阿司匹林和低分子肝素預(yù)防子癇前期的研究進(jìn)展

顧雨玲，韓冰

胎盤(pán)功能障礙引起的妊娠并發(fā)癥，包括子癇前期 （pre-eclampsia，PE）、小于胎齡兒 （small for gestational age，SGA）、胎盤(pán)早剝、晚期妊娠流產(chǎn)，都有可能導(dǎo)致母嬰疾病甚至死亡。胎盤(pán)介導(dǎo)的妊娠并發(fā)癥的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)對(duì)于再次妊娠尤為重要，且并發(fā)癥可能不止一種（如同時(shí)發(fā)生PE和SGA），再發(fā)的具體狀況也截然不同。目前PE的發(fā)病機(jī)制尚不明確，部分PE的發(fā)病機(jī)制符合“二階段理論”，第一階段是由于絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞侵入不良、肌層間螺旋小動(dòng)脈血管重鑄減少；第二階段是母體血管生成因子與抗血管生成因子之間的不平衡，內(nèi)皮功能障礙而導(dǎo)致PE。加之母體持續(xù)存在的個(gè)體異質(zhì)性，使臨床上出現(xiàn)各種PE臨床表現(xiàn)和妊娠結(jié)局。小劑量阿司匹林（low dose aspirin，LDA）和低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）是目前產(chǎn)科領(lǐng)域用于改善胎盤(pán)微循環(huán)、預(yù)防子癇的藥物?，F(xiàn)綜述該領(lǐng)域近年的研究進(jìn)展。

1 預(yù)防性阿司匹林的機(jī)制研究

PE的發(fā)病機(jī)制尚不明確，“二階段理論”依賴(lài)于血栓素 A2（TXA2）的增加和前列環(huán)素 2（PGI2）的減少。TXA2具有收縮血管、促進(jìn)血小板聚集和誘發(fā)血栓形成的作用，PGI2是對(duì)血小板聚集最有效的內(nèi)源性抑制劑。阿司匹林通過(guò)不可逆地抑制環(huán)氧合酶（COX）合成，干擾TXA2生成，抑制血小板聚集；但不抑制PGI2的合成，通過(guò)降低小動(dòng)脈對(duì)縮血管活性物質(zhì)的敏感性，舒張血管，改善局部微循環(huán)。也有研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林不影響胎盤(pán)發(fā)育，不增強(qiáng)胎盤(pán)螺旋動(dòng)脈的生理轉(zhuǎn)變作用[1]，但能增加滋養(yǎng)細(xì)胞因子釋放、減少細(xì)胞凋亡，改變細(xì)胞聚集與融合，最終改善滋養(yǎng)細(xì)胞功能[2]。

2 PE母體危險(xiǎn)因素

2014年美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作中心（U.S.Preventive Services Task Force，USPSTF）發(fā)布的《低劑量阿司匹林預(yù)防子癇前期發(fā)病率和死亡率指南》[3]以及2019年美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）發(fā)布的《妊娠期高血壓和子癇前期指南》[4]均推薦具有超過(guò)1項(xiàng)高危因素或超過(guò)2項(xiàng)中危因素的女性，在妊娠12～28周（最好在16周之前）開(kāi)始應(yīng)用LDA（81 mg/d）預(yù)防PE，并持續(xù)至分娩。并規(guī)定高危因素包括PE病史、多胎妊娠、慢性高血壓、糖尿病、腎臟疾病、自身免疫性疾?。ㄏ到y(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂抗體綜合征等）。中危因素包括初產(chǎn)、肥胖、PE家族史、社會(huì)人口特征（非裔美國(guó)人種族和低社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位）、年齡≥35歲、個(gè)人病史（低出生體質(zhì)量或SGA）。2019年國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）發(fā)布了關(guān)于PE的《妊娠早期篩查和預(yù)防實(shí)用指南》[5]，指南推薦高風(fēng)險(xiǎn)婦女應(yīng)在妊娠11～14+6周每晚口服150 mg阿司匹林預(yù)防至妊娠36周分娩時(shí)或確診為PE時(shí)。指南中PE危險(xiǎn)因素包括年齡≥35歲、初產(chǎn)婦、PE既往史、妊娠間隔較短或較長(zhǎng)、輔助生殖技術(shù)、PE家族史、肥胖[體質(zhì)量指數(shù)（BMI）＞30 kg/m2]、種族和民族（非洲加勒比和南亞種族）、母體疾病因素（妊娠期糖尿病、慢性高血壓、腎臟疾病和自身免疫性疾病、抗磷脂抗體綜合征等）。ASPRE為聯(lián)合多種標(biāo)記物篩查以及隨機(jī)分組治療、預(yù)防PE的循證研究。ASPRE二次研究發(fā)現(xiàn)合并慢性高血壓的孕婦預(yù)防性應(yīng)用阿司匹林，PE再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)不會(huì)降低（OR=1.29，95%CI：0.33～5.12）[6]。最新一篇系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)重復(fù)流產(chǎn)、試管嬰兒、有血栓史或抗磷脂抗體綜合征的孕婦從妊娠11周前開(kāi)始使用 LDA，不會(huì)改善 PE（RR=0.52，95%CI：0.23～1.17）、胎兒生長(zhǎng)受限（RR=1.10，95%CI：0.58～2.07）的結(jié)局[7]。這揭示了不同危險(xiǎn)因素導(dǎo)致PE機(jī)制的復(fù)雜性與阿司匹林適用范圍的局限性，從而導(dǎo)致臨床實(shí)踐中阿司匹林的預(yù)防效益大大減弱。

