HPV感染對(duì)宮頸癌細(xì)胞中自噬的影響

王芳，霍彥，王宇全，徐燕穎，孫蓓

自噬是一種生理途徑，介導(dǎo)大分子和受損結(jié)構(gòu)的降解，在維持體內(nèi)平衡、調(diào)節(jié)關(guān)鍵細(xì)胞功能和應(yīng)激反應(yīng)中起關(guān)鍵作用。因此，為了破壞細(xì)胞活性并為病毒復(fù)制創(chuàng)造更有利的環(huán)境，許多病毒進(jìn)化出操縱宿主自噬反應(yīng)的巧妙策略。自噬在介導(dǎo)致癌病毒的感染、持續(xù)存在并誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生中起著特別重要的作用。近年來(lái)，自噬與致癌病毒感染間的關(guān)系已得到廣泛關(guān)注。高危型人乳頭瘤病毒（HR-HPV）作為一種致癌病毒在其生命周期中具有改變細(xì)胞自噬的能力，并且有證據(jù)表明從病毒感染到腫瘤發(fā)生的每個(gè)步驟中病毒蛋白通過(guò)許多不同機(jī)制起到抑制宿主自噬反應(yīng)的作用[1]?，F(xiàn)綜述HPV感染與宮頸上皮細(xì)胞自噬間的關(guān)系，進(jìn)一步闡明致癌病毒HPV誘發(fā)宮頸上皮病變的機(jī)制，并為控制HPV感染及構(gòu)建治療性疫苗提供新的思路和方法。

1 自噬與腫瘤發(fā)生的關(guān)系

1.1 自噬的定義及分子特征1963年Chirstian de Duve最先描述了自噬是一種溶酶體介導(dǎo)的降解細(xì)胞內(nèi)非必要或有害成分的過(guò)程。根據(jù)遞送降解物途徑不同，自噬可以分為伴侶介導(dǎo)自噬、微自噬和巨自噬。在分子伴侶介導(dǎo)自噬中，分子伴侶通過(guò)與溶酶體相關(guān)膜蛋白2A（LAMP-2A）相互作用，將胞質(zhì)中含有特定序列的未折疊蛋白轉(zhuǎn)移到溶酶體中[2]。微自噬的特征是溶酶體膜直接吞噬了細(xì)胞質(zhì)物質(zhì)[3]。在巨自噬中，雙膜細(xì)胞器（自噬體）隔離細(xì)胞質(zhì)物質(zhì)，然后與溶酶體融合，形成自噬溶酶體，其中物質(zhì)被溶酶體水解酶消化[4]。自噬是一種復(fù)雜的機(jī)制，自噬途徑中包括了多種成分，微管相關(guān)蛋白輕鏈3（LC3）在自噬過(guò)程中定位于自噬體及自噬溶酶體；其裂解產(chǎn)物L(fēng)C3-Ⅱ的量與自噬溶酶體形成的程度相關(guān)，是觀察自噬活動(dòng)的第一個(gè)分子標(biāo)志。Ⅲ型磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K） 是 Beclin 1的同源物，他們通過(guò)共同的螺旋結(jié)構(gòu)域鍵直接結(jié)合后即可誘導(dǎo)自噬發(fā)生，Beclin 1由于其在自噬囊泡形成中具有必不可少的功能而處于中心位置，可以誘導(dǎo)自噬的發(fā)生。p62作為重要的選擇性自噬接頭蛋白與泛素化蛋白和LC3/Atg8連接，進(jìn)入自噬溶酶體完成泛素化底物降解過(guò)程。由于在溶酶體降解過(guò)程中p62被蛋白水解酶降解。因此，p62水平升高通常被認(rèn)為是自噬活性受到抑制的標(biāo)志。p62積聚也使基因組不穩(wěn)定從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)展[5]。

1.2 自噬在腫瘤發(fā)生中的作用自噬在惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中的不同階段發(fā)揮了促腫瘤和抗腫瘤作用。自噬功能通過(guò)清除細(xì)胞毒蛋白和受損細(xì)胞器，調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡和衰老，維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)和基因組穩(wěn)定性，早期階段可以抑制腫瘤的發(fā)生。在惡性腫瘤發(fā)展的后期，由于氧化應(yīng)激和營(yíng)養(yǎng)缺乏可以誘發(fā)自噬，自噬通過(guò)啟動(dòng)細(xì)胞生存反應(yīng)和分解多余的細(xì)胞器和蛋白質(zhì)以獲取能量，從而有利于腫瘤的發(fā)生。

