腹腔鏡下保留神經(jīng)的廣泛性子宮切除術(shù)

韓穎，夏志軍

2018年全球有宮頸癌患者57萬例，死亡人數(shù)達31.1萬例，中國和印度共同承擔了全球1/3以上的宮頸癌負擔，僅中國就有10.6萬例，死亡人數(shù)4.8萬例。全球?qū)m頸癌發(fā)病率為13.1/10萬，而各國發(fā)病率差別很大，從不足2/10萬至75/10萬不等；全球?qū)m頸癌的平均診斷年齡為53歲，從44歲（瓦努阿圖）到68歲（新加坡）不等；全球?qū)m頸癌平均死亡年齡為59歲，從45歲（瓦努阿圖）到76歲（馬提尼克島）不等。研究表明，在被評估的185個國家中，有146個國家（79%）將宮頸癌列為影響45歲以下婦女的三大癌癥之一[1]。

大多數(shù)宮頸癌病例可以通過人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）疫苗接種、常規(guī)篩查和癌前病變治療來預(yù)防。研究證據(jù)表明，在人群中接種疫苗可以有效地降低高危型HPV的感染率，同時可有效預(yù)防宮頸疾??；在有資源確保高質(zhì)量和良好人口覆蓋率的國家，細胞學篩查有助于降低晚期癌癥發(fā)病率和宮頸癌相關(guān)死亡率[2]。然而在世界許多地區(qū)宮頸癌的篩查程序還不完善。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）推出并不斷更新宮頸癌指南，為其診斷、評估、治療提供指導原則和建議。目前NCCN指南仍采用2009年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（InternationalFederationofGynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）臨床分期系統(tǒng)，對宮頸癌的有效治療可以治愈80%的早期疾病和60%的Ⅲ期疾病，其手術(shù)治療則是根據(jù)FIGO分期進行分級手術(shù)[3]。

1 保留神經(jīng)的廣泛性子宮切除術(shù)（nerve-sparing radical hysterectomy，NSRH）

1.1 神經(jīng)解剖基礎(chǔ)T11～L2發(fā)出交感神經(jīng)纖維，形成上腹下神經(jīng)叢（superior hypogastric plexus，SHP），繼而分為左、右腹下神經(jīng)叢（hypogastric plexus，HP）。S2～S4發(fā)出副交感神經(jīng)纖維，在盆壁處形成盆腔內(nèi)臟神經(jīng)（pelvic splanchnic nerve，PSN），分別與左、右HP融合并形成下腹下神經(jīng)叢（inferior hypogastric plexus，IHP），也稱為盆腔神經(jīng)叢或盆叢（pelvic plexus，PP），走行于直腸前外側(cè)，穿過骶韌帶外側(cè)和主韌帶背側(cè)[4]，繼而發(fā)出膀胱支、子宮支和直腸支，分別支配這些盆腔臟器的平滑肌功能和感覺。復雜的盆腔自主神經(jīng)（pelvic autonomic nerve，PAN）系統(tǒng)負責性喚起能力、逼尿肌收縮、陰道潤滑和直腸括約肌舒張與收縮等正常功能[5]。

1.2 NSRH的術(shù)式演變廣泛性子宮切除術(shù)（radical hysterectomy，RH）+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)作為宮頸癌根治術(shù)的經(jīng)典術(shù)式[6]，雖然RH的5年生存率超過80%，但是由于術(shù)中廣泛切除宮旁組織，可能導致70%的患者術(shù)后出現(xiàn)膀胱功能障礙[7]。另有研究表明，70%～80%的宮頸癌患者在RH術(shù)后出現(xiàn)泌尿系統(tǒng)功能障礙或泌尿系統(tǒng)受損，比如感覺功能或運動功能喪失，25%的患者術(shù)后性喚起能力降低[5]。由于RH術(shù)中損傷了PAN，導致患者術(shù)后出現(xiàn)嚴重的盆底功能障礙，從而影響患者的生活質(zhì)量。自1961年日本Kobayashi首次提出保留神經(jīng)的概念以來，NSRH不斷演變，并于2008年正式被納入Q-M分級系統(tǒng)，歸為C1型[8]。2007年Fujii等[9]提出了盆腔T形神經(jīng)平面的概念，通過分離子宮深靜脈保留PSN，將直腸外側(cè)壁的HP分離到IHP，而在膀胱子宮韌帶后葉分離膀胱下靜脈，從而暴露并保留IHP的膀胱支，僅切斷IHP的子宮支，最后保留下來的HP、PSN和IHP膀胱支共同形成了T形神經(jīng)平面。

