抗VEGF治療在眼科的臨床意義及研究進(jìn)展

彭 立，謝 青，陳敏華

0引言

許多眼科疾病和血管內(nèi)皮生長因子 (vascular endothelial growth factor,VEGF)的調(diào)節(jié)與表達(dá)有著密切關(guān)系，如年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，ARMD)、息肉狀脈絡(luò)膜血管病變(polypoidal choroidal vasculopathy，PCV)等，抗VEGF異常表達(dá)引起新生血管異常增生，從而導(dǎo)致疾病發(fā)生。許多抗VEGF藥物已經(jīng)被用于治療各種眼科疾病，這些藥物具有相似的生物學(xué)特性，能夠明顯抑制新生血管和減輕水腫，成為眼科目前的主流治療方法之一，因其良好的安全性和療效，在眼科臨床應(yīng)用中被越來越多的眼科醫(yī)生所選擇。我們經(jīng)過檢索文獻(xiàn)，對(duì)抗VEGF治療在眼科的臨床應(yīng)用及進(jìn)展做一綜述。

1目前臨床常用的抗VEGF藥物

目前眼科臨床常用的抗VEGF藥物有以下4種，分別為雷珠單抗(Ranibizumab)、貝伐單抗(Bevacizumab)，康柏西普(Conbercept)和阿柏西普(Aflibercept)。其中前兩者為重組的人源化單克隆抗VEGF-A藥物。雷珠單抗是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療新生血管ARMD的抗VEGF藥物。康柏西普(Conbercept)是我國自主研發(fā)生產(chǎn)的新融合蛋白類抗VEGF藥物，在國內(nèi)應(yīng)用廣泛。阿柏西普(Aflibercept)是一種新藥，也是一種融合蛋白類藥物，機(jī)制為與VEGF緊密結(jié)合，從而能夠降低血管通透性，進(jìn)而抑制新生血管的生成[1]。2014年美國FDA和歐洲EMA相繼批準(zhǔn)了阿柏西普的3個(gè)適應(yīng)證,即為通過玻璃體注射治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫、濕性ARMD和糖尿病性黃斑水腫[2]。

2抗VEGF在眼科疾病的應(yīng)用

2.1 ARMDARMD是55歲及以上人群視力嚴(yán)重喪失以至致盲的最常見原因[3]。繼發(fā)于ARMD的脈絡(luò)膜新生血管是視力嚴(yán)重受損的主要原因，玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物的目的是阻止眼內(nèi)異常血管生長，防止視力下降，從而達(dá)到改善視力的目的。眾多文獻(xiàn)表明，抗VEGF治療ARMD是有效且安全的。Khanani等[4]研究結(jié)果顯示玻璃體腔注射抗VEGF藥物，75%以上的新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性(neovascular age-related macular degeneration,nARMD)的基線視力提高，5a內(nèi)可維持視力≥20/60。有學(xué)者對(duì)31例ARMD合并黃斑下出血患者玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物后隨訪對(duì)比研究6mo發(fā)現(xiàn)服用抗凝血?jiǎng)┑幕颊甙l(fā)生黃斑出血的風(fēng)險(xiǎn)明顯較高，選擇不同的抗VEGF藥物類型的治療結(jié)果沒有明顯差別[5]。

2.2 PCVPCV是異常脈絡(luò)膜血管在黃斑區(qū)出現(xiàn)息肉狀病灶，可伴異常分支血管網(wǎng)及玻璃膜疣。反復(fù)的視網(wǎng)膜下出血、血液性視網(wǎng)膜色素上皮層脫離、視網(wǎng)膜下滲出和漿液性視網(wǎng)膜脫離是其臨床特征。吲哚菁綠血管造影在診斷PCV上有著重要作用。其治療方法主要有視網(wǎng)膜激光光凝、光動(dòng)力療法(photodynamic therapy，PDT)、抗VEGF和多方法聯(lián)合治療?？筕EGF治療安全性高且效果良好，常被作為首選治療。國外學(xué)者在62個(gè)臨床治療中心進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性多中心雙盲實(shí)驗(yàn)，對(duì)比了阿柏西普和阿柏西普聯(lián)合PDT的療效，經(jīng)過96wk隨訪，兩組患者在視力提高和息肉消退方面無差別，兩組患者的平均注射次數(shù)為4.6次，沒有不良事件發(fā)生[6]。在PCV治療中，抗VEGF治療與PDT聯(lián)合抗VEGF治療的長期隨訪視覺效果相同, 抗VEGF治療使患者視力平均升高1.5個(gè)字母[7]。有文獻(xiàn)報(bào)道了阿柏西普治療PCV的療效及預(yù)后，研究人員對(duì)PCV患者前3mo每月進(jìn)行一次玻璃體腔內(nèi)注射阿柏西普，維持階段每2mo注射一次，結(jié)果顯示經(jīng)過治療PCV患者的視力得到了提高，其在解剖形態(tài)學(xué)上也有改善[8]。在長期隨訪過程中，有學(xué)者對(duì)61例PCV患者行抗VEGF治療后隨訪5a，結(jié)果顯示治療1a后，患者的視力比基線視力穩(wěn)定提高，隨訪3、4、5a視力和基線視力接近。提示抗VEGF治療PCV的長期效果有待進(jìn)一步研究[9]。