自噬通過(guò)去除受損的線粒體、活性氧簇（ROS）和長(zhǎng)壽命蛋白來(lái)避免細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。在實(shí)體瘤中均發(fā)現(xiàn)有自噬相關(guān)蛋白Beclin 1功能喪失突變[6]。Beclin 1基因缺失小鼠表現(xiàn)出較高的自發(fā)性惡性腫瘤，表明自噬在體內(nèi)確實(shí)發(fā)揮腫瘤抑制作用。此外，在惡性腫瘤進(jìn)展中，葡萄糖/氧的消耗導(dǎo)致ROS產(chǎn)生增加，腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞外酸中毒可能激活自噬為腫瘤發(fā)展提供能量[4]。研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞凋亡抑制自噬可以適當(dāng)增強(qiáng)淋巴瘤小鼠模型的化療效果，這證實(shí)了自噬過(guò)程增加了機(jī)體對(duì)惡性腫瘤治療的抵抗，自噬抑制了癌細(xì)胞的凋亡從而促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)展。因此，自噬激活可能對(duì)于預(yù)防惡性腫瘤發(fā)生是重要的，但在能量和營(yíng)養(yǎng)缺乏條件下自噬對(duì)于癌細(xì)胞生存而言也是必需的。準(zhǔn)確理解復(fù)雜的自噬與惡性腫瘤之間的關(guān)系，掌握抑制或激活自噬的準(zhǔn)確時(shí)機(jī)，對(duì)于了解惡性腫瘤包括宮頸癌發(fā)生的機(jī)制以及找到新的治療靶點(diǎn)是必不可少的。

2 HPV感染對(duì)宮頸細(xì)胞自噬的影響

HPV是由雙鏈DNA基因組（8 kb）和非包膜二十面體衣殼蛋白組成，已知感染人類(lèi)生殖器和肛門(mén)的幾種HPV基因型是致癌的，然而大多數(shù)HPV感染是自限性的，并且在24個(gè)月內(nèi)清除，相反地致癌型HPV持續(xù)感染是宮頸癌的主要原因。HR-HPV如HPV-16和HPV-18感染占宮頸癌病例的比例約為70%[7]。單純病毒感染不足以致癌，自噬水平減低是重要的致癌因素，近年來(lái)自噬作為靶向人類(lèi)惡性腫瘤（包括宮頸癌）的生物學(xué)機(jī)制研究備受關(guān)注。自噬在大多數(shù)病毒家族的生命周期中扮演抗病毒和促病毒的角色，但是在宮頸癌中，HPV與自噬之間的關(guān)系可能是獨(dú)特和復(fù)雜的。

HPV是一種可以感染宿主角質(zhì)形成細(xì)胞并誘發(fā)自噬反應(yīng)的病毒。電子顯微鏡分析發(fā)現(xiàn)HPV假病毒（PsVs）進(jìn)入細(xì)胞可以誘發(fā)自噬體形成，當(dāng)用自噬抑制劑治療時(shí)，HeLa細(xì)胞被 HPV-16假病毒體（16PsV）感染水平增加，表明自噬參與了HPV感染。當(dāng)HeLa細(xì)胞接種16PsV時(shí)，透射電子顯微鏡顯示存在杯形、雙膜囊泡（phagophores）和雙膜結(jié)合囊泡，這是自噬體的典型結(jié)構(gòu)。這些結(jié)果證實(shí)HPV-16感染過(guò)程確實(shí)誘導(dǎo)了自噬，而且自噬是宿主細(xì)胞防御功能的表現(xiàn)。此外，LC3斑點(diǎn)與16PsV共定位，推測(cè)自噬體在該過(guò)程中與16PsV顆粒非常接近[8]。已有研究支持HPV-16感染誘導(dǎo)自噬反應(yīng)的觀點(diǎn)，包括在宿主角質(zhì)形成細(xì)胞中自噬標(biāo)記蛋白的上調(diào)[9]。