3 預(yù)防性阿司匹林早期篩查

基于指南推薦的危險(xiǎn)因素劃分出PE高危人群，對(duì)預(yù)防性應(yīng)用阿司匹林具有重要的臨床指導(dǎo)意義。但是要建立PE篩查模型，僅靠人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征和母體疾病史是不健全的，F(xiàn)IGO推薦所有孕婦都應(yīng)在孕早期進(jìn)行一步式早期PE篩查，最佳的聯(lián)合檢測(cè)內(nèi)容包括母體危險(xiǎn)因素、平均動(dòng)脈壓（MAP）、血清胎盤(pán)生長(zhǎng)因子（PlGF）和子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)（UTPI）[5]。Tan等[8]從妊娠11～13+6周開(kāi)始對(duì)61 174名單胎妊娠婦女進(jìn)行PE篩查，發(fā)現(xiàn)單用母體危險(xiǎn)因素篩查，早產(chǎn)型PE（＜37孕周分娩的PE）和足月型PE的檢出率分別為45%和34%；而聯(lián)合母體危險(xiǎn)因素、MAP、PlGF、UTPI篩查，其檢出率分別為75%和41%。加拿大研究人員對(duì)387 516名妊娠婦女進(jìn)行阿司匹林預(yù)防篩查的成本效益研究，發(fā)現(xiàn)與傳統(tǒng)的母體危險(xiǎn)篩查相比，聯(lián)合篩查不僅降低了PE患病率，還為加拿大醫(yī)療系統(tǒng)每年節(jié)省1 440萬(wàn)加元的成本[9]。

4 使用阿司匹林起始孕周和劑量

口服阿司匹林的起始時(shí)間和劑量目前尚存爭(zhēng)議。Meher等[10]一項(xiàng)涵蓋32 217名研究對(duì)象的Meta分析顯示，阿司匹林可以使PE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低10%，孕16周前、后口服阿司匹林對(duì)PE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響無(wú)差異。但Meher等[10]研究在方法學(xué)和圍生期疾病機(jī)制的認(rèn)識(shí)上存在缺陷。Roberge等[11]的Meta分析納入45項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究（RCT）共計(jì)20 909名研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)≤16孕周開(kāi)始服用阿司匹林可有效降低PE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（RR=0.57），每日口服阿司匹林劑量≥100 mg效果更顯著，且預(yù)防早產(chǎn)型PE的效果優(yōu)于PE。Seidler等[12]認(rèn)為Roberge等[11]關(guān)于劑量-效應(yīng)的研究存在局限性，即無(wú)法控制研究效應(yīng)、母體危險(xiǎn)因素以及發(fā)表偏倚。該研究納入22項(xiàng)基于患者個(gè)體信息的RCT共計(jì)30532名研究對(duì)象，其中13項(xiàng)研究中每日服用阿司匹林劑量≤81 mg，9項(xiàng)研究＞81 mg，比較不同劑量下PE以及早產(chǎn)型PE的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，再將兩者的結(jié)果與ASPRE研究（每日口服阿司匹林150 mg）[13]進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿司匹林每日劑量≤81 mg能減少PE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（RR=0.92），＞81 mg效果更明顯（RR=0.74），150 mg劑量效果更甚于前者（RR=0.72）；預(yù)防早產(chǎn)型PE的效應(yīng)較PE更顯著（≤81 mg，RR=0.86；＞81 mg，RR=0.75；150 mg，RR=0.38）。

