新的心血管疾病預(yù)測(cè)因子
——鳶尾素*

毛佳泉，杜 杰 綜述，魯 彥，寇 煒▲ 審校

(1.西北民族大學(xué)醫(yī)學(xué)部，甘肅蘭州 730030;2.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院普外科，甘肅蘭州 730000; 3.中國(guó)人民解放軍96604部隊(duì)醫(yī)院檢驗(yàn)科，甘肅蘭州 730030)

鳶尾素是由BOSTR?M等[1]于2012年新發(fā)現(xiàn)的由運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)產(chǎn)生的具有促進(jìn)能量消耗、改善胰島素抵抗、治療和預(yù)防急性腦損傷、參與骨代謝、改善睡眠質(zhì)量等功能的一類新肌肉因子[2-5]。運(yùn)動(dòng)上調(diào)過(guò)氧化物酶體增殖受體γ輔激活因子α(PGC1α)表達(dá)，激活PGC1α下游靶基因等Ⅲ型纖連蛋白組件包含基因轉(zhuǎn)錄，上調(diào)Ⅲ型纖連蛋白組件包含蛋白5(FNDC5)基因表達(dá)，編碼的跨膜蛋白胞外部分經(jīng)蛋白酶水解剪切修飾后形成一種新的多肽序列，即鳶尾素。鳶尾素分泌入血，結(jié)合白色脂肪細(xì)胞相關(guān)受體，促進(jìn)脂肪組織的解耦聯(lián)蛋白1(UCP1)信使RNA表達(dá)上調(diào)，使白色脂肪細(xì)胞發(fā)生褐色細(xì)胞樣改變，褐色脂肪通過(guò)UCP1發(fā)揮產(chǎn)熱功能，加快新陳代謝。目前有研究認(rèn)為，鳶尾素是治療肥胖的關(guān)鍵靶點(diǎn)之一[6]。鳶尾素與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展及治療密切相關(guān)，未來(lái)可能成為心力衰竭、冠心病等心血管疾病病變嚴(yán)重程度、病死率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

1 鳶尾素的結(jié)構(gòu)和分布

1.1鳶尾素的結(jié)構(gòu) 鳶尾素的前體是跨膜FNDC5，由蛋白水解酶作用于FNDC5第30位和第140位氨基酸位點(diǎn)分泌至胞外。鳶尾素由111個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成，包含F(xiàn)NDC5的纖連蛋白Ⅲ結(jié)構(gòu)域和短C端尾部，相對(duì)分子質(zhì)量為22×103，是一類分泌型N-糖基化蛋白[7]。生化研究和X晶體衍射檢測(cè)提示，鳶尾素含有類似纖連蛋白Ⅲ結(jié)構(gòu)域的折疊結(jié)構(gòu)。鳶尾素結(jié)構(gòu)序列具有高度保守的人類同源性，并在脊椎動(dòng)物中完全保守。

1.2鳶尾素的分布 骨骼肌、心臟、腦等多個(gè)組織器官都能合成分泌鳶尾素。肌肉含量和發(fā)育程度直接影響血液中鳶尾素水平，提示血液中鳶尾素主要來(lái)源于骨骼肌。經(jīng)PCR和基因芯片技術(shù)研究證實(shí)，F(xiàn)NDC5基因在心臟、骨骼肌、平滑肌、肝臟、腎臟、脾臟、胃、骨、白色脂肪組織和腦等人體40多種組織器官中均有表達(dá)[8]，其中FNDC5和鳶尾素在人體骨骼肌、心臟、平滑肌及脂肪組織中呈高表達(dá)，腦、腎臟、肝臟、肺中少量表達(dá)，在褐色脂肪組織中幾乎無(wú)表達(dá)。鳶尾素在胰腺、甲狀腺、睪丸、卵巢等腺體組織和腦脊液、唾液等體液中也可檢測(cè)到[9-10]。