2011年Cibula等[10]發(fā)表了新的根治性子宮切除術(shù)的分級系統(tǒng)，從橫向和縱向兩個維度上確定宮旁組織的切除范圍，同時使用穩(wěn)定的解剖標志進行精確描述，并在術(shù)中照片上清楚地標記出C1和C2兩種術(shù)式的腹側(cè)宮旁組織、外側(cè)宮旁組織和背部宮旁組織的切除線，使NSRH在三維解剖模板上得到了精確地標準化，同時加強了婦科腫瘤領(lǐng)域臨床操作的可重復性和統(tǒng)一性。2017年Querleu等[11]更新了Q-M分級手術(shù)系統(tǒng)，C型適用于FIGO分期為ⅠB1伴深部間質(zhì)浸潤、ⅠB2、ⅡA1、ⅡA2或早期ⅡB的宮頸癌，陰道斷端長度根據(jù)腫瘤的大小進行調(diào)整，而關(guān)于是否保留PAN的決定則十分重要。保留PAN的C1型在分離宮旁組織過程中，系統(tǒng)地識別并保留PSN、HP，僅切除IHP的子宮支、宮旁背側(cè)和外側(cè)組織，同時識別IHP尾側(cè)至輸尿管的膀胱支，保留膀胱陰道韌帶中IHP的膀胱支，僅切除腹側(cè)宮旁組織的內(nèi)部；而不保留PAN的C2型則需要全部切除宮旁組織。目前C2型僅能從解剖因素上被證明是合理的，而C1型已經(jīng)成為主流。

1.3 NSRH的臨床療效及安全性2019年一項發(fā)表在Cochrane數(shù)據(jù)庫的Meta分析表明，NSRH和RH在圍手術(shù)期并發(fā)癥、失血量和手術(shù)時間方面無明顯差異，而NSRH最小化了術(shù)后膀胱功能障礙的風險[7]。NSRH組患者很少抱怨泌尿系統(tǒng)癥狀，其尿動力評估結(jié)果顯示，達到最小殘余尿量的時間更短、殘余尿量更少、尿道閉合壓更高、尿流率更大。但是，該分析僅納入4項小型隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），共計 205 例，其中僅有 2 項研究涉及了NSRH與RH的生存率，每項研究中NSRH組各1例死亡病例，僅1項研究中報告1例復發(fā)病例，而RH組無死亡病例，因此未對死亡率和生存率進行分析。這兩項研究引起學者們對NSRH安全性的注意，但是由于樣本過少，無法得出結(jié)論。由于無病生存率和總體生存率的質(zhì)量證據(jù)極低缺乏提示，NSRH對于早期宮頸癌的腫瘤結(jié)局和安全性仍是未知的。2020年一項納入23項研究的Meta分析表明，相較于RH，NSRH的住院時間較短、術(shù)中出血量較少、盆底功能障礙（包括膀胱、直腸和性功能障礙）的發(fā)生率較低，NSRH與RH具有相似的腫瘤結(jié)局，包括5年無病生存率和總體生存率，但該Meta分析中的RCT僅有4項[12]。

目前研究表明，NSRH具有可行性，而且最小化了手術(shù)相關(guān)盆底功能障礙的發(fā)生風險，但研究多集中于膀胱功能恢復；另一方面，NSRH與RH具有相似的腫瘤結(jié)局，但對于腫瘤結(jié)局的研究證據(jù)水平較低，所以需要進一步長期隨訪的RCT，從而提高NSRH安全性研究的證據(jù)水平。

