乏氧在子宮內(nèi)膜異位癥及子宮腺肌病相關(guān)疼痛中的作用機(jī)制

高欣然，郭紅燕

子宮內(nèi)膜異位癥（EMs）是育齡期婦女常見(jiàn)的良性婦科疾病，以子宮內(nèi)膜組織生長(zhǎng)在子宮腔被覆黏膜外的其他部位為其主要病理表現(xiàn)[1]。廣義的EMs包括卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫、腹膜型EMs、深部浸潤(rùn)性EMs和子宮腺肌病。約50%的EMs患者會(huì)經(jīng)歷多種疼痛癥狀，最常見(jiàn)的是痛經(jīng)、非周期性慢性盆腔疼痛和性交痛[1]，而其中子宮腺肌病患者存在疼痛癥狀的比例達(dá)50%～93.4%[2]，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。EMs疼痛的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，包括致痛因子產(chǎn)生增加、外周神經(jīng)敏化、神經(jīng)纖維分布異常等在內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)改變是導(dǎo)致疼痛的外周神經(jīng)病理基礎(chǔ)。而近期研究提示EMs病變的乏氧狀態(tài)與導(dǎo)致疼痛的外周神經(jīng)改變密切相關(guān)，可能是導(dǎo)致EMs疼痛的原因之一[3]。

近年針對(duì)EMs中乏氧的研究逐漸增多，提示EMs中可能存在乏氧微環(huán)境。2008年Becker等[4]在小鼠EMs模型中首次發(fā)現(xiàn)EMs病變中的缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxic induction factor，HIF）升高，提示 EMs病變中可能存在乏氧狀態(tài)，后續(xù)的研究均證實(shí)這一結(jié)論[5]。Goteri等[6]在子宮腺肌病病變中同樣觀察到HIF-1α升高，說(shuō)明子宮腺肌病病變同樣可能處于乏氧的微環(huán)境。但目前對(duì)子宮腺肌病中乏氧的研究尚少，且樣本數(shù)小。EMs中存在乏氧微環(huán)境的可能機(jī)制如下：異位子宮內(nèi)膜碎片剝脫前由于子宮平滑肌及螺旋動(dòng)脈的病理收縮導(dǎo)致氧供應(yīng)不足，即乏氧狀態(tài)，而內(nèi)膜碎片逆流至腹腔過(guò)程中以及在異位黏附、侵襲、血管形成之前均處于不同程度的乏氧。乏氧微環(huán)境通過(guò)增強(qiáng)異位內(nèi)膜組織的侵襲、轉(zhuǎn)移能力以及促進(jìn)血管形成在EMs的發(fā)病機(jī)制中起到重要作用[7]。此外，乏氧對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響不斷得到證實(shí)。近期研究提示乏氧可能通過(guò)誘導(dǎo)致痛因子產(chǎn)生增加、促進(jìn)外周神經(jīng)敏化、導(dǎo)致神經(jīng)纖維分布異常等途徑參與EMs疼痛的發(fā)生機(jī)制，而針對(duì)于乏氧的治療可能起到抑制EMs疼痛的作用?，F(xiàn)綜述乏氧在EMs相關(guān)疼痛中的作用機(jī)制以及現(xiàn)有的針對(duì)乏氧治療EMs疼痛的相關(guān)研究。

1 乏氧與致痛因子產(chǎn)生

乏氧微環(huán)境可導(dǎo)致神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白、前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）、促炎細(xì)胞因子、趨化因子以及酸性物質(zhì)等多種致痛因子產(chǎn)生增加，參與疼痛發(fā)生。

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白主要包括神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白3（neurotrophin-3，NT-3）、神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor，NGF）以及腦源神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）等。乏氧條件下HIF-1α介導(dǎo)NT-3表達(dá)增加，NT-3作用于子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞促進(jìn)NGF的生成[8]。EMs患者的異位內(nèi)膜中NGF的表達(dá)高于未患EMs的婦女[9]。NGF直接刺激肥大細(xì)胞釋放組胺及五羥色胺等多種致痛炎癥因子，參與疼痛發(fā)生，提示NGF與EMs疼痛有關(guān)，而這種與疼痛的相關(guān)性與乏氧存在一定的關(guān)系，值得進(jìn)一步探討。乏氧環(huán)境中BDNF表達(dá)增加[10]，其在有疼痛癥狀的EMs患者外周血及腹腔液中的表達(dá)顯著高于無(wú)疼痛癥狀的患者及正常對(duì)照組[11]，提示局部乏氧環(huán)境可能通過(guò)促進(jìn)BDNF表達(dá)在EMs疼痛中發(fā)揮作用。