由HPV-16病毒粒子誘導(dǎo)的宿主自噬是原代角質(zhì)形成細(xì)胞的宿主防御機(jī)制，通過(guò)迅速降解進(jìn)入細(xì)胞的病毒粒子來(lái)抑制HPV-16感染，但是宮頸癌中升高的自噬水平不容易被觀察到，因?yàn)樯叩淖允哨厔?shì)很快被HPV所抑制，導(dǎo)致自噬水平甚至低于正常值。這種現(xiàn)象常被錯(cuò)誤理解為HPV不會(huì)激活自身自噬[10]。

自噬損傷在宮頸癌細(xì)胞中更明顯，與鄰近正常組織相比，宮頸組織從低度鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL）向高度鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）的異常轉(zhuǎn)化中p62表達(dá)逐漸增加，表明病變進(jìn)展期間的自噬損傷可能與HPV介導(dǎo)的致癌過(guò)程相關(guān)[11]。與p62相反，Beclin 1表達(dá)在惡性腫瘤進(jìn)展期間降低，因?yàn)樵诋惓＾D(zhuǎn)化的宮頸細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)其水平顯著降低，在宮頸癌樣本中甚至更少，證實(shí)在HPV介導(dǎo)的宮頸細(xì)胞轉(zhuǎn)化期間自噬反應(yīng)被進(jìn)行性抑制。通過(guò)免疫組織化學(xué)測(cè)定，Beclin 1水平與宮頸癌分化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)、死亡和組織學(xué)分級(jí)呈負(fù)相關(guān)，表明自噬在惡性腫瘤發(fā)展中的基本作用[1]。除Beclin 1外，LC3量也與HR-HPV感染和更多的臨床腫瘤病灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)[12]，再次表明HPV感染的宮頸組織中自噬減少，受感染患者的臨床病理特征更差，說(shuō)明HPV感染誘發(fā)宮頸病變的過(guò)程中宮頸細(xì)胞自噬反應(yīng)受到了損傷。

3 宮頸病變進(jìn)展中HPV抑制自噬反應(yīng)的機(jī)制

宮頸病變的進(jìn)展受多因素、多步驟的控制，僅有HPV感染并不足以致癌，需要額外的內(nèi)源性或外源性信號(hào)與HPV一起誘導(dǎo)宮頸癌的發(fā)生。HR-HPV靶向多種細(xì)胞調(diào)節(jié)和信號(hào)通路的激活才能促使細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。HPV影響自噬的機(jī)制有如下可能。

3.1 HPV激活多種信號(hào)通路途徑抑制細(xì)胞自噬與許多病原體一樣，HPV通過(guò)與細(xì)胞表面肝素磺化蛋白聚糖（HSPGs）結(jié)合而進(jìn)入靶細(xì)胞，并誘導(dǎo)多種信號(hào)通路迅速激活。這些信號(hào)可能被用來(lái)欺騙宿主的防御系統(tǒng)，從而使病毒安全進(jìn)入細(xì)胞。為了延長(zhǎng)感染周期，HPV試圖抑制細(xì)胞凋亡，并發(fā)展出幾種激活蛋白激酶B（AKT）的方法，HPV通過(guò)增強(qiáng)胞內(nèi)PI3K上游調(diào)節(jié)器的功能或抑制負(fù)調(diào)節(jié)性磷酸酶，激活宿主細(xì)胞PI3K/AKT/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號(hào)通路抑制自噬，AKT的下游效應(yīng)器mTOR是一種重要的代謝傳感器，整合了多種細(xì)胞信號(hào)，在調(diào)節(jié)許多病理生理過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，HPV-16感染后激活mTOR并觸發(fā)mTORC1底物，然后快速抑制自噬[13]。這個(gè)過(guò)程既有利于病毒復(fù)制，又抑制了宿主細(xì)胞的自噬清除HPV，從而延長(zhǎng)感染周期。除了PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路外，Surviladze等[14]發(fā)現(xiàn)HPV-16與表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）和角質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（KGFR）相互作用后對(duì)絲裂原活化蛋白激酶（細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶1/2）[MAPK（ERK1/2）]通路具有促進(jìn)作用。激活 MAPK（ERK1/2）途徑也可激活mTOR達(dá)到抑制自噬的目的。MAPK（ERK1/2）和PI3K/AKT效應(yīng)器路徑之間的串?dāng)_產(chǎn)生對(duì)生長(zhǎng)因子（GF）刺激相互依賴性響應(yīng)，HPV與細(xì)胞表面生長(zhǎng)因子受體（GFRs）的相互作用很可能觸發(fā)這些通路之間的類(lèi)似通訊，從而激活互補(bǔ)信號(hào)，抑制自噬、逃避細(xì)胞凋亡、增強(qiáng)病毒轉(zhuǎn)錄和翻譯、促進(jìn)增殖，延長(zhǎng)感染時(shí)間[15]。