2 腹腔鏡下保留神經(jīng)的廣泛性子宮切除術(shù)（laparoscopic nerve-sparing radical hysterectomy，LNSRH）

1992年Nezhat等[13]報道了首例腹腔鏡下廣泛性子宮切除術(shù)（laparoscopic radical hysterectomy，LRH），2006年Sert等[14]報道了首例機器人輔助的腹腔鏡下廣泛性子宮切除術(shù)（robotic-assisted laparoscopicradical hysterectomy，RRH）。隨著腹腔鏡技術(shù)在RH中的應(yīng)用與發(fā)展，2014年NCCN指南提出，RH可以經(jīng)開腹或腹腔鏡入路，后者適用于ⅠA2～ⅡA1期患者，但仍需多中心、前瞻性RCT進一步驗證[15]。由于腹腔鏡的放大作用等可以降低PAN精細解剖的難度，腹腔鏡技術(shù)在NSRH領(lǐng)域的應(yīng)用價值日益凸顯，LNSRH的臨床研究也日益深入。

2.1 LNSRH的臨床療效2018年一項Meta分析表明，NSRH的微創(chuàng)手術(shù)[LNSRH和保留神經(jīng)的機器人輔助腹腔鏡下廣泛性子宮切除術(shù)（NS-RRH）]與RH的微創(chuàng)手術(shù)（LRH和RRH）對于治療宮頸癌的作用相當，兩者在出血量、輸血率、術(shù)中并發(fā)癥、嚴重術(shù)后并發(fā)癥方面的比較差異無統(tǒng)計學意義；在降低盆底功能障礙發(fā)生率方面，保留神經(jīng)的手術(shù)方法優(yōu)于后者，包括性功能問題（RR=0.25）、排尿功能障礙（RR=0.39）和直腸功能問題（RR=0.12）[16]。2019年一項納入30項研究的Meta分析表明，相比于LRH組，LNSRH組排尿功能恢復得更滿意（OR為2.90）、尿管留置時間更短（MD為－7.20 d）、恢復至正常殘余尿量的時間更短（MD為－7.71 d），且尿流動力學結(jié)果更好（P＜0.05）[17]。

2.2 LNSRH的安全性2018年一項Meta分析表明，相比于RH的微創(chuàng)手術(shù)，NSRH的微創(chuàng)手術(shù)并不影響生存結(jié)局，2組間的復發(fā)率（RR=1.27）和死亡率（RR=1.01）相似。但是，由于納入研究的證據(jù)水平較低，仍需進一步RCT研究驗證[16]。2019年一項中位隨訪時間長達112個月的前瞻性隊列研究納入保留神經(jīng)組75例（超過80%的病例是通過微創(chuàng)手術(shù)完成的）和末保留神經(jīng)組113例，研究證明，保留神經(jīng)的手術(shù)（NSRH、LNSRH、NS-RRH）是可行且安全的手術(shù)方法，其出血量較少，住院時間較短，總術(shù)中并發(fā)癥發(fā)生率較低，輸血率較低，2組的手術(shù)時間、總體生存率、無病生存率、復發(fā)率、癌癥特異性死亡率均無明顯差異[18]。目前研究表明，LNSRH是可行的手術(shù)方法，可以改善患者術(shù)后盆底功能的恢復，而且不改變腫瘤結(jié)局，但是研究證據(jù)水平較低，樣本量少，仍需要大樣本、多中心且長期隨訪的RCT研究，為LNSRH的臨床選擇提供更多的安全性證據(jù)。

