非動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展

劉美嬌，張麗瓊

0引言

非動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變(non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy，NAION)是由于供應(yīng)篩板區(qū)和篩板后區(qū)的營(yíng)養(yǎng)血管發(fā)生供血不足或微循環(huán)障礙導(dǎo)致視神經(jīng)乳頭灌注減少，從而出現(xiàn)急性視力下降和視野缺損的一種疾病。通常影響50歲以上的人群，發(fā)病年齡為57～65歲，但年輕人的患病率正在逐年上升[1-2]。典型的臨床表現(xiàn)是：(1)晨起單眼無痛性視力下降，也可雙眼同時(shí)出現(xiàn)視力損害，但是極為少見。對(duì)側(cè)眼5a內(nèi)患病率為15%[3]。NAION引起的視力下降是可逆轉(zhuǎn)的，通常比動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變(AAION)所造成的視力損害輕[1]。(2)特征性的視野改變，與生理盲點(diǎn)相連的繞過中心注視點(diǎn)的象限性視野缺損。(3)相對(duì)性瞳孔傳入阻滯(RAPD)。(4)視盤水腫有或沒有盤周出血。但是隨著疾病的發(fā)生與發(fā)展，出現(xiàn)諸多不典型的臨床特征應(yīng)結(jié)合影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行診斷。目前，NAION的發(fā)病機(jī)制和治療方案尚未完善，而且中外學(xué)者對(duì)其發(fā)病危險(xiǎn)因素的研究還有分歧。所以，進(jìn)一步研究致病因素對(duì)NAION的干預(yù)、診斷和治療有重要意義。

1流行病學(xué)

前部缺血性視神經(jīng)病變(AION)約占缺血性視神經(jīng)病變(ION)的90%以上，AION中與巨細(xì)胞動(dòng)脈炎有關(guān)的病例占5%～10%，而NAION占90%～95%左右[4-5]。在一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，白種人NAION的患病率比拉丁美洲人的患病率提高了46%，而白種人和亞洲人之間NAION的患病風(fēng)險(xiǎn)沒有顯著差異[4]。在對(duì)人群的年齡和性別等混雜因素調(diào)整后，美國(guó)年發(fā)生率為10.2/10萬[6]。近期有多項(xiàng)文獻(xiàn)對(duì)亞洲人NAION的發(fā)病率進(jìn)行了論述。 Lee等[6]利用韓國(guó)國(guó)家健康索賠數(shù)據(jù)庫(kù)為樣本，推算出韓國(guó)地區(qū)NAION的發(fā)病率為(11.35～12.39)/10萬。魏世輝等視神經(jīng)眼科專家在2015年發(fā)布的我國(guó)NAION專家共識(shí)中顯示，中國(guó)地區(qū)發(fā)病率可達(dá)(2.3～10.2)/10萬[7]。最近，一項(xiàng)關(guān)于NAION使腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加的研究報(bào)告指出，我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)NAION年發(fā)病率為3.72/10萬，而其患病率為48.18/10萬[8]?？梢姡n國(guó)地區(qū)NAION發(fā)病率更高。

2發(fā)病機(jī)制

NAION的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，目前推測(cè)其發(fā)病主要原因包括視盤血供受損和視盤解剖紊亂兩大方面。視乳頭的血流與灌注壓呈正比，與血管阻力呈反比。視盤區(qū)的血供依靠睫狀后短動(dòng)脈，其有1～5個(gè)分支不等，呈扇形分布供應(yīng)相應(yīng)部位的視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜。無論何種原因?qū)е碌囊暽窠?jīng)循環(huán)中斷，一旦視乳頭自我調(diào)節(jié)功能異常，就會(huì)造成持續(xù)的低灌注和缺血。生理狀態(tài)下，眼內(nèi)壓、動(dòng)脈灌注壓和血壓存在動(dòng)態(tài)平衡[9]。慢性高血壓或夜間低血壓均會(huì)導(dǎo)致滋養(yǎng)血管痙攣閉鎖、視神經(jīng)內(nèi)膜血流減少，從而發(fā)生缺血[10]。Pinar等研究表明，NAION患者視神經(jīng)乳頭彈性下降，這造成患眼組織學(xué)結(jié)構(gòu)改變和抵御眼壓變化能力下降，使患者在相同危險(xiǎn)因素影響下更容易發(fā)生視神經(jīng)損傷[11]。Fard等[12]利用OCTA發(fā)現(xiàn)在NAION急性期軸突腫脹會(huì)壓迫視盤淺表毛細(xì)血管。軸突水腫本身可繼發(fā)形成室間隔綜合征，篩板前部空間固定，一百萬根軸突由此通過，在高壓下篩板卷曲變形，進(jìn)一步加重視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的丟失[2]。NAION患者通常有一個(gè)“擁擠的視盤”，將這種杯盤比小(杯盤比<0.35)的解剖結(jié)構(gòu)稱之為“危險(xiǎn)視盤結(jié)構(gòu)”，加之患者有較厚的篩板前組織，共同構(gòu)成了NAION的發(fā)病機(jī)制[13]。

