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    對(duì)《對(duì)<中國(guó)乙型肝炎病毒母嬰傳播防治指南(2019年版)>的商榷》一文的回復(fù)

    2020-03-03 13:53:43劉錦鋒陳天艷陳耀龍趙英仁
    肝臟 2020年1期
    關(guān)鍵詞:評(píng)價(jià)系統(tǒng)

    劉錦鋒 陳天艷 陳耀龍 趙英仁

    2011 年,美國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院(Institute of Medicine,IOM)對(duì)已使用20 年的臨床實(shí)踐指南的定義進(jìn)行了修改,強(qiáng)調(diào)指南應(yīng)基于系統(tǒng)評(píng)價(jià)證據(jù),平衡不同干預(yù)措施利弊,在此基礎(chǔ)上形成能夠?yàn)榛颊咛峁┳罴驯=》?wù)的推薦意見[1]?!吨袊?guó)乙型肝炎病毒母嬰傳播防治指南(2019 年版)》(以下簡(jiǎn)稱《指南》)[2]由中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)發(fā)起,聯(lián)合感染、肝病、婦產(chǎn)生殖及循證醫(yī)學(xué)等多學(xué)科專家,嚴(yán)格遵守IOM對(duì)指南的最新定義和《世界衛(wèi)生組織指南制訂手冊(cè)》的規(guī)范和流程[3],運(yùn)用證據(jù)推薦分級(jí)的評(píng)估、制訂與評(píng)價(jià)方法(Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation,GRADE)[4],歷時(shí)近2 年完成?!吨改稀钒l(fā)表后,在巡講和宣貫過程中,受到相關(guān)領(lǐng)域?qū)<壹芭R床醫(yī)師的積極評(píng)價(jià),并逐步應(yīng)用于臨床實(shí)踐。近期我們也注意到部分專家對(duì)指南的某些內(nèi)容提出商榷和爭(zhēng)鳴,我們高度重視并認(rèn)真聽取。本文就周乙華教授等《對(duì)<中國(guó)乙型肝炎病毒母嬰傳播防治指南(2019 年版)>的商榷》(以下簡(jiǎn)稱《商榷》)一文中提出的問題,遵循學(xué)術(shù)爭(zhēng)鳴原則,逐一予以回復(fù)和說明,以示對(duì)原作者的尊重,也是對(duì)《指南》廣大讀者和使用者負(fù)責(zé)。

    一、對(duì)“《指南》總體內(nèi)容評(píng)價(jià)”的回復(fù)

    作者認(rèn)為《指南》存在兩個(gè)主要問題:第一,對(duì)預(yù)防乙型肝炎病毒(HBV)母嬰傳播部分關(guān)鍵策略缺乏推薦意見;第二,對(duì)已經(jīng)給出推薦意見的部分,存在傾向性引用會(huì)議摘要,或引用證據(jù)不充分和不恰當(dāng)。

    第一個(gè)問題,可歸結(jié)為“一部指南應(yīng)該涵蓋哪些內(nèi)容,形成多少推薦意見才恰當(dāng)?”傳統(tǒng)指南的制訂,由指南制訂專家組,根據(jù)有限的文獻(xiàn)和經(jīng)驗(yàn),按照教科書格式,分流行病學(xué)、病因、病理機(jī)制、診斷、鑒別診斷、治療和預(yù)后等模塊,對(duì)內(nèi)容進(jìn)行共識(shí)完成??雌饋硐到y(tǒng)全面,但可能忽略了指南最重要的功能之一,即針對(duì)性地答疑解惑,針對(duì)一線臨床醫(yī)師最關(guān)注的問題,基于當(dāng)前可得的最佳證據(jù),提供有價(jià)值的答案(推薦意見)。任何一部指南都不可能回答所有的臨床問題,只能優(yōu)選當(dāng)前最重要、緊迫和需要的。本《指南》的特點(diǎn)之一,就是以臨床問題為出發(fā)點(diǎn)和導(dǎo)向,通過兩輪系統(tǒng)調(diào)研及專家討論,最終遴選出臨床實(shí)踐中最為關(guān)注的16個(gè)問題,作為形成推薦意見的基礎(chǔ)。其中包括孕期抗病毒閾值、治療和停藥時(shí)機(jī)等。新生兒接受乙型肝炎疫苗或乙型肝炎疫苗聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白是預(yù)防HBV 母嬰傳播的關(guān)鍵策略,這一點(diǎn)已毋庸置疑,并成為國(guó)家免疫策略的重要組成部分,故僅在《指南》背景部分做了相關(guān)闡述。對(duì)未納入、反饋較多的問題,《指南》將在未來更新中予以重點(diǎn)關(guān)注。

