卵巢癌生物標(biāo)志物及早期診斷的研究進(jìn)展

辛玉琦，巨宇葉，王曉慧

卵巢癌是威脅全球女性健康的第五大常見(jiàn)腫瘤，常發(fā)生于更年期女性，近年來(lái)卵巢癌的發(fā)生呈年輕化趨勢(shì)。由于沒(méi)有明顯的早期癥狀，且缺乏有效的早期診斷手段，卵巢癌的發(fā)病率逐年上升，其死亡率居?jì)D科腫瘤的首位。卵巢癌篩查方法主要有經(jīng)陰道超聲、血清糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）等傳統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物，但這些方法有一定的臨床應(yīng)用局限性。基因芯片、蛋白質(zhì)組學(xué)、免疫組織化學(xué)等方法逐漸成為卵巢癌早期診斷的研究熱點(diǎn)。但由于病理類型多樣，機(jī)制及病因尚不明確，目前尚無(wú)理想的高敏感度、高特異度的生物標(biāo)志物可應(yīng)用于臨床卵巢癌的早期診斷。因此，尋找可靠的生物標(biāo)志物對(duì)卵巢癌的早期診斷、早期治療具有重要意義，可以進(jìn)一步提高女性的生活質(zhì)量及卵巢癌患者的預(yù)后[1]。隨著腫瘤分子生物學(xué)的發(fā)展和對(duì)卵巢癌生物學(xué)行為的進(jìn)一步研究，微小 RNA（microRNA，miRNA）、長(zhǎng)鏈非編碼 RNA（long non-coding RNA，lncRNA）及環(huán)狀RNA（circular RNA，circRNA）在卵巢癌發(fā)生、發(fā)展中扮演著越來(lái)越重要的角色。現(xiàn)對(duì)卵巢癌的相關(guān)生物標(biāo)志物的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為卵巢癌的早期診斷找到敏感度、特異度較好的標(biāo)志物。

1 傳統(tǒng)的腫瘤標(biāo)志物

CA125也稱癌抗原125，是一種高分子黏液型糖蛋白，由MUC16基因編碼產(chǎn)生，與細(xì)胞膜相關(guān)。其由一個(gè)高度O-糖基化的N端區(qū)、一個(gè)串聯(lián)重復(fù)區(qū)和一個(gè)C端結(jié)構(gòu)域組成。CA125是一種在上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）患者血清中常見(jiàn)的腫瘤特異性抗原（tumor specific antigen，TSA）。其在幾乎所有上皮性卵巢腫瘤細(xì)胞膜和其他腫瘤的亞群中也是過(guò)表達(dá)的[2]。研究發(fā)現(xiàn)1%的正常女性CA125升高，而6%的良性疾病患者和28%的非婦科腫瘤患者CA125水平升高。相比之下，在非黏液性卵巢癌患者中，CA125升高的比例超過(guò)80%。臨床上以35 U/mL為基線，曾將CA125廣泛應(yīng)用于卵巢癌患者的篩查。然而該標(biāo)志物在卵巢癌早期的敏感度較低，且月經(jīng)、妊娠、子宮內(nèi)膜異位癥和腹膜炎癥性疾病等生理或病理狀態(tài)也可導(dǎo)致血清CA125水平升高[3]。因此，CA125并不是診斷及篩查卵巢癌較為理想的生物標(biāo)志物，現(xiàn)臨床上將血清CA125水平更多應(yīng)用于鑒別卵巢囊腫的良惡性。隨后有學(xué)者提出，CA125聯(lián)合人附睪蛋白4（humanepididymisprotein4，HE4）等標(biāo)志物可能增加早期卵巢癌檢測(cè)的特異度和敏感度。Guo等[4]的Meta分析表明，血清CA125、CA19-9和癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）聯(lián)合檢測(cè)是一種有潛力的診斷卵巢癌的生物標(biāo)志物組合，可提高卵巢癌診斷的敏感度和特異度，敏感度和特異度分別為90%和83%。Xi等[5]研究發(fā)現(xiàn)，CA125、HE4和胸腺嘧啶核苷激酶 1（thymidine kinase 1，TK1）聯(lián)合檢測(cè)卵巢癌的敏感度和特異度分別為94.18%和79.53%，其敏感度顯著高于單一腫瘤標(biāo)志物或任意2種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)的敏感度，有利于早期卵巢癌的篩查。但現(xiàn)在仍未發(fā)現(xiàn)可最大程度地同時(shí)提高敏感度及特異度的標(biāo)志物組合，其中一個(gè)可能的原因是由于肝網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)快速清除黏蛋白片段，導(dǎo)致這些標(biāo)志物的血清水平發(fā)生異常改變，導(dǎo)致敏感度和特異度降低[3]。因此，探究較CA125敏感度、特異度更高的生物標(biāo)志物及最佳的聯(lián)合檢測(cè)模式對(duì)卵巢癌的早期診斷、早期治療具有極其重要的意義。