2.3糖尿病性黃斑水腫糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema,DME)是造成糖尿病患者視力下降的主要原因之一，持續(xù)不消退的黃斑水腫會(huì)導(dǎo)致不可逆的視力嚴(yán)重喪失，傳統(tǒng)的治療方法包括視網(wǎng)膜激光光凝、玻璃體手術(shù)等。2012年美國FDA批準(zhǔn)雷珠單抗為第一個(gè)用于治療DME的抗VEGF藥物。玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物現(xiàn)在已經(jīng)替代黃斑光凝治療，成為治療DME新的標(biāo)準(zhǔn)療法[10]。貝伐單抗聯(lián)合血糖控制可早期改善2型糖尿病患者的DME[11]。國外學(xué)者進(jìn)行了一項(xiàng)多樣本的長達(dá)24mo的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，研究了玻璃體腔注射雷珠單抗治療DME的療效和安全性。結(jié)果顯示雷珠單抗能減輕黃斑水腫，能快速、持續(xù)地改善患者視力，降低進(jìn)一步失明的風(fēng)險(xiǎn)，治療過程是安全的，且無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生[12]。其他學(xué)者對(duì)97例DME患者使用3+PRN治療方案行玻璃體腔內(nèi)注射0.5mg雷珠單抗進(jìn)行隨訪研究，結(jié)果顯示對(duì)DME有很好的治療效果[13]。

2.4新生血管性青光眼新生血管性青光眼(neovascular glaucoma,NVG)是臨床上較常見的難治性青光眼之一，視網(wǎng)膜缺血缺氧導(dǎo)致VEGF分泌異常，異常血管生長，損傷的血管壁向鄰近的視網(wǎng)膜以及玻璃腔釋放VEGF，虹膜面長入新生血管，小梁網(wǎng)被阻塞導(dǎo)致房角關(guān)閉，房水循環(huán)不通暢，眼壓升高，發(fā)生惡性青光眼?？筕EGF治療聯(lián)合抗青光眼手術(shù)是NVG的主流治療方案，術(shù)前使用抗VEGF使新生血管快速退化，緩解房角阻塞，阻止術(shù)中出血，協(xié)助視網(wǎng)膜激光光凝?？筕EGF和抗青光眼手術(shù)綜合治療，可有效控制NVG眼壓，維持患者的視覺功能[14]。雷珠單抗在NVG的治療中是一個(gè)有價(jià)值的輔助手段，用于青光眼治療時(shí)我們需要考慮到抗VEGF藥物的成本問題，長期效果、最佳給藥方案及其毒性分析[15]。也有學(xué)者提出雖然抗VEGF藥物能有效地促使新生血管消退，促進(jìn)NVG的早期手術(shù)治療，但治療的長期效果仍然取決于整個(gè)治療過程，反復(fù)使用抗VEGF藥物后眼壓持續(xù)升高，可能與注射頻率有關(guān)。這些藥物在外科青光眼領(lǐng)域有著廣泛地應(yīng)用，但其確切作用需要更長期的隨訪及大樣本量研究[16]。