5 阿司匹林減少胎盤(pán)介導(dǎo)妊娠并發(fā)癥

阿司匹林預(yù)防PE再發(fā)、減少胎盤(pán)介導(dǎo)妊娠并發(fā)癥（PE、SGA、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、死胎和胎盤(pán)早剝）的潛能通過(guò)大量的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究和Meta分析得以展現(xiàn)。ASPRE研究是一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照研究，基于母體危險(xiǎn)因素、MAP及多種標(biāo)記物篩查的PE循證研究，早發(fā)型PE檢出率高達(dá)77%（假陽(yáng)性率9%）[14]。高風(fēng)險(xiǎn)孕婦從妊娠11～14周開(kāi)始每晚口服150 mg阿司匹林至36周，早產(chǎn)型PE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低62%（OR=0.38，95%CI：0.20～0.74），阿司匹林對(duì)足月PE 沒(méi)有預(yù)防性作用（OR=0.95，95%CI：0.57～1.57），且研究未能證明阿司匹林對(duì)胎盤(pán)早剝、SGA、流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)等存在預(yù)防性效應(yīng)[13]。對(duì)其中1 620名妊娠婦女的1 571名活產(chǎn)兒新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（NICU）入住時(shí)間的二次研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林組平均入住時(shí)間較安慰劑組明顯縮短了20.3 d[15]。一篇納入16項(xiàng)RCT共計(jì)18 907名研究對(duì)象的Meta分析顯示，阿司匹林能夠減少早產(chǎn)型 PE 再發(fā)（RR=0.62，95%CI：0.45～0.87），但對(duì)足月型 PE 無(wú)預(yù)防效應(yīng)（RR=0.92，95%CI：0.70～1.21）；對(duì)其中6項(xiàng)高質(zhì)量的RCT進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，阿司匹林能夠減少67%的早產(chǎn)型PE，與ASPRE結(jié)果一致[16]。在衡量LDA用藥安全性的研究中，胎盤(pán)早剝、產(chǎn)前產(chǎn)后出血、流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)是研究焦點(diǎn)。USPSTF基于23 000名研究對(duì)象的研究顯示，預(yù)防性使用阿司匹林不會(huì)增加胎盤(pán)早剝（RR=1.17，95%CI：0.93～1.48）和產(chǎn)后出血（RR=1.02，95%CI：0.96～1.09）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[17]。徐婷婷等[18]對(duì)納入21 403名研究對(duì)象的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，LDA不增加產(chǎn)后出血、流產(chǎn)、死胎的風(fēng)險(xiǎn)。Roberge等[19]一項(xiàng)12 585名研究對(duì)象的Meta分析發(fā)現(xiàn)，阿司匹林不會(huì)增加產(chǎn)前出血、胎盤(pán)早剝的風(fēng)險(xiǎn)，且阿司匹林每日劑量≥100 mg時(shí)，≤16孕周開(kāi)始服用安全性更高。