近年來(lái)，HE4成為卵巢癌輔助診斷的研究熱點(diǎn)。HE4是由上皮細(xì)胞分泌的一種20～25 ku蛋白，屬于乳清酸性四硫化核蛋白（whey acid four-disulfide core，WFDC）家族。2003 年 Hellstr?m 等[6]發(fā)現(xiàn) HE4作為一種分泌型糖蛋白在EOC中過(guò)表達(dá)，首次證明了血清HE4蛋白水平具有作為卵巢癌生物標(biāo)志物的潛力。HE4的表達(dá)在不同類型卵巢癌組織及同一類型不同期別的卵巢癌組織中有顯著差異，HE4在漿液性卵巢癌的陽(yáng)性表達(dá)率（100%）高于黏液性卵巢癌（66.67%），在卵巢子宮內(nèi)膜樣腺癌（100%）、透明細(xì)胞癌（66.7%）和無(wú)性細(xì)胞瘤（75%）中表達(dá)率適中或高表達(dá)，在卵黃囊腫瘤（25%）中表達(dá)率較低；HE4在早期卵巢惡性腫瘤（Ⅰ/Ⅱ期）中的表達(dá)率（66.67%）低于晚期（Ⅲ/Ⅳ期，97.22%）；高度分化的卵巢癌組織HE4陽(yáng)性表達(dá)率（37.50%）低于低分化組織（92.00%）；在未轉(zhuǎn)移患者的陽(yáng)性表達(dá)率（35.57%）低于轉(zhuǎn)移者（100%）[7]。研究證實(shí)，HE4在EOC早期階段比CA125具有更高的敏感度和特異度。最近的一項(xiàng)Meta分析表明，HE4檢測(cè)交界性或惡性卵巢腫瘤的總敏感度為78%（95%CI：72%～83%），特異度為 86%（95%CI：84%～87%）；在絕經(jīng)前婦女中，HE4檢測(cè)交界性或惡性卵巢腫瘤的敏感度為 71%（95%CI：65%～77%），特異度為 88.0%（95%CI：86%～90%）；在絕經(jīng)后婦女中，HE4檢測(cè)交界性或惡性卵巢腫瘤的總敏感度為77%（95%CI：72%～81%），特異度為 91%（95%CI：89%～94%）；在早期卵巢癌中，總敏感度為 64%（95%CI：61%～70%），特異度為 87%（95%CI：85%～89%），高于文獻(xiàn)報(bào)道的CA125檢測(cè)早期卵巢癌的敏感度（45.9%）；在晚期卵巢癌中，總敏感度為 89%（95%CI：82%～92%），特異度為86%（95%CI：84%～88%）[8]。提示HE4是診斷早期卵巢癌的重要腫瘤標(biāo)志物。Furrer等[9]對(duì)177例EOC女性進(jìn)行外部驗(yàn)證研究，277 pmol/L被確定為HE4的最佳截?cái)嘀?，術(shù)前血漿HE4水平高于277 pmol/L的EOC女性死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯更高，這種聯(lián)系在漿液性EOC亞組中最強(qiáng)。提示術(shù)前血漿HE4可以作為EOC患者尤其是漿液性EOC腫瘤患者潛在的預(yù)后生物標(biāo)志物。腹水HE4水平還可評(píng)價(jià)卵巢癌化療療效，高水平的HE4可能預(yù)示著有化療耐藥和腹水形成的可能[10]。監(jiān)測(cè)卵巢癌合并腹水患者血清和腹水中HE4的表達(dá)水平，對(duì)指導(dǎo)和改進(jìn)治療方案具有重要意義。HE4在卵巢癌的早期診斷及鑒別中具有重要的臨床意義，且在預(yù)測(cè)EOC患者預(yù)后等方面明顯優(yōu)于CA125，目前臨床上更多用CA125聯(lián)合HE4預(yù)測(cè)卵巢腫瘤為惡性的風(fēng)險(xiǎn)。