3 腹腔鏡治療宮頸癌（laparoscopic approach to cervical cancer，LACC）的爭議

3.1 LACC腫瘤結(jié)局以往研究表明，RH的微創(chuàng)手術(shù)與開腹手術(shù)具有相似的生存結(jié)局[3]。但是，近期在韓國、加拿大、美國進行的回顧性研究卻提出了不同的結(jié)果。一項韓國的回顧性研究表明，對于ⅠB1～ⅡA2的早期宮頸癌患者，微創(chuàng)手術(shù)組（LRH和RRH）與開腹手術(shù)組（RH）的總體生存率相似，但是微創(chuàng)手術(shù)組的5年無進展生存率低于開腹手術(shù)組（78.5%vs.89.7%，P＜0.001），而且微創(chuàng)手術(shù)入路是無進展生存率的獨立不良預(yù)后因素[19]。2018年Margul等[20]對美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫（National Cancer Database，NCDB）中于2010—2013年接受RH的ⅠB1期宮頸癌患者進行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，對于癌灶≥2 cm的患者，微創(chuàng)手術(shù)組的5年存活率低于開腹手術(shù)組（81.3%vs.90.8%，P＜0.001）。2019年Cusimano等[21]發(fā)表了一項基于人群的回顧性隊列研究，對于ⅠB期宮頸癌患者，微創(chuàng)手術(shù)的總死亡率（RR=2.20）和復發(fā)率（RR=1.97）高于開腹手術(shù)。

不僅是回顧性研究，近期基于真實世界研究（real world study，RSW）和RCT的研究結(jié)果更是引發(fā)了關(guān)于LACC的爭議。2018年11年15日安德森癌癥中心Ramirez等[22]在《新英格蘭醫(yī)學雜志》（New England Journal of Medicine，NEJM） 發(fā) 表 的 關(guān) 于LACC的RCT臨床研究表明，在早期宮頸癌患者中，與RH相比，微創(chuàng)手術(shù)（LRH和RRH）的無病生存率和總生存率較低，但是局部區(qū)域復發(fā)率和死亡率較高。由于微創(chuàng)手術(shù)組出現(xiàn)19例死亡病例，而RH組僅有3例死亡病例，因此，該研究提前結(jié)束。另外，美國哈佛醫(yī)學院Melamed等[23]于同期NEJM發(fā)表的一項基于RWS研究結(jié)果表明，在45個月的中位隨訪時間中，與開腹手術(shù)相比，微創(chuàng)手術(shù)（LRH和RRH）總生存率相對較低，而4年的死亡率相對較高（RR=1.65，P=0.002）。

RCT與RSW的研究結(jié)果一致，且相互印證，業(yè)內(nèi)給予了高度重視[24]，2019年NCCN指南指出，RH可以通過開腹手術(shù)入路或微創(chuàng)手術(shù)入路進行。但是，鑒于近期研究結(jié)果，與RH相比，微創(chuàng)手術(shù)（LRH和RRH）的腫瘤預(yù)后和生存率較差，患者在選擇手術(shù)方式前應(yīng)該充分了解不同手術(shù)方法的腫瘤風險和潛在的短期效益[3]。

3.2 辨證看待LACC爭議雖然RCT是最高等級證據(jù)，但是世界上仍出現(xiàn)了質(zhì)疑LACC研究的聲音。在LACC研究中，開腹手術(shù)組的生存率過于良好，與既往RH研究中的3～5年生存率和復發(fā)率不符，這可能是LACC研究的隨訪時間為0～75個月不等，隨訪時間不足所引起的；而且，LACC的數(shù)據(jù)缺失嚴重，在4.5年的終點隨訪時間，完整的病例資料僅有39.2%。數(shù)據(jù)的統(tǒng)計未進行多因素分析[25]。參與LACC研究的33個研究中心9年內(nèi)共納入312個微創(chuàng)手術(shù)病例，平均各中心每年納入1.05例，而且復發(fā)病例集中在14個中心，研究中未明確參與醫(yī)生的數(shù)量與手術(shù)經(jīng)驗；在LACC研究中，雖然可以通過手術(shù)錄像確定手術(shù)范圍，但是未就C1型和C2型手術(shù)范圍進行統(tǒng)一規(guī)范，而且每個手術(shù)醫(yī)生具有自己的習慣和特點，研究未就術(shù)者因素進行分析[15]。