2.5視網(wǎng)膜靜脈阻塞視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)是一種常見的導(dǎo)致視力下降的視網(wǎng)膜靜脈疾病，目前還沒有特效治療方法。黃斑區(qū)水腫缺血、產(chǎn)生VEGF,出現(xiàn)血-視網(wǎng)膜屏障受損，視網(wǎng)膜無灌注區(qū)形成引起視網(wǎng)膜新生血管產(chǎn)生，繼而出現(xiàn)視網(wǎng)膜、玻璃體出血和NVG等。抗VEGF治療能夠明顯抑制新生血管，血管通透性降低，從而減輕水腫，在臨床應(yīng)用上已得到公認(rèn)。貝伐單抗對(duì)視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion,BRVO)患者的治療有良好的療效，聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝治療沒有減少抗VEGF注射次數(shù)[17]。大約有四分之一的RVO患者在接受抗VEGF治療后隨訪1a或更長時(shí)間后沒有復(fù)發(fā)[18]。一項(xiàng)969眼的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較了地塞米松植入劑型和抗VEGF治療RVO的有效性和安全性，結(jié)果顯示抗VEGF治療后最佳矯正視力提高更明顯，地塞米松植入劑型注射的次數(shù)少。抗VEGF能更好得在功能和解剖學(xué)上得到改善，能降低了眼壓升高和白內(nèi)障形成的風(fēng)險(xiǎn)，抗VEGF治療是RVO患者的首選治療方法[19]。在選擇不同種類的藥物上泰國學(xué)者進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性、多中心研究，對(duì)比了貝伐單抗與雷珠單抗治療RVO效果，結(jié)果顯示兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[20]。而其他學(xué)者研究表明抗VEGF藥物在視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)繼發(fā)黃斑水腫的治療中具有優(yōu)勢(shì)。阿柏西普和雷珠單抗均能明顯改善患者的最佳矯正視力，且阿柏西普可能比雷珠單抗效果更好[21]。

2.6角膜新生血管角膜新生血管(corneal neovascularization，CNV)是由多種角膜疾病引起的一種新生血管長入角膜，改變角膜性能從而威脅視力的疾病。國外已有許多報(bào)道應(yīng)用抗VEGF藥物治療CNV有效[22]。有學(xué)者研究了結(jié)膜下注射雷珠單抗和貝伐單抗對(duì)人角膜內(nèi)皮細(xì)胞的潛在細(xì)胞毒性作用，結(jié)果顯示兩種藥物治療效果之間沒有顯著差異，且兩種藥物對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞密度也沒改變，對(duì)角膜內(nèi)皮細(xì)胞無細(xì)胞毒性作用[23]。也有學(xué)者對(duì)13例使用貝伐單抗治療CNV患者隨訪6mo～11a，評(píng)價(jià)了其遠(yuǎn)期療效。結(jié)果顯示12例(92%)CNV消退,10例(77%)經(jīng)治療后最佳矯正視力得到提高，且停用貝伐單抗后，單眼CNV進(jìn)展。提示我們經(jīng)過長期隨訪，局部應(yīng)用貝伐單抗治療CNV和改善視力效果顯著且無嚴(yán)重并發(fā)癥[24]。

2.7翼狀胬肉翼狀胬肉是眼科常見的眼表疾病之一，表現(xiàn)為結(jié)膜纖維血管組織長入角膜，影響外觀和視力。翼狀胬肉的發(fā)病機(jī)制多樣，活性血管生成因子和淋巴微血管的擴(kuò)張可能是其發(fā)病機(jī)制之一，有學(xué)者研究檢測(cè)血管生成/淋巴管生成因子VEGF的活性以及血管和淋巴管內(nèi)皮蛋白在胬肉和正常結(jié)膜中的表達(dá)來驗(yàn)證了這一觀點(diǎn)[25]。一項(xiàng)最新的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)Meta分析顯示球結(jié)膜下注射貝伐單抗能夠降低原發(fā)性翼狀胬肉手術(shù)的復(fù)發(fā)率，隨診12mo，無其他不良并發(fā)癥產(chǎn)生[26]。貝伐單抗能有效降低翼狀胬肉切除術(shù)后復(fù)發(fā)率[27]。一項(xiàng)前瞻性研究表明結(jié)膜下注射貝伐單抗的翼狀胬肉手術(shù)患者1mo后翼狀胬肉血管通透性降低，VEGF表達(dá)降低[28]?？筕EGF藥物已廣泛應(yīng)用于眼病，但其治療前段病變的安全性仍存在爭議。Huang 等[29]對(duì)翼狀胬肉患者結(jié)膜下行抗VEGF注射，結(jié)果顯示角膜可以耐受，但是產(chǎn)生的結(jié)膜影響不容忽視，且原發(fā)性角膜上皮缺損患者使用抗VEGF后，可能會(huì)延遲角膜上皮的愈合。

2.8葡萄膜炎葡萄膜炎是一種以葡萄膜炎癥為特征的眼病，早期和準(zhǔn)確的診斷對(duì)其治療至關(guān)重要。抗VEGF治療成為葡萄膜炎治療上的一個(gè)新選擇。在難治性葡萄膜炎繼發(fā)黃斑水腫的長期治療中，患者反復(fù)玻璃體腔內(nèi)注射1.25mg貝伐單抗能有效地改善患者的最佳矯正視力[30]。