還有其他腫瘤標(biāo)志物可用于卵巢癌的早期診斷。間皮素（mesothelin，MSLN）是一種糖基磷脂酰肌醇（glycosylphosphatidyl inositol，GPI）錨定的膜糖蛋白，在胸膜、心包和腹膜的間皮細(xì)胞表面生理性表達(dá)。Wu等[11]研究顯示，EOC患者的MSLN水平明顯高于良性卵巢囊腫患者和健康志愿者，且術(shù)后MSLN水平顯著下降，其水平還與EOC患者的國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）手術(shù)病理分期、病理分級(jí)和疾病進(jìn)展有關(guān)，晚期低分化卵巢癌患者M(jìn)SLN水平較高，提示預(yù)后不良。由SEPT9基因編碼的septin-9蛋白在EOC患者血漿中異常升高，可作為卵巢癌早期診斷的外周血腫瘤標(biāo)志物，其受試者工作特征曲線（ROC曲線）下面積（AUC）為0.712，最佳截?cái)嘀禐?.28，敏感度為82.5%，特異度為50.0%，且septin-9蛋白水平還與EOC的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移和預(yù)后有關(guān)[12]。提示MSLN及septin-9蛋白可用于卵巢癌的早期診斷及疾病進(jìn)展的監(jiān)測(cè)。1998年Xu等[13]首次報(bào)道了卵巢癌患者血漿溶血磷脂酸（LPA）水平較良性婦科疾病患者或健康對(duì)照者升高，說(shuō)明LPA可作為卵巢癌另一種潛在的標(biāo)志物。然而LPA是一種動(dòng)態(tài)分子，其含量隨環(huán)境的變化而變化，在健康女性和良性婦科疾病患者中也可檢測(cè)到LPA的非特異性升高，易增加假陽(yáng)性結(jié)果[14]，因此，LPA在卵巢癌診斷方面的作用還需進(jìn)一步研究?；诘鞍踪|(zhì)組學(xué)及生物信息學(xué)的迅速發(fā)展，新的卵巢癌腫瘤標(biāo)志物正逐漸被發(fā)現(xiàn)并深入挖掘，為卵巢癌的早期診斷提供了巨大的希望。

2 lncRNA

lncRNA是一類長(zhǎng)度大于200 nt的非蛋白編碼RNA，是20世紀(jì)末被研究發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)錄本。lncRNA既往被認(rèn)為是轉(zhuǎn)錄噪聲，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)其在多種生理和病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用[15]，尤其是在惡性腫瘤中，lncRNA能夠通過(guò)調(diào)節(jié)染色質(zhì)重構(gòu)、轉(zhuǎn)錄和選擇性剪接以及產(chǎn)生miRNA或短的生物活性肽等多個(gè)水平調(diào)控基因表達(dá)，發(fā)揮致癌或抑癌的作用[16]。因此，功能lncRNA可能成為卵巢癌診斷和預(yù)后判斷的新靶點(diǎn)。

HOX基因座轉(zhuǎn)錄反義RNA（HOX transcript antisense RNA，HOTAIR）被認(rèn)為是多種癌癥的原癌基因，是一種具有調(diào)控轉(zhuǎn)錄活性的lncRNA。Dong等[17]研究發(fā)現(xiàn)HOTAIR在卵巢癌細(xì)胞，尤其是SKOV3細(xì)胞系中表達(dá)顯著增加，下調(diào)HOTAIR的表達(dá)時(shí)，磷脂酰肌醇3激酶調(diào)節(jié)亞基3（PIK3R3）的mRNA和蛋白水平下降，可降低SKOV3細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力。說(shuō)明HOTAIR作為一種競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA（ceRNA），可通過(guò)調(diào)控PIK3R3促進(jìn)卵巢癌SKOV3細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。CCND1和CCND2是人類常見(jiàn)的癌癥啟動(dòng)子，其上調(diào)與晚期腫瘤和腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)[18]。Chang等[19]研究顯示HOTAIR可通過(guò)ceRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)使miR-216表達(dá)降低，正向刺激CCND1和CCND2表達(dá)，從而促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期進(jìn)展、遷移和侵襲。HOTAIR在卵巢癌組織中的高表達(dá)及其對(duì)卵巢癌細(xì)胞的作用使其成為早期診斷卵巢癌的潛在生物標(biāo)志物之一。