3危險(xiǎn)因素

3.1全身危險(xiǎn)因素

3.1.1高血壓與夜間低血壓高血壓是目前被公認(rèn)的危險(xiǎn)因素，早有學(xué)者通過對(duì)NAION組和對(duì)照組對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者NAION發(fā)病人數(shù)明顯高于對(duì)照組。高血壓可能是年輕患者發(fā)生NAION的顯著危險(xiǎn)因素[2]。Hayreh 等[14]研究表明，夜間低血壓正日益成為引起高血壓的一個(gè)重要原因，也成為NAION發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素。惡性高血壓患者通過積極的藥物治療會(huì)出現(xiàn)明顯的夜間低血壓，從而增加NAION和失明的發(fā)生。但是Anthony認(rèn)為Hayreh博士的研究所提供的數(shù)據(jù)不足以支持夜間低血壓是NAION的致病因素[15]。

3.1.2糖尿病近期的一項(xiàng)試驗(yàn)研究表明，糖尿病不僅增加了NAION患者單眼的患病風(fēng)險(xiǎn)，而且還增加了NAION患者健康眼和30%～36%的NAION患者同時(shí)患有糖尿病性視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險(xiǎn)[16]。糖尿病患者長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)下形成大量糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)，體內(nèi)AGEs大量蓄積被認(rèn)為是糖尿病微循環(huán)病變的潛在危險(xiǎn)因素之一，AGEs可以刺激周細(xì)胞分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)破壞神經(jīng)內(nèi)膜微血管的血-神經(jīng)屏障(BNB)導(dǎo)致缺血和缺氧，致使糖尿病與NAION之間相互影響[9]。有學(xué)者認(rèn)為糖尿病是NAION的高危因素，并且降低糖尿病患者血清和視網(wǎng)膜中VEGF水平對(duì)NAION患者視力改善有重要意義。但是有文獻(xiàn)研究報(bào)道，19例糖尿病NAION患者(DM-NAION)和45例非糖尿病NAION患者(non-DM-NAION)6mo的隨訪視力優(yōu)于0.5倍基線值(P<0.05)。并且，DM-NAION患者和non-DM-NAION患者基線視力沒有顯著差異[2]。學(xué)者對(duì)護(hù)理管理網(wǎng)站的100多萬名患者進(jìn)行回顧性調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病本身并不是NAION的危險(xiǎn)因素， 然而合并終末期器官受累的糖尿病確實(shí)增加了NAION的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。相較于單純性糖尿病，伴有終末器官損害的糖尿病患者發(fā)生NAION的風(fēng)險(xiǎn)增加了27%[4]。

3.1.3血液高凝狀態(tài)有文獻(xiàn)報(bào)道，血小板高聚集性與NAION有直接關(guān)系，而且認(rèn)為抗血小板藥物可以有效地治療和預(yù)防NAION[17]。David等系統(tǒng)評(píng)價(jià)了10例患有血液惡性腫瘤的NAION患者，他們認(rèn)為兩者之間有隱匿的聯(lián)系，但是系統(tǒng)回顧不能將NAION和血液腫瘤建立一個(gè)有效的統(tǒng)計(jì)學(xué)聯(lián)系[5]。惡性腫瘤是公認(rèn)的血栓前狀態(tài)的危險(xiǎn)因素。在循環(huán)細(xì)胞過剩的特定血液病中，白細(xì)胞淤滯癥可能是NAION發(fā)生的主要原因。高脂血癥和吸煙也都是NAION的危險(xiǎn)因素[18-19]。