2 鳶尾素的生物學(xué)功能

鳶尾素具有促進(jìn)機(jī)體能量消耗、誘導(dǎo)白色脂肪組織轉(zhuǎn)變?yōu)楹稚窘M織[11]、改善胰島素抵抗[4]、治療和預(yù)防急性腦損傷[2]、改善睡眠質(zhì)量[5]、參與骨代謝[12-13]、促進(jìn)成骨細(xì)胞向骨髓基質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)化等生物學(xué)功能[14]。鳶尾素最主要的生物學(xué)功能是誘導(dǎo)白色脂肪組織轉(zhuǎn)變?yōu)楹稚窘M織，促進(jìn)新陳代謝，減輕體質(zhì)量，但鳶尾素對(duì)成熟程度不同的白色脂肪細(xì)胞內(nèi)UCP1表達(dá)的影響不同。鳶尾素能上調(diào)成熟白色脂肪細(xì)胞內(nèi)UCP1的表達(dá)，使白色脂肪組織向褐色脂肪組織轉(zhuǎn)變。用鳶尾素處理白色脂肪組織中的前脂肪細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，鳶尾素能下調(diào)UCP1的表達(dá)，表明鳶尾素褐變作用只針對(duì)成熟白色脂肪細(xì)胞而非前脂肪細(xì)胞[7]。鳶尾素通過(guò)抑制前脂肪細(xì)胞分化，從而抑制新脂肪細(xì)胞形成，一定程度上可解釋鳶尾素對(duì)人類脂肪組織作用相互矛盾的原因[15]。

3 鳶尾素與心血管疾病的相關(guān)性

3.1鳶尾素是非肥胖者高血壓的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子 血清鳶尾素水平可能是非肥胖者高血壓的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，但鳶尾素在高血壓發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中的作用機(jī)制需要進(jìn)一步研究。CHEN等[16]對(duì)98例原發(fā)性高血壓患者和24例血壓正常者的研究表明，非肥胖高血壓患者循環(huán)中鳶尾素水平明顯高于非肥胖血壓正常者，Logistic分析顯示，循環(huán)鳶尾素水平與收縮壓呈正相關(guān)，且鳶尾素可能是非肥胖者高血壓的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。高血壓是一類與全身炎癥和氧化應(yīng)激相關(guān)的疾病，而鳶尾素是一種內(nèi)源性抗炎和抗氧化激素。非肥胖高血壓患者血清鳶尾素水平升高可能是機(jī)體對(duì)高血壓引起的炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)做出的反饋調(diào)節(jié)[16]。ZHANG等[17]報(bào)道顯示，子癇前期患者循環(huán)鳶尾素水平與收縮壓和舒張壓均呈負(fù)相關(guān)。不同類型高血壓的發(fā)病機(jī)制不一樣，可能是導(dǎo)致高血壓患者血壓水平與外周循環(huán)中鳶尾素水平相關(guān)性不一致的原因。

3.2鳶尾素能延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展 鳶尾素能夠保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，減輕或延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。鳶尾素的減輕體質(zhì)量、降脂、抗炎和抗氧化等功能與抗動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)[18]。鳶尾素通過(guò)內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)-一氧化氮(NO)-活性氧(ROS)信號(hào)通路改善內(nèi)皮功能障礙并減少內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[19]。體內(nèi)外試驗(yàn)證實(shí)，高糖環(huán)境能夠降低eNOS的磷酸化，減少NO和ROS的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致內(nèi)皮損傷和動(dòng)脈粥樣硬化惡化[19]。鳶尾素還可通過(guò)蛋白激酶-磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B-內(nèi)皮型一氧化氮合酶信號(hào)通路保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞[19]。在2型糖尿病的血管并發(fā)癥中，鳶尾素不僅可以減輕血管內(nèi)皮炎癥，還能夠減小動(dòng)脈粥樣硬化斑塊[20]。進(jìn)一步研究表明，鳶尾素可減輕載脂蛋白E基因敲除小鼠的體質(zhì)量，調(diào)節(jié)血脂水平，縮小動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積，減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)的炎癥浸潤(rùn)，引起白細(xì)胞分化抗原(CD)38和CD90陽(yáng)性區(qū)域下降，下調(diào)腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6、細(xì)胞間黏附分子-1、血管細(xì)胞黏附分子-1和巨噬細(xì)胞趨化蛋白-1 mRNA水平[19]，抑制血清核轉(zhuǎn)錄因子-κB p65、CD36和丙二醛的生成或表達(dá)，提高保護(hù)因子超氧化物歧化酶的活性表達(dá)，從而減輕或延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。