分化拮抗非蛋白編碼RNA（DANCR）是一種新發(fā)現(xiàn)的致癌lncRNA。Gao等[20]采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（qRT-PCR）檢測(cè)了52例卵巢癌組織標(biāo)本和4個(gè)卵巢癌細(xì)胞系中DANCR的表達(dá)水平，結(jié)果顯示，DANCR在卵巢癌組織中顯著上調(diào)；此外，Transwell分析還表明DANCR過(guò)度表達(dá)促進(jìn)了卵巢癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力，這一過(guò)程可能通過(guò)上調(diào)胰島素樣生長(zhǎng)因子2（IGF2）蛋白表達(dá)實(shí)現(xiàn)。另有研究證明DANCR還可通過(guò)調(diào)控miR-145/血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）軸在卵巢癌血管生成中發(fā)揮促進(jìn)作用[21]。上述結(jié)果提示，DANCR可作為候選靶點(diǎn)，有助于卵巢癌的早期診斷及治療。

還有很多其他lncRNA在卵巢癌組織中表達(dá)升高或降低，且在不同分子機(jī)制水平影響卵巢癌的發(fā)生和發(fā)展。例如，PTAR通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-101-3p調(diào)控ZEB1的表達(dá)，促進(jìn)漿液性卵巢癌上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和侵襲、轉(zhuǎn)移[22]。MALAT1通過(guò)磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B（PI3K-AKT）通路促進(jìn)EOC的增殖和轉(zhuǎn)移[23]。MEG3可通過(guò)調(diào)控卵巢癌細(xì)胞下游基因第10號(hào)染色體上磷酸酶和張力蛋白同源缺失的基因（PTEN），抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，阻斷細(xì)胞周期進(jìn)展，而MEG3在卵巢癌組織中的表達(dá)較正常卵巢組織降低[24]。還有幾種lncRNA的存在與EOC的不同亞型相關(guān)。例如Casc2和FLJ33360可以將漿液性卵巢癌與其他亞型區(qū)分開(kāi)來(lái)[25-26]，SNHG15將低級(jí)別漿液性卵巢癌、黏液性卵巢癌和卵巢透明細(xì)胞癌與高級(jí)別漿液性卵巢癌（HGSOC）、子宮內(nèi)膜樣卵巢癌和卵巢未分化細(xì)胞癌區(qū)分開(kāi)來(lái)[27]。這些lncRNA都可為尋找卵巢癌早期診斷的生物標(biāo)志物提供依據(jù)。

上述研究表明lncRNA參與卵巢癌發(fā)生、發(fā)展，有望成為卵巢癌早期診斷、治療及預(yù)測(cè)預(yù)后的重要靶標(biāo)，然而其實(shí)際臨床應(yīng)用還未得到有效驗(yàn)證，相信隨著研究的深入及臨床檢測(cè)手段的提高，lncRNA對(duì)于卵巢癌的早期診斷將會(huì)有很大突破。

3 miRNA

miRNA是一種小的、內(nèi)源性表達(dá)的單鏈非編碼RNA，長(zhǎng)度約19～25nt，在細(xì)胞核中由DNA聚合酶Ⅱ合成，其通過(guò)抑制靶基因的翻譯或降解靶mRNAs來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞中的基因表達(dá)[28]。早期研究顯示，存在于人類血漿中的miRNA具有非常穩(wěn)定的形態(tài)，能夠保護(hù)其不受內(nèi)源性RNA酶活性的影響，而且即使在極端高溫、pH值、長(zhǎng)期儲(chǔ)存等惡劣環(huán)境下，miRNA也能保持穩(wěn)定[29]。miRNA在任何疾病，尤其在腫瘤中都有特異性的上調(diào)或下調(diào)，近年研究發(fā)現(xiàn)miRNA也參與卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展。miRNA的這種穩(wěn)定性和特異性使得循環(huán)miRNA成為卵巢癌新的生物標(biāo)志物，可成為早期診斷及治療的新靶點(diǎn)。

