素不能治療但可以預防絕經后骨質疏松，并且用藥期間效果持續(xù)存在。薛昊罡等[12]研究結果顯示，血清雌二醇水平與骨密度呈正相關。Grady等[13]進行的隨機、雙盲臨床對照試驗——心臟與雌/孕激素替代治療研究（the heart and estrogen/progestin replacement study，HERS），也是首個驗證激素治療預防絕經后冠心病復發(fā)有效性和安全性的對照試驗，結果顯示激素治療可以降低絕經后女性冠心病復發(fā)的風險。但激素替代治療全身用藥并非VVA的首選用藥途徑，僅為改善泌尿道萎縮癥狀時，推薦陰道局部用藥[14]。但在激素替代治療全身用藥之前需明確患者是否有子宮內膜癌、乳腺癌、靜脈血栓形成等高風險，使用時根據患者狀態(tài)調整雌激素用量并于月經周期后半期加用孕激素，使子宮內膜規(guī)律的生長、脫落，形成月經，保護子宮內膜，并定期復查乳腺、婦科超聲。目前市場上有雌孕激素復合制劑如優(yōu)思悅、優(yōu)思明、安金益、克齡蒙等，均可在排除禁忌后使用。

3.1.2 局部用藥 2012年NAMS激素治療立場聲明中提出ET是中重度VVA癥狀最有效的療法。陰道局部ET可以在局部提供足量的雌激素，逆轉絕經后外陰陰道的萎縮改變，緩解癥狀。同時由于全身用藥吸收有限，故局部小劑量用藥既可達到與較大劑量全身用藥緩解VVA癥狀相似的作用，又可減少不良反應，提高患者耐受性。然而，局部小劑量雌激素全身吸收有限，血藥濃度達不到減輕血管舒縮癥狀、降低骨質疏松性骨折發(fā)生風險的程度；大劑量陰道ET對子宮內膜有刺激作用，也可能導致子宮內膜增生或癌變[15]。故局部應用小劑量雌激素治療VVA時，通常不需要聯合孕激素，但局部應用大劑量雌激素時仍需聯合孕激素拮抗，并定期復查子宮內膜。絕經后的小劑量激素陰道治療可持續(xù)終身，對于患有非激素依賴性惡性腫瘤婦女的VVA的處理與無惡性腫瘤史者相似；對于有激素依賴性惡性腫瘤史的婦女，如乳腺癌、子宮內膜癌等，其治療方式建議與乳腺科、婦科及腫瘤科進行多學科協(xié)商后選擇[16]；對于合并陰道炎的患者，在激素治療的同時，仍需抗炎對癥治療。激素有改善陰道潤滑度、增加陰道組織血供及敏感性以提高性滿足感的作用，除此之外無明確證據證明局部ET對性興趣、性喚起、性高潮反應及性生活持續(xù)時間有關。所以不推薦把雌激素單獨用于性欲減低、性生活持續(xù)時間短的治療。ET也可以通過逆轉泌尿生殖道萎縮治療過度活躍的膀胱，減輕尿急、尿頻和急迫性尿失禁的刺激性癥狀[15]。2007年NAMS立場聲明中提到，所有被批準的用于治療陰道萎縮的陰道雌激素產品在其推薦劑量使用時同樣有效，臨床醫(yī)生可根據患者耐受性及個人習慣、獲取的渠道選擇不同劑型，如雌二醇陰道膏劑、結合雌激素陰道膏劑、雌二醇陰道環(huán)以及雌二醇半水化陰道片劑。