6 LMWH應(yīng)用于PE預(yù)防的潛力

LMWH是普通肝素通過(guò)酶或化學(xué)解聚過(guò)程產(chǎn)生的小分子片段產(chǎn)物。LMWH有抗活化凝血因子X(jué)的作用，從而減小了對(duì)凝血酶Ⅱa的抑制作用，在達(dá)到有效抗血栓作用的同時(shí)，較少出現(xiàn)出血等不良反應(yīng)。LMWH皮下注射后半衰期為3～6 h，在體內(nèi)主要通過(guò)腎臟代謝，不通過(guò)胎盤(pán)，也不分泌于乳汁，無(wú)胎兒毒性和致畸作用，美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）將其定為B類(lèi)藥物。普通肝素的主要不良反應(yīng)是出血，LMWH對(duì)血小板功能和黏附性的影響較小，因此很少出現(xiàn)普通肝素治療過(guò)程中出現(xiàn)的凝血異常、血小板減少癥及骨質(zhì)疏松等并發(fā)癥[20]?；贚MWH安全、抗凝血的作用，除可應(yīng)用于易栓癥的治療和預(yù)防靜脈血栓形成外，也開(kāi)始用于預(yù)防胎盤(pán)介導(dǎo)的妊娠并發(fā)癥?！吨袊?guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者圍產(chǎn)期管理建議》對(duì)于抗磷脂抗體（aPLA）持續(xù)中、高滴度陽(yáng)性，既往有靜脈血栓史，1次或以上死胎史，2次及以上流產(chǎn)史（妊娠12周前），1次或以上因胎盤(pán)功能異常造成早產(chǎn)的患者，推薦妊娠期加用LMWH[21]。但國(guó)內(nèi)外PE相關(guān)指南中，未曾明確提出LMWH具備PE預(yù)防性效益，其作為備選藥物的作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究，目前主要的假說(shuō)包括減少炎癥反應(yīng)、抑制補(bǔ)體激活和促進(jìn)著床[22]。

7 LMWH預(yù)防胎盤(pán)介導(dǎo)妊娠并發(fā)癥

目前研究領(lǐng)域中，預(yù)防劑量的LMWH不能替代阿司匹林的作用，LMWH預(yù)防性效能大多通過(guò)單用LDA與聯(lián)合使用LDA和LMWH的研究呈現(xiàn)，其對(duì)胎盤(pán)介導(dǎo)妊娠并發(fā)癥的作用微小[23-27]或無(wú)作用[28-31]。Gris等[23-24]研究表明，對(duì)于僅有胎盤(pán)早剝或重度PE史的女性，預(yù)防性應(yīng)用LMWH聯(lián)合LDA可降低二次妊娠胎盤(pán)早剝、PE、胎死宮內(nèi)、分娩低體質(zhì)量?jī)旱娘L(fēng)險(xiǎn)。de Vries等[25]的FRUIT研究對(duì)既往＜34孕周分娩的早產(chǎn)型PE和SGA孕婦以及無(wú)aPLA綜合征的遺傳性血栓性疾病患者，分別采用LDA聯(lián)合LMWH（LDA每日80 mg口服+達(dá)肝素鈉每日5 000 IU皮下注射）和單用LDA，發(fā)現(xiàn)LDA聯(lián)合LMWH可以降低早發(fā)型PE（＜34孕周）的發(fā)生[危險(xiǎn)差（RD）=8.7%，95%CI：1.9%～15.5%，P=0.012]。覃慧君等[26]納入6項(xiàng)RCT的Meta分析表明，對(duì)PE高危人群預(yù)防性應(yīng)用LMWH 可減少 PE （RR=0.34，95%CI：0.21～0.56）、5 min Apgar 評(píng)分＜7 分 （RR=0.51，95%CI：0.32～0.83）、胎兒生長(zhǎng)受限（RR=0.34，95%CI：0.21～0.55）以及新生兒入住 NICU（RR=0.52，95%CI：0.28～0.97）的發(fā)生率，適度增加新生兒出生體質(zhì)量、延長(zhǎng)孕周。但對(duì)胎盤(pán)早剝、早產(chǎn)、胎死宮內(nèi)及新生兒死亡方面無(wú)顯著效果，且未增加產(chǎn)時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)。Roberge等[27]納入8項(xiàng)RCT的Meta分析表明，LMWH聯(lián)合LDA能夠使 PE（RR=0.54，95%CI：0.31～0.92）和 SGA（RR=0.54，95%CI：0.32～0.91）的發(fā)生明顯減少，但對(duì)于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的孕婦預(yù)防性應(yīng)用LMWH，再發(fā)不良妊娠結(jié)局未見(jiàn)明顯減少。這一結(jié)論與Kaandorp等[32]契合（對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)孕婦預(yù)防性應(yīng)用LDA和LMWH都不能降低流產(chǎn)或死胎的風(fēng)險(xiǎn)）。Rodger等[28]的TIPPS研究發(fā)現(xiàn)，相較于未用LMWH的妊娠婦女，前次妊娠有胎盤(pán)介導(dǎo)的妊娠并發(fā)癥和靜脈血栓史的孕婦應(yīng)用LMWH（孕20周前每日皮下注射1次5000IU達(dá)肝素鈉，孕20～37周分娩前每日注射2次）對(duì)PE、SGA、靜脈血栓形成、流產(chǎn)和死胎無(wú)預(yù)防性效益（RD=－1.8%，95%CI：－10.6%～7.1%），不增加胎盤(pán)早剝和產(chǎn)前產(chǎn)后出血的風(fēng)險(xiǎn)，但是該研究中2組阿司匹林的應(yīng)用率均較低（30%vs.40%）。van Hoorn等[29]的FRUIT研究共納入32例aPLA陽(yáng)性的女性，前次妊娠＜34孕周分娩的PE史和（或）胎兒生長(zhǎng)受限，再次妊娠12孕周前給予LMWH和LDA，對(duì)照組僅給予LDA，結(jié)果發(fā)現(xiàn)LMWH不能降低PE再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（RD=12.5%，95%CI：－15%～35%），對(duì) SGA、早產(chǎn)、流產(chǎn)、死胎、胎盤(pán)早剝等無(wú)影響。Rodger等[30]的Meta分析共納入8篇高質(zhì)量RCT，共計(jì)963份完整有效的個(gè)體病例資料，前次妊娠均發(fā)生胎盤(pán)介導(dǎo)的妊娠并發(fā)癥，結(jié)果表明預(yù)防性應(yīng)用LMWH不能降低胎盤(pán)介導(dǎo)妊娠并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，包括早發(fā)型PE、SGA、胎盤(pán)早剝、＞20孕周胎死宮內(nèi)（Absolute Difference=－8.0%，95%CI：－17.3%～1.4%）。靜脈血栓形成、產(chǎn)前產(chǎn)后出血、LMWH過(guò)敏事件發(fā)生率低（1%～2%）。Groom等[31]的EPPI研究對(duì)前次妊娠PE、SGA史的孕婦于孕6+1～15+6周開(kāi)始使用LDA（100 mg/d口服）和LMWH（依諾肝素4 000 IU/d皮下注射）至36孕周分娩前，對(duì)照組僅口服LDA，結(jié)果發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充LWMH不能降低PE（OR=1.24，95%CI：0.33～4.64）和 SGA（小于第 10百分位）（OR=1.17，95%CI：0.56～2.47） 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，不增加產(chǎn)前出血和胎盤(pán)早剝（OR=0.92，95%CI：0.28～3.0）不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。