Oliveira等[30]通過(guò)qRT-PCR檢測(cè)發(fā)現(xiàn)了4種（miR-200c-3p、miR-221-3p、miR-21-5p 和 miR-484）上調(diào)和 2種（miR-195-5p和 miR-451a） 下調(diào)的miRNA。研究還在驗(yàn)證隊(duì)列中進(jìn)一步證實(shí)了miR-200c-3p、miR-221-3p聯(lián)合CA125檢測(cè)可提高卵巢癌的早期診斷準(zhǔn)確性（AUC為0.96）。提示卵巢癌組織中上調(diào)的miRNA可作為早期診斷的標(biāo)志物，而下調(diào)的miRNA可為其治療等提供依據(jù)。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)尿液中的miRNA在卵巢癌的診斷中也具有重要意義。miRNA芯片數(shù)據(jù)顯示，與良性婦科疾病患者和健康對(duì)照者相比，miR-30a-5p在卵巢漿液性腺癌患者尿液中的表達(dá)明顯上調(diào)。研究人員還檢測(cè)了腫瘤切除患者尿液中的miRNA表達(dá)，結(jié)果顯示，miR-30a-5p的表達(dá)顯著降低，提示尿miR-30a-5p可能來(lái)源于卵巢漿液性腺癌細(xì)胞[31]。因此，尿液中miR-30a-5p的表達(dá)水平可作為診斷卵巢漿液性腺癌的重要依據(jù)。

上述研究均評(píng)估了卵巢癌的miRNA表達(dá)譜，證實(shí)了miRNA在卵巢癌診斷中的潛在作用。近年的薈萃分析也說(shuō)明了miRNA對(duì)于卵巢癌診斷的臨床意義，研究者采用穩(wěn)健秩聚集（RRA）方法對(duì)miRNA的表達(dá)特征進(jìn)行了綜合分析，發(fā)現(xiàn)miR-200a-3p（總敏感度為84%，特異度為83%）和miR-200c-3p（總敏感度為75%，特異度為66%）對(duì)EOC具有可靠的診斷能力，深入分析研究提示miR-200a、miR-200ac可能通過(guò)影響細(xì)胞黏附過(guò)程促進(jìn)EOC進(jìn)展[32]。miRNA作為卵巢癌較好的生物標(biāo)志物，今后有望應(yīng)用于臨床卵巢癌的早期診斷。

4 circRNA

circRNA是一種單鏈、共價(jià)封閉的RNA分子，通常起源于前體mRNA的頭尾反向剪接，其中5′和3′端共價(jià)連接并形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)[33]。最早于1976年在病毒中作為類病毒被發(fā)現(xiàn)，當(dāng)時(shí)circRNA被認(rèn)為是錯(cuò)誤的剪接[34]。21世紀(jì)隨著RNA測(cè)序（RNA-seq）技術(shù)和生物信息學(xué)的發(fā)展，揭示了circRNA在不同發(fā)育階段和生理狀態(tài)下的動(dòng)態(tài)表達(dá)模式。最近的研究表明，circRNA可能參與miRNA抑制、EMT和腫瘤的發(fā)生[35]。隨著檢測(cè)和表征方法的改進(jìn)，circRNA可能成為潛在的生物標(biāo)志物或治療靶點(diǎn)。