常氧條件下，雙特異性磷酸酶2（dual-specificity phosphatase-2，DUSP-2）抑制環(huán)氧合酶 2（cyclooxygenase 2，COX-2）的產(chǎn)生。而乏氧的EMs病灶中異常增多的HIF-1α可以抑制DUSP-2的表達(dá)[12]，從而使COX-2表達(dá)增加。COX-2作為PGE2生物合成的限速酶，其水平升高促進(jìn)PGE2的分泌[13]，有疼痛癥狀的EMs患者腹腔液[14]以及小鼠模型異位內(nèi)膜病變[15]中PGE2含量增加，PGE2直接激活傷害性感受器引起疼痛[13]。由此可見(jiàn)，乏氧可導(dǎo)致DUSP-2-COX-2-PGE2系列致痛因子增加，誘導(dǎo)EMs疼痛的發(fā)生與進(jìn)展。

乏氧條件下增多的HIF-1α作用于巨噬細(xì)胞，促進(jìn)白細(xì)胞介素 1β（interleukin-1β，IL-1β）[16]以及腫瘤壞死因子 α（tumornecrosis factor α，TNF-α）的分泌[17]，促進(jìn)子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生IL-6[18]。在子宮內(nèi)膜異位病變、血清及腹腔液中可檢測(cè)到IL-1β、TNF-α、IL-6及其受體的水平升高[19]。上述促炎細(xì)胞因子可直接作用于外周神經(jīng)末梢上的受體，引起疼痛。因此，乏氧可能通過(guò)促進(jìn)IL-1β、TNF-α、IL-6的分泌參與EMs疼痛的發(fā)展。

趨化因子在EMs疼痛中也可能起重要作用。單核細(xì)胞趨化蛋白1（monocyte chemoattractant protein 1，MCP1）是一種與疼痛相關(guān)的趨化因子。在乏氧條件下HIF-1α介導(dǎo)MCP1表達(dá)上調(diào)[20]。與正常對(duì)照組相比，EMs患者腹腔液中MCP1含量顯著升高[21]，可能與EMs疼痛有關(guān)。乏氧條件下細(xì)胞糖酵解產(chǎn)生大量乳酸和質(zhì)子，導(dǎo)致外環(huán)境酸化[22]。異常降低的pH值激活細(xì)胞膜上多種離子通道，引起疼痛。

綜上，乏氧可導(dǎo)致EMs病變中多種致痛因子產(chǎn)生增加，這些因子直接作用于神經(jīng)末梢上的相應(yīng)受體，產(chǎn)生動(dòng)作電位，可能是EMs疼痛的重要機(jī)制之一。

2 乏氧與外周神經(jīng)敏化

乏氧條件下異常增多的致痛因子除了可以直接作用于外周神經(jīng)產(chǎn)生動(dòng)作電位引起疼痛，還可以誘導(dǎo)瞬時(shí)受體電位香草酸亞型1（transient receptor potential vanilloid type 1，TRPV1）、電壓門(mén)控鈉離子通道 [voltage-gated sodium channels（Nav1.1-Nav1.9 channels）]以及酸敏感性離子通道（acid-sensing ion channels，ASICs）等離子通道表達(dá)量增加，降低神經(jīng)元上離子通道的閾值，使其反應(yīng)性增強(qiáng)，促進(jìn)外周神經(jīng)敏化，在EMs疼痛機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

TRPV1是一種非選擇性陽(yáng)離子通道，可在多種外源性刺激作用下影響感覺(jué)神經(jīng)元的膜電位，是參與疼痛發(fā)生最重要的離子通道之一[23]。乏氧誘導(dǎo)產(chǎn)生的PGE2、TNF-α及MCP1可調(diào)節(jié)TRPV1的表達(dá)及功能。TRPV1在深部浸潤(rùn)性EMs病變以及腹膜型EMs病變的鄰近腹膜中表達(dá)均增加[24-25]，并且其含量與盆腔痛的程度相關(guān)[26]。TRPV1在乏氧條件下異常增多的PGE2、TNF-α及MCP-1等因子的刺激下敏感性增加[27]。利用TNF-α處理TRPV1，其Na+電流增強(qiáng)，并對(duì)熱刺激產(chǎn)生超敏性[28]。MCP1處理后的TRPV1對(duì)于辣椒素的反應(yīng)增強(qiáng)[29]。因此，乏氧可能通過(guò)促進(jìn)TRPV1表達(dá)增加、功能增強(qiáng)導(dǎo)致神經(jīng)敏化，參與EMs疼痛的產(chǎn)生。