面對LACC爭議，不能因噎廢食，需要辯證地看待LACC相關(guān)研究的研究方法、人群特征、隨訪時間、失訪數(shù)據(jù)、術(shù)者能力和經(jīng)驗等諸多問題。2019年一項中位隨訪時間長達112.4個月的前瞻性隊列研究表明，LRH、RRH、RH這3種手術(shù)方法之間的總體生存率、無病生存率均無差異，而且癌癥特異性死亡率也無差異；微創(chuàng)手術(shù)組（LRH和RRH）與RH組的復發(fā)率無差異，反而是微創(chuàng)手術(shù)組的總體生存率較RH 組有所改善（92.8%vs.81.3%，P=0.03）[26]。該研究表明微創(chuàng)手術(shù)可能成為早期宮頸癌較理想的手術(shù)方法，因為它似乎可以降低發(fā)病率而不影響腫瘤結(jié)局。

3.3 中國關(guān)于LACC的思考我國宮頸癌患者約占全世界的1/3，但是NEJM發(fā)表的研究結(jié)果以國外宮頸癌數(shù)據(jù)為主，少有中國數(shù)據(jù)。而且，中國宮頸癌患者情況和手術(shù)情況與國外也不盡相同。在中國數(shù)據(jù)補充和國際關(guān)于宮頸癌腹腔鏡手術(shù)治療達成共識之前，中國專家就LACC爭議提出以下幾點意見和對策[15]：充分了解宮頸癌手術(shù)途徑，腹腔鏡手術(shù)在審慎選擇病例的基礎(chǔ)上，需要在手術(shù)操作的細節(jié)上進行必要的改變；術(shù)前充分告知宮頸癌患者不同手術(shù)入路的腫瘤風險和潛在的短期效益，重視并尊重其知情同意權(quán)；嚴格腹腔鏡手術(shù)的準入和監(jiān)管；加強手術(shù)醫(yī)生的腫瘤診治培訓，對腹腔鏡技術(shù)進行再培訓；嚴格把握手術(shù)適應(yīng)證；嚴格執(zhí)行無瘤原則，并提出執(zhí)行細節(jié)的改變。中國專家建議：建立中國宮頸癌腹腔鏡手術(shù)的資格準入制度；建立中國宮頸癌病例的大數(shù)據(jù)庫；完善宮頸癌患者隨訪；建立政府機構(gòu)性質(zhì)或婦產(chǎn)科專業(yè)性質(zhì)的機構(gòu)或團體，進行宮頸癌防治工作[15]。

面對LACC爭議，需要考慮不同的國情、醫(yī)療體制、醫(yī)療機構(gòu)資質(zhì)和手術(shù)醫(yī)生的能力等方面，分析問題并予以解決，如同RH的歷史發(fā)展演變一般，不能全盤否定腹腔鏡手術(shù)在宮頸癌治療中的應(yīng)用價值。

4 在LACC背景下如何看待LNSRH的安全性

對于腫瘤患者，一種術(shù)式是否能夠開展，根治性是最重要的考慮因素，只有在保證根治性的前提下，改善盆底功能和提高生活質(zhì)量的術(shù)式才具有應(yīng)用價值和意義。雖然目前證據(jù)表明LNSRH是安全可行的，但是面對LACC的爭議不斷，而且證明保留神經(jīng)方法安全性的研究較少，且證據(jù)水平較低，所以，需要進一步多中心、大樣本的長期隨訪研究對LNSRH進行安全性分析，并盡可能開展RCT和RWS研究。面對LACC爭議時，需要正視且重視最新的研究結(jié)果，理性客觀地看待這些事實，分析腹腔鏡手術(shù)風險的可能原因，并積極尋找最小化腹腔鏡手術(shù)風險的解決方法，同時開展針對性研究，進一步探究腹腔鏡手術(shù)的利弊。