    第二個(gè)問題,可歸結(jié)為“納入指南的臨床問題,應(yīng)該基于什么樣的研究證據(jù)來回答”。傳統(tǒng)指南的制訂缺乏循證醫(yī)學(xué)專家的支持,引用文獻(xiàn)可能存在不完整、不系統(tǒng)和不全面的情況。美國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院為避免文獻(xiàn)引用不當(dāng)導(dǎo)致的推薦意見偏頗,特別強(qiáng)調(diào),任何一部指南,都應(yīng)該盡可能基于系統(tǒng)評(píng)價(jià)的證據(jù),甚至將這一要求直接寫進(jìn)指南的定義[1]。本《指南》另一個(gè)重要特點(diǎn),就是盡可能使用系統(tǒng)評(píng)價(jià)證據(jù)支撐推薦意見。針對(duì)具體臨床問題全面檢索、篩選國(guó)外數(shù)據(jù)庫,檢索到112 篇相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和meta 分析,經(jīng)評(píng)價(jià)后發(fā)現(xiàn)僅1篇為最新、高質(zhì)量系統(tǒng)評(píng)價(jià)。據(jù)此在GRADE 中國(guó)中心支持下,《指南》工作組新制作了11 篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)。在國(guó)際上,發(fā)表指南的期刊同期也會(huì)發(fā)表所有支撐該指南的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[5-8],但由于我國(guó)期刊版面和篇幅所限,無法在同一期將所有系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)表,我們將其提前作為會(huì)議摘要發(fā)表(5 篇被歐洲肝病年會(huì)收錄并作口頭發(fā)言;4 篇被美國(guó)肝病年會(huì)收錄)以便引用。目前我們正將系統(tǒng)評(píng)價(jià)全文逐步在國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)期刊發(fā)表。此外,文獻(xiàn)中引用會(huì)議論文摘要符合當(dāng)前國(guó)際醫(yī)學(xué)期刊的規(guī)范和要求,國(guó)際上其他組織機(jī)構(gòu)發(fā)表的指南也會(huì)引用會(huì)議論文摘要作為證據(jù)[9-12]。

    二、對(duì)“《指南》推薦意見 2 商榷”的回復(fù)

    本條意見“HBV DNA > 2×105IU/mL的孕婦,推薦口服抗病毒藥物以阻斷母嬰傳播(1B);1×104IU/mL≤ HBV DNA ≤ 2×105IU/mL時(shí),可與患者充分溝通后決定是否干預(yù)(2C)”,推薦依據(jù)是基于指南證據(jù)組系統(tǒng)評(píng)價(jià)(18 篇,n= 6 027)結(jié)果:慢性HBV 感染孕婦分娩前HBV DNA <104、104~ 105、105~ 106、106~ 107、107~ 108、≥ 108IU/mL時(shí),母嬰傳播率分別為0、0.88%、1.15%、4.81%、10.04% 和18.8%。分娩前HBV DNA ≥ 106IU/mL時(shí),母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)顯著高于HBV DNA< 1×106IU/mL的孕婦,循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明,HBV DNA ≥ 1×106IU/mL為最佳的干預(yù)閾值。目前我國(guó)HBV 感染人數(shù)仍為全球首位,莊輝院士曾提出每年仍有15 萬新生兒感染HBV。為最大限度阻斷母嬰傳播,參考《慢性乙型肝炎防治指南(2019 年版)》草案,并與《慢性乙型肝炎防治指南(2019 年版)》專家組就該問題進(jìn)行商討,最終確定干預(yù)閾值為“> 2×105IU/mL”。

    HBV DNA 為104~ 105IU/mL的孕婦母嬰傳播率仍有0.88%。對(duì)有家族史、首胎感染史者,結(jié)合世界衛(wèi)生組織(WHO)2030 年消除HBV 感染威脅的目標(biāo),基于臨床的個(gè)體化原則,本指南給出了弱推薦。

    三、對(duì)“《指南》推薦意見 10 商榷”的回復(fù)

    《指南》推薦依據(jù)中已明確說明:“在妊娠期密切監(jiān)測(cè)和有效抗病毒干預(yù)后,分娩方式不影響HBV 母嬰傳播”,不推薦“以阻斷母嬰傳播為目的選擇剖宮產(chǎn)”。但極小部分孕婦產(chǎn)前才發(fā)現(xiàn)是高病毒載量狀態(tài),系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示,剖宮產(chǎn)可降低這部分特殊高危人群母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.41, 95%CI:0.25 ~ 0.67,P<0.01)。為防止過度剖宮產(chǎn),綜合指南專家組婦產(chǎn)科專家建議,在推薦意見中加入了“胎兒窘迫、巨大兒和過期妊娠等”限定。

    四、對(duì)“乙型肝炎病毒母嬰傳播防治流程圖的商榷”的回復(fù)