3.2 陰道潤滑劑 Morali等[17]為了證實陰道潤滑劑（含有透明質酸鈉及維生素E）的有效性及安全性，設計了2個臨床對照試驗，第1項研究在10例絕經后陰道萎縮婦女（其中包括1例肌萎縮性脊髓側索硬化癥患者）中進行，每日涂抹陰道凝膠1～2 g，持續(xù)30 d，結果證實了陰道潤滑劑具有良好的安全性；第2項研究為多中心、開放、非對照試驗，100名絕經后有VVA癥狀的婦女每日涂抹陰道凝膠2.5 g，持續(xù)1周，然后2次/周，持續(xù)11周，結果顯示陰道凝膠可顯著緩解陰道干燥和其他癥狀（如性交痛、灼燒痛、瘙癢等），治療過程中受試者接受程度較高。陰道潤滑劑在臨時緩解性交過程中陰道干澀、不適中效果顯著，但無遠期療效。陰道保濕劑是指含有凡士林等成分的產品，通過減少陰道水分喪失可以提供持久的效果，尤其推薦有規(guī)律性生活需求的女性使用[18]，特別是激素替代治療不適用的患者。陰道潤滑劑的使用較安全，但對使用頻率要求較高，患者可根據自己的實際情況選用。

3.3 中醫(yī)藥治療 針灸、植物雌激素和草藥補充劑在更年期婦女中也很受歡迎。大豆、木瓜、蔓越莓和人參等都被研究用于治療絕經后VVA癥狀。古人有“增陰養(yǎng)戶湯”滋養(yǎng)陰液，雖然不能根治，但能明顯地改善陰道干澀、灼燒痛等癥狀[19]。目前關于中藥治療陰道萎縮的報道并不多。莉芙敏是黑升麻的提取物，李軼琳等[20]研究發(fā)現，莉芙敏對絕經后女性血清激素水平、陰道pH值及陰道脫落細胞成熟度評分的影響在觀察組與對照組間差異均無統(tǒng)計學意義，但服用莉芙敏的患者陰道萎縮癥狀評分較前下降，說明患者的主觀臨床癥狀得到一定程度的改善，這可能與莉芙敏能夠直接作用于中樞神經系統(tǒng)有關。然而尚無嚴謹、有效的研究驗證中草藥里的有效成分、劑量和有效率，故未把中醫(yī)藥作為一線推薦治療方案。

3.4 脫氫表雄酮（DHEA）或硫酸脫氫表雄酮（DHEAS） DHEAS作為臨床上常用的臨產前促宮頸成熟藥物，在治療陰道萎縮上也取得了進展。Labrie等[21]研究報道，DHEAS和DHEA是人體腎上腺合成分泌的內源性物質，亦是轉化為甾體激素包括性激素的前體。由于絕經后外周組織的性激素主要由DHEA和DHEAS合成，絕經后女性因為缺乏DHEAS或DHEA，造成內源性雌激素減少而出現陰道萎縮癥狀，因此適度補充DHEAS能緩解陰道萎縮的相關癥狀。2009年Labrie等[22]對216名絕經后婦女進行了Ⅲ期臨床試驗，結果提示不同濃度的DHEA（0.25%、0.5%、1.00%）對陰道旁基底細胞和表皮細胞百分比、陰道分泌物及其顏色、上皮表面厚度、上皮完整性和陰道pH均有顯著改善，而患者血液中性激素水平仍然維持在絕經后正常范圍內。而在隨后Endoceutics公司進行的國際多中心隨機對照試驗證實，DHEAS對絕經后女性性功能有積極作用，且與時間及劑量相關[23]。DHEA補充療法能顯著改善絕經后女性因雌激素降低導致的陰道萎縮、性生活質量下降等。此外，Morales等[24]、Baulieu 等[25]進行的隨機臨床試驗證實，DHEA具有抗衰老的作用，能改善健康中老年人的情緒、睡眠質量，也能改善老年人的皮膚狀態(tài)，尤其是70歲以后的女性更為明顯。而且只有極少數受試者出現皮膚油脂增多、毛發(fā)生長等輕微不良反應。目前DHEA的應用尚不普遍，將來有可能成為臨床治療絕經后疾病的重要藥物。