8 結(jié)語(yǔ)

PE的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床上會(huì)引起一系列不良妊娠結(jié)局，增加母兒死亡率。早期篩查有助于甄別高危人群，以期減少胎盤(pán)介導(dǎo)妊娠并發(fā)癥的發(fā)生。母體疾病史、MAP是傳統(tǒng)的篩查手段，在中-高社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平的地區(qū)，開(kāi)展以母體疾病史、MAP聯(lián)合多種生物標(biāo)記物和超聲檢測(cè)方法，能顯著提高PE檢出率。阿司匹林具備抗血小板聚集、改善胎盤(pán)微循環(huán)的作用，國(guó)內(nèi)外指南普遍推薦，在妊娠16周前開(kāi)始服用超過(guò)100 mg的阿司匹林至36周分娩時(shí)，PE特別是早發(fā)型PE發(fā)生率明顯降低，但在SGA、流產(chǎn)、死胎等方面暫無(wú)一致結(jié)論。LMWH因其抗栓、抗炎、促進(jìn)著床等機(jī)制，并且不通過(guò)胎盤(pán)和乳汁的性質(zhì)，廣泛應(yīng)用于產(chǎn)科，但其對(duì)PE和SGA的預(yù)防作用不明顯甚至無(wú)效果。這可能與納入人群的個(gè)體異質(zhì)性和危險(xiǎn)因素的不確定性有關(guān)。LDA和LMWH在臨床上的應(yīng)用依賴(lài)于更多PE機(jī)制的基礎(chǔ)研究加以探索和驗(yàn)證。