3.1.4睡眠呼吸暫停綜合征睡眠呼吸暫停綜合征(SAS)是指持續(xù)至少10s的氣流停止或氣流信號(hào)振幅比基線氣流下降90%。據(jù)估計(jì)，中年男性的SAS患病率約為4%，中年女性約為2%。Bilgin等[20]通過對(duì)一項(xiàng)由27例NAION患者和27名性別和年齡相近的正常健康對(duì)照組研究發(fā)現(xiàn)，在NAION組SAS例數(shù)遠(yuǎn)高于對(duì)照組SAS例數(shù)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，30～39歲的SAS患者患NAION的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于其他年齡組。但是40～69歲發(fā)生NAION的SAS患者比例最大。可能的原因是年齡<40歲的SAS組可能比其他SAS組有更嚴(yán)重的SAS和眼部血流動(dòng)力學(xué)損害[21]。Melinda等認(rèn)為影響老年SAS患者是否患有NAION的重要因素是連續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)的使用情況，中重度老年SAS患者若不能規(guī)律使用CPAP則可增加NAION發(fā)生[3]。低氧血癥和反復(fù)覺醒會(huì)導(dǎo)致交感神經(jīng)激活、氧化物質(zhì)釋放引起眼血流紊亂。因此，SAS患者血管不均衡的收縮可能是NAION的發(fā)病原因[22-23]。

3.2遺傳基因易感性高齡和種族是公認(rèn)的危險(xiǎn)因素，據(jù)估計(jì)50歲或50歲以上男性每年的發(fā)病率為2.2/10萬[24]。女性比男性NAION的患病率降低了36%，這種性別差異可能是因?yàn)榇萍に貙?duì)女性起到了保護(hù)作用[4]。Mathew等認(rèn)為有一部分NAION可能是遺傳導(dǎo)致的，他們系統(tǒng)隨訪的148例NAION患者中有4例(2.7%)是受單純遺傳因素影響的[25]。而且研究表明6號(hào)染色體上遺傳標(biāo)記HLA-A29的存在是NAION發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素。過去的研究表明，血小板糖蛋白GPIBα亞基的等位基因Vntr B，增加了患NAION和第二眼發(fā)展為NAION的風(fēng)險(xiǎn)。Salomon等一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，16例有Vntr B等位基因的患者中有9例(56.3%)患者第二眼受累，而對(duì)于沒有等位基因的72例患者中只有17例(23.6%)患者有第二眼受累(P=0.009)[26]。有臨床遺傳學(xué)家在Vntr B等位基因中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)純合子突變，并且認(rèn)為致病的機(jī)制可能是GPIBα的等位基因Vntr B對(duì)血小板糖蛋白的功能有進(jìn)一步的影響，當(dāng)血管內(nèi)皮受損時(shí)，血小板糖蛋白Ⅰ型中的GPIBα大亞基與凝血因子Ⅴ和Ⅸ形成復(fù)合物作為vWF因子的固定結(jié)合位點(diǎn)與暴露的內(nèi)皮下基質(zhì)相互作用，導(dǎo)致睫狀后短動(dòng)脈阻塞，最終形成血栓。近期的一項(xiàng)病例對(duì)照研究表明，ATOH7-TT基因是NAION發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。并且，同時(shí)攜帶Et-1 gg基因型或聯(lián)合ACE-IDⅡ基因型的ATOH7-TT基因型更易發(fā)生NAION。ATOH 7是一種促進(jìn)Müller細(xì)胞來源的視網(wǎng)膜干細(xì)胞向視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞分化的基因，在人體中對(duì)視盤大小起著決定性作用。Chen等[27]研究數(shù)據(jù)顯示，ATOH7-TT基因個(gè)體患有NAION的風(fēng)險(xiǎn)是ATOH7-CC基因個(gè)體的12.27倍。此外，內(nèi)皮素-1(ET-1)可能參與了NAION的發(fā)病機(jī)制，其作用是減少視神經(jīng)乳頭的血流，引起星形膠質(zhì)細(xì)胞的增殖和細(xì)胞外基質(zhì)的改變。但是，Sorttios等在最近的前瞻性研究中認(rèn)為，內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)G894T多態(tài)性與NAION的發(fā)生無關(guān)[28]。

