基于新藥研發(fā)導(dǎo)向的藥物化學(xué)課程教學(xué)探索與實(shí)踐

彭麗潔，郭嘉亮，陳衛(wèi)民，丁 克，孫平華

基于新藥研發(fā)導(dǎo)向的藥物化學(xué)課程教學(xué)探索與實(shí)踐

彭麗潔，郭嘉亮，陳衛(wèi)民，丁 克，孫平華*

（暨南大學(xué) 藥學(xué)院，廣東 廣州 510632）

為了適應(yīng)社會(huì)對(duì)創(chuàng)新型藥學(xué)專業(yè)拔尖人才的需求,本文根據(jù)藥物化學(xué)課程的特點(diǎn)，對(duì)該課程的教學(xué)改革進(jìn)行了初步的探索。教學(xué)設(shè)計(jì)基于“藥物研發(fā)鏈與專業(yè)課程鏈有機(jī)融合”的理念，以新藥研究與開(kāi)發(fā)為導(dǎo)向，通過(guò)激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣，訓(xùn)練科研思維，提升學(xué)生綜合能力，從而提高了學(xué)生的學(xué)習(xí)積極性，為培養(yǎng)高素質(zhì)藥學(xué)人才提供可參考的方法和手段。

雙鏈融合；新藥研發(fā)；藥物化學(xué)

制藥行業(yè)與人民群眾的生命健康和生活質(zhì)量等切身利益密切相關(guān)。近年來(lái)我國(guó)的新藥研發(fā)機(jī)制從初期的“仿制”轉(zhuǎn)向更具競(jìng)爭(zhēng)力的“源頭創(chuàng)新”，這種新發(fā)展模式對(duì)創(chuàng)新型研發(fā)人才的培養(yǎng)提出了更為迫切的需求。新藥研發(fā)是一個(gè)鏈?zhǔn)降倪^(guò)程，主要分為“藥物發(fā)現(xiàn)”和“藥物開(kāi)發(fā)”兩個(gè)階段。前者包括靶標(biāo)的鑒定與確證、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)、先導(dǎo)物的優(yōu)化和候選藥物的確定；后者包括臨床前研究和臨床研究。藥物化學(xué)作為新藥研究開(kāi)發(fā)的最重要的支柱學(xué)科，其知識(shí)體系的相關(guān)內(nèi)容與藥物研發(fā)鏈的上游——“藥物發(fā)現(xiàn)”階段密切相關(guān)，在尋找新藥和藥物研發(fā)中具有關(guān)鍵作用，因而也成為了培養(yǎng)創(chuàng)新型藥學(xué)拔尖專業(yè)人才的重要學(xué)科基礎(chǔ)[1-3]。

1 研究背景

傳統(tǒng)藥物化學(xué)的教學(xué)，忽視了“藥物研發(fā)鏈”與“專業(yè)課程鏈”的統(tǒng)一與融合，缺乏藥物研發(fā)的鏈?zhǔn)襟w系與知識(shí)構(gòu)建，更局限于藥劑師職業(yè)導(dǎo)向的人才培養(yǎng)，難以滿足學(xué)生后期深造或者從事藥物研發(fā)工作的實(shí)際需求。主要問(wèn)題體現(xiàn)在以下三方面：

1.1 學(xué)生的專業(yè)認(rèn)同感不強(qiáng)

目前，國(guó)內(nèi)藥學(xué)專業(yè)的藥物化學(xué)課一般設(shè)在大學(xué)三年級(jí)，即使經(jīng)過(guò)前兩年專業(yè)基礎(chǔ)課程的學(xué)習(xí)，學(xué)生對(duì)“藥學(xué)”的概念和內(nèi)涵依然比較模糊，缺乏深刻的感性理解與認(rèn)知。此外，藥物化學(xué)本來(lái)就知識(shí)面廣、內(nèi)容繁雜，涉及化學(xué)、生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)等多學(xué)科交叉融合，學(xué)生一旦失去興趣，學(xué)習(xí)效率將會(huì)事倍功半。

1.2 藥物研發(fā)鏈的核心內(nèi)容不突出

教材各章節(jié)教學(xué)內(nèi)容的講授大多按照藥物的發(fā)現(xiàn)、結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、構(gòu)效關(guān)系、化學(xué)合成、作用機(jī)制的串聯(lián)來(lái)體現(xiàn)整體邏輯，以幫助學(xué)生抓住主體的知識(shí)脈絡(luò)。但這種方式的知識(shí)梳理脫離藥物研發(fā)鏈，偏離藥物研發(fā)的核心內(nèi)容——“成藥性藥物分子設(shè)計(jì)”，造成藥物分子設(shè)計(jì)的原理和技巧淹沒(méi)在眾多識(shí)記性的知識(shí)點(diǎn)之中，使得學(xué)生對(duì)核心知識(shí)體系缺乏系統(tǒng)的把握，不利于新藥創(chuàng)制思維的訓(xùn)練。