電壓門(mén)控鈉離子通道同樣是疼痛產(chǎn)生機(jī)制中的重要成分之一。在異位子宮內(nèi)膜病變中Nav1.7基因表達(dá)量高于正常對(duì)照組，EMs患者腹膜組織中Nav1.9基因的表達(dá)量高于正常對(duì)照組[25]。在大鼠的背根神經(jīng)節(jié)中，乏氧條件下異常增多的TNF-α誘導(dǎo)Nav1.3和Nav1.8基因表達(dá)增加[30]，并增強(qiáng)了Nav1.8的電流[31]。同樣在乏氧情況下增多的MCP1可增強(qiáng)外周神經(jīng)纖維上Nav1.8的活性[32]。

ASICs是一組由氫離子激活的陽(yáng)離子通道，與疼痛傳遞和神經(jīng)敏化息息相關(guān)。其中三型酸敏感性離子通道（acid-sensing ion channels 3，ASIC3）廣泛表達(dá)于外周神經(jīng)末梢，對(duì)pH值最為敏感，與外周疼痛關(guān)系密切[33]。乏氧條件下異常增多的一氧化氮（nitric oxide，NO)、IL-1 及 NGF 會(huì)引起 ASIC3表達(dá)顯著增加[34]。另外，乏氧條件下增加的代謝產(chǎn)物花生四烯酸可增強(qiáng)ASICs的電流[35]，而乏氧產(chǎn)生的乳酸可解除Ca2+和Mg2+等二價(jià)陽(yáng)離子對(duì)ASIC3的抑制作用，增強(qiáng)ASIC3功能。因而可推測(cè)EMs的乏氧環(huán)境可能通過(guò)致敏ASIC3導(dǎo)致疼痛發(fā)生與進(jìn)展。

綜上，EMs中乏氧可能通過(guò)增強(qiáng)TRPV1通道、電壓門(mén)控鈉離子通道、ASIC3酸離子通道的表達(dá)及功能，促進(jìn)外周神經(jīng)敏化，參與疼痛發(fā)生與發(fā)展。

3 乏氧與神經(jīng)纖維分布異常

EMs疼痛與病變的神經(jīng)分布之間的相關(guān)性一直是研究的熱點(diǎn)之一。EMs病變中神經(jīng)纖維的密度可能與疼痛程度相關(guān)，乏氧可能通過(guò)促進(jìn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）促進(jìn)神經(jīng)纖維密度增加。卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫的患者中，有疼痛癥狀患者病變中神經(jīng)纖維的密度顯著高于無(wú)疼痛癥狀患者，并且神經(jīng)纖維密度與疼痛程度相關(guān)，激素療法可能通過(guò)降低神經(jīng)纖維密度而起到鎮(zhèn)痛的作用[3]。腹膜型及深部浸潤(rùn)性EMs病變中的神經(jīng)纖維密度也被證實(shí)顯著高于正常腹膜[3]。在EMs病變及腹腔液中NGF、BDNF、NT-3等神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白含量顯著升高[21]，乏氧可能通過(guò)促進(jìn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白產(chǎn)生增加促進(jìn)神經(jīng)纖維密度增加。另外，在腹膜型及深部浸潤(rùn)性EMs病變中發(fā)現(xiàn)新生神經(jīng)與新生未成熟血管相伴出現(xiàn)，乏氧可能通過(guò)促進(jìn)VEGF表達(dá)增加等方式促進(jìn)血管生成，導(dǎo)致新生神經(jīng)纖維密度增加[36]。然而在子宮腺肌病患者肌層中神經(jīng)纖維密度降低，且未發(fā)現(xiàn)其與疼痛程度的相關(guān)性[3]。EMs和子宮腺肌病中乏氧與神經(jīng)纖維密度變化的具體關(guān)系和機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