3.3鳶尾素是心力衰竭嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)因子 心力衰竭會(huì)影響循環(huán)鳶尾素水平，血清鳶尾素水平是某些類型心力衰竭嚴(yán)重程度的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，但鳶尾素在心力衰竭中發(fā)揮的作用和具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究[21]。通過(guò)結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈前降支誘導(dǎo)的小鼠充血性心力衰竭(CHF)模型發(fā)現(xiàn)，小鼠骨骼肌內(nèi)PGC1α、FNDC5和循環(huán)中鳶尾素表達(dá)水平明顯降低。CHF小鼠循環(huán)鳶尾素水平下降與能量分解代謝狀態(tài)加強(qiáng)有關(guān)[22]。鳶尾素能夠?qū)咨窘M織轉(zhuǎn)化為褐色脂肪組織，加快新陳代謝，增加能量消耗，加重CHF小鼠的心臟損害[22]。提示機(jī)體為減少心臟損害啟動(dòng)適應(yīng)性保護(hù)機(jī)制，鳶尾素在CHF小鼠循環(huán)中表達(dá)水平減少，脂肪細(xì)胞褐變過(guò)程減緩，心臟能量穩(wěn)態(tài)得以維持，心肌能量損失減少，減輕了CHF小鼠心臟損害[22]。此外，CHF小鼠循環(huán)鳶尾素表達(dá)水平減少可能與心力衰竭所致運(yùn)動(dòng)耐量下降，導(dǎo)致骨骼肌合成分泌鳶尾素減少有關(guān)；CHF小鼠循環(huán)中炎性細(xì)胞因子和/或血管緊張素Ⅱ表達(dá)水平增加，提示二者可能參與介導(dǎo)PGC1α表達(dá)下調(diào)[22]，可能是CHF小鼠循環(huán)鳶尾素水平下降的原因。對(duì)24例心力衰竭患者進(jìn)行能夠耐受的有氧運(yùn)動(dòng)研究顯示，受試患者股外側(cè)肌的PGC1α和FNDC5基因表達(dá)上調(diào)，提示低FNDC5表達(dá)水平可能與心力衰竭患者運(yùn)動(dòng)能力有關(guān)[23]，與MATSUO等[22]動(dòng)物試驗(yàn)研究結(jié)果一致。此外，射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患者循環(huán)鳶尾素水平升高可能是鳶尾素抵抗的結(jié)果[24]。對(duì)132例慢性心力衰竭患者和30例健康者的研究發(fā)現(xiàn)，慢性心力衰竭組血清鳶尾素水平明顯低于健康組，且慢性心力衰竭程度分級(jí)越高鳶尾素水平越低[21]。慢性心力衰竭患者血清鳶尾素水平降低可能是由于運(yùn)動(dòng)量減少，運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)PGC1α表達(dá)降低，介導(dǎo)鳶尾素表達(dá)水平降低；此外，慢性心力衰竭患者運(yùn)動(dòng)量減少，肌肉萎縮、肌細(xì)胞降解、自噬、凋亡加速，導(dǎo)致骨骼肌體積和質(zhì)量減少，鳶尾素主要分泌的器官為骨骼肌，最終導(dǎo)致血清鳶尾素水平下降[21]。SHEN等[25]對(duì)161例急性心力衰竭(AHF)患者進(jìn)行血清鳶尾素水平檢測(cè)，在1年隨訪中發(fā)現(xiàn)死亡患者血清中鳶尾素水平明顯升高，多因素Logistic回歸分析顯示，血清鳶尾素為AHF患者全因病死率相關(guān)變量之一，通過(guò)此研究表明，血清鳶尾素可作為AHF患者1年全因病死率的預(yù)測(cè)因子，但還需要大量的多中心研究加以證實(shí)。以上研究提示，鳶尾素與心力衰竭嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，可作為判斷心力衰竭嚴(yán)重程度新的血清學(xué)標(biāo)志。此外，血清鳶尾素水平可作為預(yù)測(cè)AHF患者1年病死率的新預(yù)測(cè)因子。