2.9 Irvine-Gass綜合征Irvine-Gass綜合征(Irvine-Gass Syndrome，IGS)的特征是白內(nèi)障手術(shù)后出現(xiàn)黃斑水腫，是白內(nèi)障患者術(shù)后視力下降的常見且無法完全避免的原因之一，長期持續(xù)的黃斑水腫會(huì)造成永久性中心視力受損。炎癥刺激是其發(fā)病主要原因，其機(jī)制為VEGF釋放擴(kuò)散到玻璃體和視網(wǎng)膜，導(dǎo)致局部血管擴(kuò)張和血-視網(wǎng)膜屏障破壞，內(nèi)核層到外叢狀層的液體積聚，從而發(fā)生黃斑水腫。多篇文獻(xiàn)已報(bào)道玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物安全性高。Demirel等[31]分析了玻璃體腔注射雷珠單抗治療IGS綜合征，隨訪21mo，黃斑水腫穩(wěn)定。Mitropoulos 等[32]評(píng)估7例IGS患者接受玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗治療，長期隨訪后，雷珠單抗對(duì)治療DME有效，且未發(fā)現(xiàn)明顯的眼部或全身副作用。Izdebski等[33]探討了玻璃體腔內(nèi)注射貝伐單抗治療IGS的臨床療效，4例患者中有3例視力改善。也有學(xué)者報(bào)道了1例IGS患者使用阿柏西普后有效[34]。

3抗VEGF治療方案的選擇及優(yōu)化

全球范圍內(nèi)抗VEGF治療的黃金準(zhǔn)則方案尚未達(dá)成一致，專業(yè)領(lǐng)域的學(xué)者目前推薦的方案為3+PRN。3代表開始抗VEGF治療后前3mo，每月進(jìn)行一次注射，PRN代表長期必要時(shí)，是指完成前3次治療后根據(jù)患者的病情變化情況而定是否重復(fù)注射治療，再次進(jìn)行抗VEGF治療的指征是發(fā)現(xiàn)病變發(fā)展導(dǎo)致視力下降。治療過程中也可以選擇不同種類的抗VEGF藥物。

3+PRN是常規(guī)的治療方案，但在治療具體疾病的過程中，抗VEGF個(gè)體化治療非常重要，具體到不同患者，給藥方式不同。Mimouni等[35]將每月對(duì)玻璃體內(nèi)抗VEGF治療無反應(yīng)的患者改為每2wk注射1次。2wk頻次的注射貝伐單抗對(duì)近四分之一的濕性ARMD無反應(yīng)者有效，沒有不良事件報(bào)告發(fā)生。提示我們?cè)趥€(gè)性化治療中，我們需要不同的嘗試方案來追求最好的效果。

在治療過程中也要考慮到因?yàn)楦鞣N原因?qū)е碌闹委熃K止情況，一項(xiàng)回顧性、多中心研究顯示：應(yīng)用抗VEGF治療增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)或非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR)且暫時(shí)失訪的患者，結(jié)果顯示糖尿病患者由于疾病、經(jīng)濟(jì)困難和/或不遵醫(yī)囑而容易出現(xiàn)嚴(yán)重的失訪。在糖尿病視網(wǎng)膜病變患者中，尤其是PDR患者，無意的治療中斷可能導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的失明[36]。所以在行抗VEGF治療前需詳細(xì)告知患者長期持續(xù)治療方案的重要性。

4最近的研究進(jìn)展

阿比西帕(Abicipar)是目前治療黃斑病變的一種靶向VEGF-A新藥，目前還未正式用于臨床治療。阿比西帕有可能作為治療視網(wǎng)膜新生血管疾病的一種新的選擇[37]。

5總結(jié)

抗VEGF治療已經(jīng)成為眼科血管增生性疾病的一線治療選擇，徹底改變了幾種威脅視力的視網(wǎng)膜疾病的治療方法。除玻璃體內(nèi)注藥操作本身可能導(dǎo)致的并發(fā)癥(眼內(nèi)炎和玻璃體出血)外，大量文獻(xiàn)報(bào)道了其安全性和有效性，但在治療的過程中，我們?nèi)孕杩紤]到藥物昂貴的費(fèi)用(每支藥物高達(dá)數(shù)千元)以及更長遠(yuǎn)的的療效評(píng)價(jià)，臨床上仍需要更長時(shí)間的隨訪和更大樣本的研究。