3.2 HPV早期蛋白對(duì)自噬過(guò)程的影響HPV損傷自噬還與HPV早期蛋白相關(guān)，它們對(duì)自噬的影響在致癌過(guò)程中的重要作用目前已被重視。HPV早期蛋白E5、E6和E7癌蛋白進(jìn)化出多種機(jī)制影響宿主自噬途徑以誘導(dǎo)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，這說(shuō)明了自噬在病毒介導(dǎo)的腫瘤發(fā)生每個(gè)步驟中都很重要。在HPV-16陰性角質(zhì)形成細(xì)胞系中外源性表達(dá)HPV-16 E5可以降低自噬體標(biāo)志物L(fēng)C3-Ⅱ水平，防止自噬底物p62的降解，并且減少角質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)因子（KGF）和血清饑餓誘發(fā)細(xì)胞中自噬體的數(shù)目，提示自噬體組裝失敗。相反地，從HPV陽(yáng)性細(xì)胞中敲除E5可消除這些效應(yīng)，證實(shí)在自噬的非常早期階段E5表達(dá)導(dǎo)致自噬抑制[1]。研究證實(shí)E5干擾自噬基因的轉(zhuǎn)錄激活，下調(diào)關(guān)鍵自噬基因的mRNA水平，如Beclin 1、ATG5、LC3、ULK1、ULK2、ATG4a和 ATG7，從而抑制吞噬泡裝配[16]。HPV16 E6/E7是通過(guò)影響自噬體-溶酶體融合來(lái)抑制自噬，從而提供了在HPV致腫瘤發(fā)生過(guò)程中抵抗自噬進(jìn)展的另一種機(jī)制。原代人角質(zhì)形成細(xì)胞中HPV16 E6/E7過(guò)表達(dá)增加了脂質(zhì)化的LC3和p62表達(dá)，表明盡管自噬體仍在積聚（LC3-Ⅱ增加），但降解能力降低（p62增加）。此外，共聚焦和電子顯微鏡分析顯示E6/E7細(xì)胞中自噬溶酶體形成減少，提示了這些病毒癌蛋白影響自噬體和溶酶體之間的融合階段[17]。

自噬后期步驟中的損傷主要是由于E6/p53依賴性機(jī)制，因?yàn)閱为?dú)HPV16 E6表達(dá)增加了LC3-Ⅱ和p62，并且與E6野生型相比，p53降解缺陷的E6突變體與E7結(jié)合增加p62表達(dá)能力降低[18]。研究證實(shí)在HPV16 E6癌蛋白表達(dá)的角質(zhì)形成細(xì)胞中，使用蛋白酶抑制劑MG132和凋亡抗原1（APO-1）共同治療后可以恢復(fù)p53活性并誘導(dǎo)自噬和p53依賴性細(xì)胞凋亡的發(fā)生[19]。因此證明細(xì)胞核中p53是促細(xì)胞凋亡和（或）促自噬的轉(zhuǎn)錄因子。蛋白酶抑制劑MG132和APO-1共同治療促使p53再活化，與自噬相關(guān)的p53靶基因LC3B的表達(dá)增加，從而提高了自噬水平。使用針對(duì)E7序列的小干擾RNA（siRNA）消耗雙順?lè)醋親PV16 E6/E7 mRNA可以誘導(dǎo)自噬基因的顯著富集和自噬激活，例如自噬體的出現(xiàn)、LC3的點(diǎn)狀表達(dá)、LC3-Ⅰ轉(zhuǎn)化至LC3-Ⅱ，并且自噬底物p62的水平降低。