值得注意的是，由于LNSRH的手術(shù)難度較大，為保證PAN的成功辨認、分離和保留，對手術(shù)醫(yī)生的腹腔鏡技術(shù)、解剖結(jié)構(gòu)辨別能力以及手術(shù)團隊間的配合要求較高。因此，為保證醫(yī)療機構(gòu)更好地開展LNSRH，一方面需要對手術(shù)醫(yī)生及手術(shù)團隊進行腹腔鏡技能的再培訓，同時加強對辨認及保留PAN的理論知識、文獻指南以及手術(shù)操作等方面的學習，必要時開展LNSRH手術(shù)培訓班、設(shè)立培訓考核制度，建立醫(yī)生團隊和醫(yī)院機構(gòu)方面的準入標準，避免由于手術(shù)醫(yī)生能力和手術(shù)團隊配合不足等因素所導致的手術(shù)時間延長、神經(jīng)保留失敗、腫瘤復發(fā)等風險。另一方面，充分了解病情并慎重選擇病例，告知患者LNSRH的短期效益和腫瘤風險，重視患者的知情同意及選擇權(quán)；同時為減少腹腔鏡風險需要對手術(shù)細節(jié)作出必要的改變，并規(guī)范LNSRH的手術(shù)標準，為LNSRH開展多中心研究以提供統(tǒng)一性和可重復性；建立中國LNSRH的數(shù)據(jù)庫，并完善長期隨訪工作。

5 結(jié)語與展望

目前研究表明，LNSRH可以改善術(shù)后盆底功能障礙，但是研究多集中于術(shù)后膀胱功能恢復，而在直腸功能和性功能方面研究較少；而且，研究多為術(shù)后短期的盆底功能恢復，部分研究顯示保留神經(jīng)與否對遠期術(shù)后盆底功能的影響無差異，但是證據(jù)水平較低；盆底功能評價指標尚未統(tǒng)一，多為術(shù)后留置尿管時間、術(shù)后首次排氣時間、主觀癥狀隨訪等，而尿流率測定、尿流動力學測定、直腸-肛管測壓等客觀評價指標較少。為更全面客觀地評估LNSRH術(shù)后的盆底功能，在臨床研究中應(yīng)同時進行術(shù)后性功能和直腸功能方面的評價，同時盡可能選擇客觀的評價指標，如果條件允許最好選擇尿流動力學和直腸-肛管壓力測定，若其開展困難，自由尿流率測定和盆底肌電位檢測等也是不錯的選擇；在患者主觀隨訪調(diào)查中，盡量選擇量化的問卷進行研究分析，如盆底功能障礙問卷和女性性功能指標量表（female sexual function index，F(xiàn)SFI）；注重探究LNSRH對術(shù)后遠期盆底功能的影響，若在較為長期的隨訪研究中，兩者之間的盆底功能相似，那么LNSRH改善盆底功能的優(yōu)勢在保證腫瘤根治性面前，其意義可能不再重要，所以需要進一步的前瞻性RCT，同時盡可能延長隨訪時間、合理增加隨訪次數(shù)，在提高證據(jù)水平的同時，深入評估LNSRH的遠期應(yīng)用價值和意義。

每種術(shù)式都具有其存在的重要意義，且都需要經(jīng)歷變革與發(fā)展，在LNSRH術(shù)式的演變過程中，盡可能開展最高證據(jù)等級的研究去探究該術(shù)式的短期效益、腫瘤風險和遠期利弊，不能因為LACC引發(fā)的爭議就全盤否定腹腔鏡技術(shù)的應(yīng)用價值?，F(xiàn)代的醫(yī)療模式正逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)樯?心理-社會模式，因為每個人對生理、心理、生活質(zhì)量的需求不同，所以，在保證根治性的前提下，改善患者術(shù)后盆底功能和提高術(shù)后生活質(zhì)量的LNSRH仍具有不可忽視的意義。