3.5 選擇性雌激素受體調節(jié)劑（SERMs） 臨床上SERMs廣泛用于治療乳腺癌、骨質疏松和誘導排卵，因對雌激素受體結合力不同，其能對骨骼、乳房、子宮內膜和陰道產生不同的激動或拮抗作用，老一代的雷洛昔芬和他莫昔芬在陰道組織中起雌激素拮抗劑作用，相反，新一代的奧培米芬、拉索昔芬在陰道組織中起雌激素激動劑作用，故被批準用于緩解部分絕經后癥狀，如陰道干澀、性交困難等[26]。奧培米芬對子宮內膜的影響較小，在對180例VVA患者長達12個月的研究后，95%以上的患者子宮內膜活檢樣本為萎縮性內膜或無活性內膜，僅有3例出現子宮內膜增生、無復雜性增生和癌變病例[27]。在臨床應用時，醫(yī)生必須考慮這些藥物可增加靜脈和動脈血栓栓塞性疾病的風險。關于SERMs具體使用方式的臨床試驗正在進行中，以充分評估藥物的療效和安全性。

3.6 激光治療 二氧化碳（CO2）激光最早用于治療絕經后泌尿生殖道萎縮。Gaspar等[28]于2011年首次證明CO2點陣激光治療可顯著改善陰道萎縮的臨床和病理學癥狀。CO2點陣激光治療主要使用意大利DEKA公司SmartXide2型CO2激光治療儀，其發(fā)出10 600 nm的光，唯一的發(fā)色團是水，而水又是黏膜的主要成分[29]，具有很好的穿透性，能直達結締組織，使黏膜上皮活化再生，改善陰道萎縮癥狀，且以200 μm的小圓點間隔分散部署，在陰道內對陰道壁進行360°治療，只有極少數的陰道組織被激光照射，故對周圍組織和器官基本無影響；需完成3～4個療程，每次治療間隔1～1.5個月。Salvatore等[30]研究證實，SmartXide2型CO2激光治療儀能夠明顯改善VVA患者的臨床癥狀，提高其性生活質量和滿意度。該方法簡單、安全、無痛，大多數醫(yī)院婦科門診即可進行[31-32]。

3.7 重組人源膠原蛋白 2019年迪麗努爾·吾布力等[33]對絕經后萎縮性陰道炎婦女進行的臨床試驗發(fā)現，重組人源膠原蛋白陰道凝膠（微潤）聯合局部抗炎藥（保婦康）在陰道癥狀和體征評分、陰道pH值、陰道細胞成熟評分等均優(yōu)于其他試驗組。微潤的主要有效成分為重組人源膠原蛋白，可修復陰道上皮，改善陰道萎縮，減輕陰道干澀、性交痛等癥狀。輔助成分中的泊洛沙姆、透明質酸鈉等可減少皮膚水分喪失，同時在接觸體溫后于組織表面成膜，提高重組人源膠原蛋白的生物利用度。保婦康泡沫劑為中成藥，主要成分為莪術油、冰片，在抑菌的同時消炎鎮(zhèn)痛，改善臨床癥狀。兩種藥物相輔相成，適用于有治療需求但拒絕使用激素類藥物，或有使用激素類藥物禁忌證的門診患者，相較于其他幾種治療方式，單獨或聯合使用微潤及保婦康泡沫劑的患者依從性更好。

3.8 生活方式的改變 陰道萎縮的主要原因是絕經后雌激素水平降低，故應避免任何可以加速雌激素水平降低的生活習慣。因此，鼓勵患者戒煙、戒酒，規(guī)律的陰道性交及適量運動均可增加盆腔器官的血液供應，可防止陰道萎縮；手淫亦可增加絕經婦女盆腔血液供應，可能有助于維持泌尿生殖道健康；貼身衣物及衛(wèi)生用品應避免含香精、藥物等添加物，以透氣性好、寬松、舒適為主。

4 結語

隨著女性壽命的延長，越來越多的絕經后女性出現VVA癥狀，常見癥狀為陰道干澀、灼燒痛、性交困難等，影響女性生活質量，且癥狀可隨年齡的增長而加重，需及時干預。目前有多種治療方式皆已明確對VVA有療效，需根據患者自身意愿、療效預期、自身合并癥等選擇合適的治療方式，同時臨床醫(yī)生也應嚴格把控適應證及禁忌證，遵循個體化的原則，選擇最經濟、有效的方式。