ATP酶家族AAA結(jié)構(gòu)域含有3A蛋白（ATAD3A），已被證明是宮頸癌中的一種抗自噬因子。Chen等[20]的研究表明，宮頸癌細(xì)胞中ATAD3A表達(dá)與HR-HPV感染、國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期、淋巴結(jié)受累、細(xì)胞間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子（c-MET）表達(dá)、白細(xì)胞介素8和患者存活率存在顯著相關(guān)性。此外，沉默E6/E7表達(dá)將降低ATAD3A表達(dá)和細(xì)胞存活，且敲低ATAD3A的表達(dá)可增加細(xì)胞自噬和細(xì)胞凋亡，降低耐藥性[21]。說(shuō)明HPV感染與宮頸癌中ATAD3A表達(dá)增加和耐藥性相關(guān)，持續(xù)性HR-HPV感染可穩(wěn)定ATAD3A表達(dá)以抑制細(xì)胞自噬和凋亡以及增加耐藥性。

3.3 HPV利用宿主基因抑制宮頸細(xì)胞自噬作用為了自身復(fù)制利用宿主基因和蛋白質(zhì)，HR-HPV對(duì)宿主miRNA表達(dá)產(chǎn)生影響，HR-HPV感染的宮頸組織微小RNA（miRNA）測(cè)序顯示miR-224-3p在宮頸病變和癌組織中表達(dá)增加。在宮頸癌細(xì)胞系中過(guò)表達(dá)或抑制表達(dá)方法證明miR-224-3p通過(guò)改變參與自噬體形成的蛋白質(zhì)FIP200水平來(lái)調(diào)節(jié)自噬[22]。因此，HPV通過(guò)過(guò)表達(dá)miR-224-3p降低FIP200的表達(dá)來(lái)操縱宿主自噬[23]。另有研究發(fā)現(xiàn)miR-155-5p表達(dá)在宮頸癌組織中顯著下調(diào)。HPV陽(yáng)性細(xì)胞系中抑制miR-155-5p的表達(dá)水平可以抑制LC3，同時(shí)通過(guò)丙酮酸脫氫酶激酶1（PDK1）/mTOR依賴性機(jī)制可以促進(jìn)p62蛋白表達(dá)，說(shuō)明該細(xì)胞系存在自噬缺陷[24]。

總之，上述研究強(qiáng)調(diào)了HR-HPV通過(guò)許多不同的機(jī)制廣泛影響自噬，其具有抑制細(xì)胞自噬反應(yīng)的共同終點(diǎn)。因此，操縱宿主自噬是HPV介導(dǎo)惡性轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，并且可以成為開(kāi)發(fā)創(chuàng)新藥物的合理靶向，也可用于監(jiān)測(cè)HPV相關(guān)疾病的臨床結(jié)局的有用生物標(biāo)志物。

4 自噬對(duì)HPV疫苗作用的影響

眾所周知HPV疫苗對(duì)宮頸癌有預(yù)防作用，先天免疫細(xì)胞對(duì)啟動(dòng)保護(hù)性疫苗反應(yīng)和抵抗感染非常重要。作為細(xì)胞免疫系統(tǒng)的重要調(diào)節(jié)成分，自噬不僅介導(dǎo)病原體的清除和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，而且還通過(guò)防止有害的過(guò)度反應(yīng)來(lái)平衡免疫反應(yīng)。自噬是先天免疫和適應(yīng)性免疫之間的橋梁[25]，其通過(guò)向B細(xì)胞和T細(xì)胞傳遞病原體復(fù)合物參與抗原提呈，這對(duì)有效的免疫保護(hù)至關(guān)重要。在感染時(shí)，自噬也可以被一些病原體劫持復(fù)制或逃避宿主的免疫反應(yīng)。因此，自噬對(duì)免疫反應(yīng)來(lái)說(shuō)具有雙面作用，更好地理解這一雙重潛能將有助于利用先天免疫細(xì)胞的自噬，優(yōu)化針對(duì)預(yù)防HPV感染或治療的疫苗構(gòu)建[26]。

近年已證實(shí)自噬在先天免疫和適應(yīng)性免疫中的重要作用。自噬通過(guò)傳遞主要組織相容性復(fù)合物Ⅰ類(lèi)（MHC-Ⅰ）和Ⅱ類(lèi)（MHC-Ⅱ）抗原，將病毒或細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌等細(xì)胞內(nèi)病原體包裹并靶向清除功能，在細(xì)胞免疫中發(fā)揮重要作用。自噬還通過(guò)去除病原體和誘導(dǎo)獲得性免疫參與先天免疫應(yīng)答。樹(shù)突細(xì)胞（DCs）是連接先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的最有效的專業(yè)抗原提呈細(xì)胞之一，它們?cè)诔跏糡細(xì)胞激活和驅(qū)動(dòng)保護(hù)性免疫抵抗感染方面特別關(guān)鍵。越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)自噬在生理和病理情況下參與DCs的各種功能[27]，特別是在T細(xì)胞活化方面，促進(jìn)宿主對(duì)HPV病毒清除[28]。