在EMs病變中存在感覺(jué)神經(jīng)與交感神經(jīng)纖維密度比例不平衡的現(xiàn)象。研究發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組腹膜相比，腹膜型EMs病變中感覺(jué)神經(jīng)纖維密度增加，而交感神經(jīng)纖維密度顯著降低[3]。在子宮腺肌病肌層中神經(jīng)纖維密度的降低以交感神經(jīng)密度降低為主[3]。這種感覺(jué)神經(jīng)纖維局部增加、交感神經(jīng)纖維減少的不平衡分布在慢性炎癥組織中亦較常見(jiàn)[37]。雖然導(dǎo)致感覺(jué)神經(jīng)和交感神經(jīng)纖維密度比例不平衡的機(jī)制尚不完全明確，但一些研究從不同的側(cè)面提示了乏氧與神經(jīng)重新分布之間可能存在的相關(guān)性。如前所述，乏氧會(huì)導(dǎo)致腹膜型EMs中NGF表達(dá)升高，而NGF表達(dá)水平與感覺(jué)神經(jīng)、交感神經(jīng)纖維比例之間存在相關(guān)性[38]，從而推測(cè)乏氧可能在EMs的神經(jīng)重新分布中發(fā)揮作用。此外，乏氧導(dǎo)致IL-1β等促炎細(xì)胞因子分泌增加，后者會(huì)導(dǎo)致一定程度的交感神經(jīng)缺失[38]。另有研究發(fā)現(xiàn)，乏氧可誘導(dǎo)信息素3A（semaphorin 3A，sema3A）表達(dá)升高，sema3A可介導(dǎo)交感神經(jīng)元凋亡[39]。據(jù)此推測(cè)，乏氧可能通過(guò)促進(jìn)NGF、IL-1β和sema3A等的表達(dá)增加，導(dǎo)致EMs病灶中感覺(jué)神經(jīng)與交感神經(jīng)的不平衡分布，從而使得疼痛更易于被感知、傳導(dǎo)至中樞，促進(jìn)疼痛的發(fā)生和發(fā)展。但在EMs與子宮腺肌病中，其直接因果關(guān)系尚需設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床和基礎(chǔ)研究進(jìn)一步證實(shí)。

4 針對(duì)乏氧靶向治療在EMs相關(guān)疼痛中的應(yīng)用前景

現(xiàn)有研究提示抑制乏氧條件下的HIF-1α的表達(dá)增加可以阻止EMs的發(fā)展。此外，某些離子通道抑制劑可作用于乏氧相關(guān)的離子通道起到抑制疼痛作用。近年以HIF-1α為靶點(diǎn)的藥物在腫瘤治療中得到了深入的研究，證實(shí)了其安全性及有效性，并已用于某些惡性腫瘤的輔助治療，而其在EMs中的相關(guān)研究有限。血管生成抑制劑2-甲氧基雌二醇可以通過(guò)降低HIF-1α及其靶基因的表達(dá)抑制子宮內(nèi)膜異位病變的生長(zhǎng)[40]。Zhang等[41]在EMs模型大鼠中發(fā)現(xiàn)溫腎消癥湯（Wenshen Xiaozheng Tang，WXT）可以通過(guò)抑制HIF-1α及其受體的表達(dá)一定程度上減小異位內(nèi)膜病變的大小。非甾體類抗炎藥作為COX眾所周知的抑制劑已在治療EMs疼痛的一線治療中被廣泛使用，而近期研究表明非甾體類抗炎藥可能對(duì)COX外的其他靶點(diǎn)起作用。其可作用于TRPV1，并可阻止感覺(jué)神經(jīng)元中ASIC3表達(dá)增加[34]、抑制感覺(jué)神經(jīng)元上通過(guò)ASICs的電流，從而起到抑制疼痛的作用[42]。另外，氨氯吡咪及其類似物、非甾體類抗炎藥以及肽類毒素可通過(guò)抑制ASICs起到抑制疼痛的作用。氨氯吡咪類藥物及其類似物可以非特異性地抑制各種類型的ASICs通道[43]，從而在細(xì)胞外環(huán)境酸化引起的疼痛中起到抑制作用。另外近期研究結(jié)果提示兩種從蜘蛛假單胞菌和?？疽褐蟹蛛x出來(lái)的肽毒素PcTx1和APETx2已被證明能特異性抑制ASIC3[44]。但其安全性及臨床鎮(zhèn)痛效果尚需更多研究數(shù)據(jù)支持。

5 結(jié)語(yǔ)

子宮腺肌病相關(guān)疼痛發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與其相關(guān)的學(xué)說(shuō)眾多。在EMs中存在的乏氧微環(huán)境，不僅可能促進(jìn)疾病的發(fā)生發(fā)展，并且可能是導(dǎo)致疼痛的因素之一。乏氧可能通過(guò)誘導(dǎo)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白、PGE2、促炎細(xì)胞因子、趨化因子以及酸性物質(zhì)等致痛因子產(chǎn)生增加、改變神經(jīng)纖維上離子通道表達(dá)與功能促進(jìn)外周神經(jīng)敏化、導(dǎo)致神經(jīng)纖維分布異常等機(jī)制導(dǎo)致EMs疼痛。已有研究提示針對(duì)乏氧的靶向治療在EMs相關(guān)疼痛的治療中有一定的效果。但現(xiàn)有研究仍有較大局限，乏氧導(dǎo)致EMs相關(guān)疼痛的機(jī)制亟待系統(tǒng)、深入的研究。這為今后EMs疼痛研究提供了新的方向。其中各個(gè)環(huán)節(jié)在EMs相關(guān)疼痛治療中均可能成為EMs的多樣性、個(gè)體化治療潛在性的治療靶點(diǎn)。