    1.對(duì)“‘ 加用TDF 或LdT’,欠妥當(dāng),應(yīng)建議首選TDF”的回復(fù):在指南制訂中,藥物選擇需同時(shí)考慮其安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)學(xué)以及具體臨床使用現(xiàn)狀。替比夫定(LdT)雖因耐藥等問題已不是一線推薦抗病毒藥物,卻是美國(guó)食品藥品管理局(FDA)最早批準(zhǔn)的妊娠B 級(jí)抗病毒藥物,尤其在中國(guó)批準(zhǔn)上市時(shí)間較富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)早7 年。LdT 為目前孕期研究文獻(xiàn)最多、短期安全性評(píng)估最充分、唯一有產(chǎn)后5 年安全性評(píng)估結(jié)果的藥物,本指南仍給予了推薦。

    2.對(duì)“未達(dá)到慢性乙型肝炎治療指征的‘HBV DNA> 2×105IU/mL且妊娠≥ 24 周’”的孕婦,不應(yīng)該用左側(cè)慢性乙型肝炎的路徑管理”的回復(fù):“符合慢性乙型肝炎治療指征”和“HBV DNA > 2×105IU/mL且妊娠≥ 24 周”雖為2 部分人群,指南專家組共識(shí)會(huì)上建議參照“慢性乙型肝炎”隨訪,流程圖中為簡(jiǎn)明表示進(jìn)行了合并。將來在指南更新時(shí)也會(huì)根據(jù)使用反饋,討論何種流程更符合臨床實(shí)踐。

    3.對(duì)“未說明在監(jiān)測(cè)中如發(fā)現(xiàn)不符合乙型肝炎治療指征的孕婦管理建議”的回復(fù):對(duì)“不符合慢性乙型肝炎治療的孕婦”在流程圖右側(cè),根據(jù)病毒、孕周已給出了干預(yù)、監(jiān)測(cè)的流程。

    4.對(duì)“分娩時(shí)評(píng)估下分列‘母親’與‘嬰兒’,容易誤解‘嬰兒’也需要做這些檢查”的回復(fù):出生后“嬰兒”與妊娠期“胎兒”不存在混淆問題,同樣基于流程圖簡(jiǎn)明性的特點(diǎn),定稿會(huì)時(shí)專家組建議去掉冗繁的“時(shí)間節(jié)點(diǎn)分割符”。

    5.對(duì)“分娩時(shí)即使肝功能異常,難以排除由妊娠或分娩誘發(fā),因此不能按‘符合慢性乙型肝炎治療標(biāo)準(zhǔn)’立即開始抗病毒治療”的回復(fù):流程圖中明確顯示分娩時(shí)評(píng)估包括“肝生物化學(xué)、病毒學(xué)及影像學(xué)”等指標(biāo),并非只根據(jù)肝功能生物化學(xué)指標(biāo)確定是否抗病毒治療。在《指南》推薦依據(jù)中對(duì)“肝炎活動(dòng)”也進(jìn)行了闡述。

    6.對(duì)“嬰兒‘免疫方案’一欄中,應(yīng)增加接種最后1針乙型肝炎疫苗后1 ~ 5 個(gè)月檢測(cè)HBsAg 和抗-HBs”的回復(fù):該問題中“1 ~ 5 個(gè)月”有誤,應(yīng)為“1 ~ 6 個(gè)月”。抗-HBs檢測(cè)可以確定疫苗應(yīng)答已成為共識(shí),本指南推薦最后1 針疫苗后1 ~ 6 個(gè)月檢測(cè)HBsAg 和/ 或HBV DNA 明確是否發(fā)生母嬰傳播,兼顧了2 個(gè)問題。

    五、對(duì)“《指南》其他內(nèi)容的意見”的回復(fù)

    (一)對(duì)指南冠名“中國(guó)”的回復(fù)

    名稱中冠以“中國(guó)”二字的指南及共識(shí)超過500 部,這在中華醫(yī)學(xué)會(huì)牽頭制訂和發(fā)表的指南中并非少數(shù),如《中國(guó)成人乙型肝炎免疫預(yù)防技術(shù)指南》[13]、《絕經(jīng)管理與絕經(jīng)激素治療中國(guó)指南(2018)》[14]。冠以“中國(guó)”并非代表國(guó)家或政府,而是強(qiáng)調(diào)指南或共識(shí)是針對(duì)中國(guó)人群。本《指南》由中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)發(fā)布,指南專家組成員由感染、肝病、婦產(chǎn)、生殖及循證醫(yī)學(xué)專家構(gòu)成,符合指南要求的權(quán)威性和代表性。

    (二)對(duì)“該《指南》參考文獻(xiàn)引用存在一些問題”的回復(fù)