3.3藥物2015-01/2017-04期間，陸續(xù)有文獻(xiàn)報(bào)道一些服用治療男性勃起功能障礙藥物的患者與NAION的發(fā)生相關(guān)[13]。這類藥物的主要成分是磷酸二酯酶抑制劑(PDE5I)，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的PDE5I主要包括四種：西地那非、伐地那非、他達(dá)那非和阿瓦那非，丁那非未經(jīng)FDA批準(zhǔn)在美國(guó)銷售，但在其他國(guó)家有售。Pfizer等公司進(jìn)行的一項(xiàng)個(gè)案交叉回顧性研究結(jié)果強(qiáng)烈提示，攝入PDE5I后出現(xiàn)NAION的風(fēng)險(xiǎn)增加，并且這一研究結(jié)果被FDA采納寫進(jìn)了藥品使用說明書中[29]。Evelyn等在研究PDE5I和NAION暴露關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，在特定期間內(nèi)與PDE5I暴露相關(guān)的NAION風(fēng)險(xiǎn)的Mantel-Haenszel比率為2.27(95%CI為0.99～5.20)，結(jié)果表明使用PDE5I會(huì)增加NAION發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[24]。服用該藥物可能的發(fā)病原因是PDE5I選擇性抑制PDE活性而增加細(xì)胞內(nèi)cGMP濃度，導(dǎo)致平滑肌松弛，使陰莖海綿體內(nèi)動(dòng)脈血流增加，產(chǎn)生勃起，同時(shí)外周組織血供減少，形成低血壓，導(dǎo)致視乳頭缺血缺氧，NAION發(fā)生。服用PDE5I可以加重SAS和夜間低血壓，因此PED5I不僅能夠獨(dú)立影響NAION的發(fā)生，還能通過加重SAS和夜間低血壓導(dǎo)致NAION發(fā)病。PDE5I交叉性地抑制了其同工酶PDE6，PDE6存在于視網(wǎng)膜的光感受器中，是光轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)的重要組成部分，PDE5I可以呈濃度依賴性地降低大鼠視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的光反應(yīng)，成為視神經(jīng)損傷的重要原因。近期有學(xué)者提出質(zhì)疑，認(rèn)為服用PDE5I后發(fā)生NAION可能不僅僅是藥物本身所致，也可能與性活動(dòng)導(dǎo)致的夜間低血壓有關(guān)系[30]。有文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)胺碘酮與NAION發(fā)病相關(guān)[31]。利巴韋林和干擾素具有抗病毒和輔助惡性腫瘤化療的作用，有文獻(xiàn)報(bào)道干擾素和利巴韋林與NAION的發(fā)病明顯相關(guān)[32]。

3.4手術(shù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)白內(nèi)障單純超聲乳化吸出術(shù)后1a內(nèi)出現(xiàn)NAION的情況進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，白內(nèi)障摘除后6wk和6mo內(nèi)的NAION發(fā)生率分別為34.6%和51.8%，認(rèn)為白內(nèi)障摘除與NAION的發(fā)病率增加有關(guān)。白內(nèi)障術(shù)后發(fā)生NAION有兩種分型：即刻型和遲發(fā)型。眼內(nèi)壓升高是術(shù)后立即發(fā)生NAION的原因之一，而遲發(fā)型的原因還在熱議當(dāng)中。McCulley等[33]通過對(duì)1993/1997年接受非復(fù)雜白內(nèi)障手術(shù)的5 787例白內(nèi)障術(shù)后視神經(jīng)病變(PCSON)患者的發(fā)生率進(jìn)行了評(píng)價(jià)，估計(jì)在50歲及以上的一般人口中，每10萬人中有2.3～10.2例。Lam等認(rèn)為PCSON是NAION的一種形式，并且單眼自發(fā)性NAION患者患PCSON的風(fēng)險(xiǎn)增加了3.6倍[34]。有學(xué)者提出手術(shù)損傷引起炎癥反應(yīng)，使得視神經(jīng)乳頭水腫和缺血性損傷，導(dǎo)致手術(shù)后數(shù)周至數(shù)月NAION的發(fā)生。但是，也有學(xué)者認(rèn)為白內(nèi)障術(shù)后發(fā)生NAION可能與患者的全身因素有關(guān)系，目前相關(guān)研究缺乏實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，不能完全證明白內(nèi)障摘除術(shù)是NAION發(fā)病的危險(xiǎn)因素[35-36]。脊柱外科首先報(bào)道了脊柱術(shù)后的患者出現(xiàn)視力喪失的病例，引起了中外學(xué)者的關(guān)注。非眼部手術(shù)后的視力喪失(postoperative visual loss，POVL)主要包括視網(wǎng)膜靜脈阻塞、ION、皮質(zhì)盲和可逆性腦病綜合征[37]。目前認(rèn)為ION是脊柱手術(shù)中視力喪失的主要原因，并發(fā)現(xiàn)接受脊柱側(cè)凸矯正或后路腰椎融合手術(shù)的患者更有可能發(fā)生ION[38]。有學(xué)者認(rèn)為，脊柱手術(shù)后發(fā)生AION的風(fēng)險(xiǎn)更高，但是發(fā)生PION的視力喪失更早并且更嚴(yán)重。因?yàn)榻逘詈蠖虅?dòng)脈解剖變異的影響，供應(yīng)球后視神經(jīng)的主要血管沒有自我調(diào)節(jié)機(jī)制，對(duì)持續(xù)的動(dòng)脈低壓敏感，進(jìn)而迅速發(fā)生PION[39]?；颊叩捏w位、眼壓升高程度和手術(shù)時(shí)間的長(zhǎng)短共同影響著POVL的發(fā)生[40]。所以脊柱手術(shù)也可能成為NAION的危險(xiǎn)因素。近期，國(guó)外報(bào)道了3例視網(wǎng)膜前膜玻璃體切除術(shù)(PPV)后發(fā)生NAION的病例[41]?？赡艿脑蚴且暠P和視乳頭周圍視網(wǎng)膜上的玻璃體粘連特別緊密，玻璃體切割時(shí)的牽拉力破壞軸突中的細(xì)胞骨架，加之術(shù)中填充物和術(shù)后俯臥位使眼壓和靜脈壓增加共同導(dǎo)致PPV術(shù)后NAION的發(fā)生。此外，冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后、急性閉角型青光眼術(shù)后[42]和準(zhǔn)分子激光原位角膜磨鑲術(shù)(LASIK)后發(fā)生NAION的病例均有報(bào)道[43-44]。