3.4鳶尾素與冠心病 血清鳶尾素水平與冠心病患病率和冠狀動(dòng)脈病變程度密切相關(guān)，血清鳶尾素水平對(duì)冠心病患病風(fēng)險(xiǎn)和冠狀動(dòng)脈病變程度評(píng)估有指導(dǎo)意義。單次皮下注射異丙腎上腺素建立大鼠心肌梗死模型研究表明，在心肌梗死后1 h內(nèi)大鼠血清鳶尾素水平逐漸下降，在梗死后2 h內(nèi)下降到最低水平，4～6 h后開(kāi)始上升，24 h后達(dá)到正常水平，推測(cè)鳶尾素可能是診斷心肌梗死的新生物學(xué)指標(biāo)[26]。對(duì)急性心肌梗死(AMI)患者的研究表明，AMI患者血清鳶尾素水平明顯低于健康人[27-28]，且AMI患者血清鳶尾素水平與AMI相關(guān)診斷指標(biāo)(肌鈣蛋白Ⅰ、肌酸激酶同工酶)呈負(fù)相關(guān)[28]。對(duì)40～79歲無(wú)冠心病男性進(jìn)行前瞻性研究顯示，血清鳶尾素水平與冠心病患病率呈負(fù)相關(guān)[29]。對(duì)行冠狀動(dòng)脈造影檢查的冠心病患者檢測(cè)冠狀動(dòng)脈病變程度和血清鳶尾素水平，病變血管支數(shù)和Gensini評(píng)分(冠狀動(dòng)脈病變程度越嚴(yán)重，評(píng)分越高)是影響血清鳶尾素水平的獨(dú)立因素，冠心病患者組血清鳶尾素水平低于健康組，且冠狀動(dòng)脈病變程度越嚴(yán)重(Gensini評(píng)分越高)，血清鳶尾素水平越低，提示血清鳶尾素水平與冠狀動(dòng)脈病變程度呈負(fù)相關(guān)[30-31]。血清鳶尾素可作為冠心病患者冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

4 結(jié) 語(yǔ)

鳶尾素是一種新發(fā)現(xiàn)的運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)型肌肉因子，能夠促進(jìn)白色脂肪組織轉(zhuǎn)變?yōu)楹稚窘M織，在促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)熱、脂代謝等方面發(fā)揮重要作用。鳶尾素不但能降低心血管疾病危險(xiǎn)因素引起的患病風(fēng)險(xiǎn)，而且其在高血壓、心力衰竭、冠心病等心血管系統(tǒng)疾病中循環(huán)水平發(fā)生變化，對(duì)心血管系統(tǒng)起保護(hù)作用。鳶尾素未來(lái)有望成為高血壓、心力衰竭等心血管疾病的重要預(yù)測(cè)因子。目前對(duì)于鳶尾素在心血管系統(tǒng)中的作用認(rèn)識(shí)較局限，未來(lái)的研究需多方面闡明鳶尾素的作用和機(jī)制，進(jìn)一步探討鳶尾素在心血管系統(tǒng)中的保護(hù)作用機(jī)制，從而為鳶尾素在臨床預(yù)防和治療心血管疾病中尋找潛在的治療靶點(diǎn)。