    1.對(duì)“推薦意見6 建議‘如果出現(xiàn) ALT 持續(xù)升高,或≥ 5×ULN 時(shí)……建議符合CHB 抗病毒治療指征者采用TDF 治療,按照CHB 防治指南隨訪、監(jiān)測(cè)’,引用了參考文獻(xiàn)11 和41,但該2 篇文獻(xiàn)并未提供支持這一建議的證據(jù)。”的回復(fù):HBV 感染者孕期肝功能異常在臨床上因不同孕期、肝功能異常程度、肝功能基礎(chǔ)狀況等非常復(fù)雜。因倫理原因無隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)提供依據(jù),系統(tǒng)檢索后無足夠研究制作系統(tǒng)評(píng)價(jià),所以這一條推薦意見由《指南》專家組以共識(shí)呈現(xiàn):參考慢性乙型肝炎防治指南,按照慢性乙型肝炎患者進(jìn)行隨訪。此處參考文獻(xiàn)為2017 年歐洲肝病學(xué)會(huì)(EASL)“乙型肝炎病毒感染臨床實(shí)踐指南”和中國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南(2015 更新版)》。

    2.對(duì)“推薦意見5 中‘系統(tǒng)評(píng)價(jià)……嬰兒出生缺陷率為0.66%,低于我國(guó)(5.6%)和美國(guó)亞特蘭大市先天性缺陷計(jì)劃(2.8%)的出生缺陷率’。事實(shí)上,我國(guó)人群數(shù)據(jù)的出生缺陷率包含了所有各種輕重不一的異常情況,與報(bào)道的抗病毒治療后嚴(yán)重嬰兒出生缺陷率無可比性”的回復(fù):評(píng)估抗病毒藥物安全性的臨床研究并非只報(bào)告所生嬰兒的嚴(yán)重缺陷,而是包含了不同級(jí)別不良事件及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)異常[15-16],并且在心理層面,抗病毒干預(yù)(暴露)的孕產(chǎn)婦,報(bào)告出生缺陷的傾向性顯然高于未服藥的孕產(chǎn)婦。臨床研究的樣本量一則遠(yuǎn)小于大數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè),二則研究對(duì)象有嚴(yán)格的入組標(biāo)準(zhǔn),這可能是造成系統(tǒng)評(píng)價(jià)率與大數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果存在差異的原因。此外臨床研究中出生缺陷的監(jiān)測(cè)時(shí)程與大數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)的差異也可能引起不同。但我國(guó)基于醫(yī)院的出生缺陷監(jiān)測(cè)和美國(guó)亞特蘭大市先天性缺陷計(jì)劃是國(guó)內(nèi)外臨床研究、藥物安全性評(píng)估認(rèn)可的重要參照。

    感謝讀者對(duì)于《指南》的關(guān)注。在出刊之日已發(fā)現(xiàn)流程圖最右側(cè)“HBV DNA ≥ 2×105IU/mL或(和)妊娠< 24周”應(yīng)為“HBV DNA ≤ 2×105IU/mL或(和)妊娠< 24周”、參考文獻(xiàn)41 不符的問題,已及時(shí)聯(lián)系期刊編輯部,進(jìn)行勘誤,再次感謝《商榷》作者的糾正。

    在中國(guó),要制訂一部高質(zhì)量的循證指南絕非易事。一方面,專家要克服保守態(tài)度,轉(zhuǎn)變傳統(tǒng)觀念,深入學(xué)習(xí)、理解和掌握指南制訂方法學(xué);另一方面,要嚴(yán)把質(zhì)量關(guān),避免引用證據(jù)可能帶來的偏倚,防范參與人員潛在的利益沖突?,F(xiàn)階段,我國(guó)主要的醫(yī)療藥物和醫(yī)療器械多依賴進(jìn)口,大部分臨床診斷和治療標(biāo)準(zhǔn)也多源于國(guó)外[17],嚴(yán)格按照國(guó)際循證指南的要求和流程,基于我國(guó)臨床一線醫(yī)師的問題,全面評(píng)價(jià)當(dāng)前可得的證據(jù),形成符合我國(guó)臨床實(shí)踐的本土指南,既是每一位中國(guó)指南制訂者的責(zé)任,也是未來中國(guó)指南發(fā)展的方向[18]。《中國(guó)乙型肝炎病毒母嬰傳播防治指南(2019 年版)》,經(jīng)過來自全國(guó)26 個(gè)省市近300 名臨床醫(yī)師的參與,歷時(shí)21個(gè)月,嚴(yán)格篩選4 萬余篇文獻(xiàn)制作11 篇系統(tǒng)評(píng)價(jià),最終整合形成了13 條適合我國(guó)HBV 母嬰傳播的循證防控建議,這些努力和付出,讓該《指南》在探索中國(guó)本土高質(zhì)量臨床診療規(guī)范的道路上,向前邁出了堅(jiān)實(shí)的一步。

    利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

    作者貢獻(xiàn)聲明劉錦鋒、陳天艷:起草文章;陳耀龍、趙英仁:起草文章;對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱

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