Teng等[36]通過(guò)RNA測(cè)序總共鑒定出7 333個(gè)circRNA，其中分別有2 431和3 120個(gè)circRNA在EOC中明顯上調(diào)和下調(diào)，circHIPK3是測(cè)序數(shù)據(jù)中表達(dá)最豐富的circRNA，qRT-PCR檢測(cè)顯示，circHIPK3在正常卵巢細(xì)胞中的表達(dá)高于卵巢癌細(xì)胞系；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，沉默circHIPK3可通過(guò)circHIPK3-miRNA-mRNA軸顯著促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的增殖、遷移與侵襲。Fan等[37]使用TaqMan定量PCR檢測(cè)了36例卵巢癌患者和36例正常對(duì)照者血清樣本中circMAN1A2的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)circMAN1A2在卵巢癌患者的血清中顯著高表達(dá)。通過(guò)ROC曲線分析，在卵巢癌中circMAN1A2的AUC為0.694，說(shuō)明circMAN1A2對(duì)卵巢癌的早期診斷具有臨床應(yīng)用價(jià)值。然而該研究的局限性在于樣本量小，用于分析的成對(duì)卵巢組織少于50個(gè)，有必要擴(kuò)大樣本量，以驗(yàn)證circRNA作為診斷卵巢癌生物標(biāo)志物的有效性。Hu等[38]采用qRT-PCR和酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（ELISA）檢測(cè)發(fā)現(xiàn)circBNC2在EOC中顯著下調(diào)，與HE4（區(qū)分EOC與良性卵巢腫瘤或健康人群的AUC分別為0.742、0.779）和 CA125（AUC 分別為 0.373、0.713）相比，其在區(qū)分EOC與良性卵巢囊腫（AUC為0.879）或健康人群（AUC為0.923）時(shí)AUC最高；在區(qū)分EOC和良性卵巢腫瘤中，circBNC2的敏感度和特異度最高（分別為96.4%、80.7%），其次為HE4（分別為80.7%、47.0%）和 CA125（分別為 24.1%、66.3%）；在區(qū)分EOC和健康人群中，circBNC2的敏感度最高（95.2%），其次為 HE4（80.7%）和 CA125（24.1%），circBNC2（85.5%）和 CA125（91.6%）的特異度優(yōu)于HE4（55.4%）。此外，該研究還評(píng)估了circBNC2對(duì)腫瘤分期的臨床價(jià)值，circBNC2可以區(qū)分早期EOC與良性卵巢腫瘤（AUC為0.864，敏感度92.0%，特異度80.7%）和健康人群（AUC為0.908，敏感度92.0%，特異度85.5%）。circBNC2在EOC組織和血漿樣本中表達(dá)下調(diào)，可能成為EOC早期診斷的生物標(biāo)志物。Chen等[39]研究發(fā)現(xiàn)circ-ABCB10在EOC中較癌旁組織表達(dá)上調(diào)，其AUC為0.766，且circ-ABCB10的高表達(dá)與分化差、腫瘤體積大、FIGO分期高和總生存期較差有關(guān)。

Ning等[40]通過(guò)對(duì)4對(duì)匹配的EOC和正常卵巢組織的circRNA測(cè)序分析和qRT-PCR驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，6種 circRNA （circBNC2、circEXOC6B、circFAM13B、circN4BP2L2、circRHOBTB3 和 circCELSR1）與 EOC的各種臨床病理特征相關(guān)，而且circEXOC6B和circN4BP2L2可能成為新的診斷EOC的生物標(biāo)志物。最近，Gao等[41]采用高通量測(cè)序研究首次發(fā)現(xiàn)circRNA在HGSOC中的差異表達(dá)譜，共354個(gè)circRNA表達(dá)上調(diào)，356個(gè)circRNA表達(dá)下調(diào)；qRT-PCR證實(shí)在 HGSOC 組織中，circRNA385、circRNA2058、circRNA3336、circRNA2606和 circRNA1656表達(dá)下調(diào)，circRNA1312和circRNA7474表達(dá)上調(diào)，其中circRNA1656的差異表達(dá)程度最高，且與HGSOC FIGO分期顯著相關(guān)，有望成為診斷HGSOC新的腫瘤標(biāo)志物。circRNA在卵巢癌早期診斷中以其高度的特異性及穩(wěn)定性優(yōu)勢(shì)發(fā)揮重要作用，受到越來(lái)越多科研工作者的關(guān)注。

5 結(jié)語(yǔ)

迄今為止，卵巢癌的早期診斷仍然是一個(gè)難以達(dá)到的目標(biāo)，早期診斷對(duì)于卵巢癌患者的早期治療及預(yù)后改善都有極其重要的臨床意義。腫瘤標(biāo)志物作為無(wú)創(chuàng)檢測(cè)手段，具有簡(jiǎn)便、快捷等優(yōu)勢(shì)，但其敏感度和特異度還有待進(jìn)一步提高。隨著科學(xué)技術(shù)的提高，非編碼RNA在卵巢癌發(fā)生、發(fā)展中的作用及其分子機(jī)制的研究取得了快速進(jìn)展，成為早期診斷卵巢癌的潛在生物標(biāo)志物。綜述早期診斷卵巢癌的生物標(biāo)志物可幫助醫(yī)生和患者選擇最佳的卵巢癌診斷方法，為卵巢癌腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測(cè)提供參考依據(jù)，希望有助于提高卵巢癌的診斷率及治愈率。