3.5眼部危險(xiǎn)因素一項(xiàng)隊(duì)列研究指出與一般人群相比，NAION人群的C/D比值更小。但是小視盤或無視盤僅僅是NAION發(fā)展過程中的次要因素[45]。Qi等研究結(jié)果表明，在139例視盤擁擠者中就有1例患有NAION，其基線年齡為54.3±8.7歲[46]。生理性視杯的大小主要取決于胚胎鞏膜管的大小，NAION患者的視盤往往在其Bruch膜和鞏膜管中具有比一般人群更小的開口，導(dǎo)致視神經(jīng)纖維在通過視神經(jīng)盤和椎板中受空間限制，軸漿血流停滯，最終導(dǎo)致視神經(jīng)缺血缺氧。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[47]，患病組與對(duì)照組相比，NAION眼的黃斑區(qū)和旁區(qū)視網(wǎng)膜深部血管密度值顯著降低，并且認(rèn)為急性NAION后觀察到的黃斑血管丟失可能是由于疾病急性期軸突腫脹壓迫淺表黃斑毛細(xì)血管所致。青光眼與NAION是神經(jīng)眼科的兩大常見疾病，二者不僅互為鑒別診斷，也可以同時(shí)發(fā)病。國(guó)外有多篇個(gè)案報(bào)道，青光眼患者在治療中或治療后會(huì)并發(fā)NAION，其中多為急性閉角型青光眼[48]。視乳頭水腫是NAION診斷的一個(gè)標(biāo)志，青光眼急性的眼壓升高引起毛細(xì)血管受壓，視乳頭缺血腫脹導(dǎo)致NAION的發(fā)生[49]。有文獻(xiàn)報(bào)道，晶狀體半脫位可引發(fā)NAION。各種原因引起的晶狀體脫位后，晶狀體與虹膜、玻璃體的相對(duì)位置發(fā)生改變，致使房水通道受阻，同時(shí)晶狀體不斷摩擦睫狀體使房水生成增加，最終使眼壓增高造成視盤血流動(dòng)力學(xué)失衡，最終形成NAION[50]。此外，雙眼視盤玻璃膜疣(ODD)[3]、年齡相關(guān)性黃斑變性和視網(wǎng)膜靜脈阻塞[4]等眼科疾病也影響著NAION的發(fā)生。

4總結(jié)與展望

隨著我國(guó)進(jìn)入老齡化社會(huì)，NAION發(fā)病率也在不斷增加，所以從根本上預(yù)防疾病的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要。那么掌握疾病的發(fā)生機(jī)制和了解致病危險(xiǎn)因素就是從源頭掌控NAION。以上內(nèi)容分別從發(fā)病率、基本機(jī)制和影響因素三方面對(duì)NAION進(jìn)行了簡(jiǎn)要分析。我國(guó)人群基數(shù)大并且有較為擁擠的視盤結(jié)構(gòu)，加之糖尿病和高血壓等全身血管疾病高發(fā)等其他眼部因素共同造成了NAION的發(fā)病率。但是對(duì)于PDE5I和手術(shù)相關(guān)引起的NAION研究還有待進(jìn)一步深入。目前OCTA廣泛應(yīng)用于眼科疾病研究中，在NAION視盤血流密度方面取得了一些研究成果，并能詳盡闡述疾病發(fā)生時(shí)視盤各層血流密度變化情況，對(duì)NAION的診斷和評(píng)估有一定價(jià)值[51]。因此，試圖利用先進(jìn)醫(yī)療實(shí)驗(yàn)設(shè)備對(duì)NAION發(fā)病機(jī)制和危險(xiǎn)因素進(jìn)行更深層次的探究，完善疾病診治方案，優(yōu)化患者生活質(zhì)量是下一步研究的重點(diǎn)。