雖然目前有宮頸癌的預(yù)防性疫苗，但仍沒(méi)有治療性疫苗可以投入臨床。因此，生產(chǎn)一種有效的治療HPV疫苗成為研究熱點(diǎn)。Pérez-Trujillo等[29]構(gòu)建一種全長(zhǎng)HPV-16 E7的DNA疫苗，其兩側(cè)有靶向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)序列，將抗原靶向到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)可以增強(qiáng)抗腫瘤的免疫原性，促進(jìn)γ干擾素（IFN-γ）的產(chǎn)生和抗腫瘤反應(yīng)的增加，在宮頸癌小鼠模型中誘導(dǎo)抗腫瘤作用增強(qiáng)。進(jìn)一步研究其作用機(jī)制發(fā)現(xiàn)HPV抗原靶向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)后誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)激反應(yīng)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)過(guò)度表達(dá)的HPV抗原最初是通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解途徑降解，并且可以誘導(dǎo)自噬降解途徑激活來(lái)補(bǔ)償?shù)鞍酌阁w的抑制。因此，自噬同時(shí)參與了對(duì)E6和E7突變抗原到達(dá)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)后的處理，這將有助于開(kāi)發(fā)更有效的抗癌疫苗[30]。

為了對(duì)抗HPV，臨床使用的針對(duì)E7癌蛋白的DNA疫苗有一些缺點(diǎn)。該方法免疫原性低，對(duì)抗原提呈細(xì)胞的特異性受限[31]。使用有效的佐劑可以提高表達(dá)癌蛋白的DNA疫苗的有效性。使用佐劑誘導(dǎo)自噬是增強(qiáng)免疫應(yīng)答的一種有前景的策略[32]。作為激活自噬的關(guān)鍵因子Beclin 1，在自噬體形成和自噬體/核內(nèi)體成熟中發(fā)揮重要作用。Beclin 1觸發(fā)自噬可增強(qiáng)抗原提呈細(xì)胞功能，增強(qiáng)免疫應(yīng)答的效力。Naziri等[33]研究證實(shí)Beclin 1與編碼E7抗原的HPV-16 DNA疫苗聯(lián)用能顯著提高淋巴細(xì)胞的增殖和細(xì)胞毒性。與單獨(dú)使用DNA疫苗相比，這種新組合增加了IFN受體的產(chǎn)生，并高度抑制了腫瘤進(jìn)展。利用自噬在免疫細(xì)胞中的作用對(duì)研發(fā)治療HPV感染的疫苗提供了新的策略。

5 結(jié)語(yǔ)

HR-HPV在感染的初始階段對(duì)自噬產(chǎn)生影響，以避免病毒顆粒早期被自噬消化清除，并且隨后有助于在整個(gè)致癌過(guò)程中促進(jìn)感染細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。3種不同的病毒癌蛋白E5、E6和E7采用不同的策略來(lái)抑制宿主自噬，進(jìn)一步揭示HPV如何操縱自噬通路最終促進(jìn)宮頸細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。盡管許多不同的細(xì)胞通路受到來(lái)自不同致癌病毒的癌蛋白的影響，但共同結(jié)果是抑制最終的自噬步驟，即自噬體-溶酶體融合，作為自噬抑制的主要靶標(biāo)。因此，鑒于自噬溶酶體形成對(duì)腫瘤病毒導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的重要性，以及將該步驟用于治療目的的潛在可能，需要更多的研究來(lái)更好地闡明HPV與自噬之間的聯(lián)系，并確定新的基于自噬的生物標(biāo)志物驗(yàn)證分子靶點(diǎn)和（或）藥物開(kāi)發(fā)。為此，研究發(fā)現(xiàn)的自噬誘導(dǎo)物能夠增加自噬體-溶酶體融合，增加免疫細(xì)胞抗原呈遞，找到適當(dāng)?shù)淖魟┱T導(dǎo)自噬[32]，有利于針對(duì)HPV感染疫苗的研發(fā)，最終達(dá)到治療HPV感染及提出宮頸癌相關(guān)臨床治療策略。