1.3 學(xué)生的實(shí)踐能力有待提升

藥物化學(xué)具有多學(xué)科交叉和知識(shí)點(diǎn)繁雜的屬性，因此課程教學(xué)多以教師為中心，采用LBL（lecture-based learning）教學(xué)模式。然而這種“滿堂灌”式的教學(xué)使得學(xué)生只能被動(dòng)接受知識(shí)，缺少主動(dòng)運(yùn)用知識(shí)的機(jī)會(huì)，嚴(yán)重影響學(xué)生對(duì)學(xué)科的學(xué)習(xí)和研究熱情。

綜上問(wèn)題，迫切需要在教學(xué)思路、教學(xué)內(nèi)容和教學(xué)方法上進(jìn)行改革。本教研團(tuán)隊(duì)通過(guò)實(shí)踐探索與研究，對(duì)藥物研發(fā)鏈與藥物化學(xué)課程知識(shí)內(nèi)容鏈進(jìn)行深度融合，下文將圍繞創(chuàng)新型拔尖藥學(xué)專業(yè)人才培養(yǎng)[1]的三個(gè)重要內(nèi)容對(duì)改革的探索情況進(jìn)行詳細(xì)介紹與討論。

2 改革方法

2.1 拓寬視野，培養(yǎng)專業(yè)興趣

如何調(diào)動(dòng)學(xué)生的求知欲和好奇心，讓學(xué)生拓寬專業(yè)視野、對(duì)藥學(xué)產(chǎn)生認(rèn)同感，從而轉(zhuǎn)化為學(xué)習(xí)的主觀動(dòng)能和興趣，顯得尤為重要。

其一，改變課堂教學(xué)手段。傳統(tǒng)“演繹式”的教學(xué)，先是通過(guò)教授概念，然后具體實(shí)例化應(yīng)用，這樣的方式難以充分引導(dǎo)學(xué)生思考概念的本質(zhì)。因此，我們進(jìn)行了大膽的探索，引入“歸納問(wèn)題式互動(dòng)”的教學(xué)方式，如在藥物化學(xué)第一堂課緒論部分的學(xué)習(xí)過(guò)程里，提煉并列出學(xué)科的中心問(wèn)題：藥物是什么？藥物化學(xué)是什么？藥物研發(fā)的出發(fā)點(diǎn)是什么？當(dāng)前新藥研發(fā)的現(xiàn)狀和存在的問(wèn)題是什么？藥物化學(xué)發(fā)展的趨勢(shì)是什么？這些開(kāi)放式、發(fā)散式的問(wèn)題結(jié)合生活中熱點(diǎn)的醫(yī)藥新聞，引導(dǎo)學(xué)生廣泛思辨、爭(zhēng)論，其中教師充分注重對(duì)于問(wèn)題的延伸講解，讓學(xué)生充分認(rèn)識(shí)專業(yè)的意義，樹(shù)立積極的專業(yè)觀念。這樣的改變充分調(diào)動(dòng)學(xué)生的參與性、積極性、創(chuàng)造性，同時(shí)也開(kāi)闊了思路，進(jìn)而大大的增強(qiáng)了學(xué)生的專業(yè)興趣。

其二，更新教學(xué)素材，提升專業(yè)視野。專業(yè)認(rèn)同感的建立也需要不斷拓寬的專業(yè)視野，關(guān)注本專業(yè)的前沿知識(shí)和產(chǎn)業(yè)信息。現(xiàn)代藥物發(fā)展日新月異，學(xué)生僅靠課本內(nèi)容獲取知識(shí)是不夠的，教學(xué)素材需要不斷被擴(kuò)充和更新。例如：在“抗腫瘤藥物”介紹中，教材內(nèi)容以講述細(xì)胞毒類藥物為主，對(duì)靶向抗腫瘤藥物的介紹很少。近20年來(lái)靶向抗腫瘤藥物發(fā)展迅猛，目前全球靶向抗腫瘤用藥所占抗腫瘤用藥的市場(chǎng)份額已經(jīng)超過(guò)50%。臨床應(yīng)用最多的抗腫瘤藥物美羅華（MabThera）、赫賽?。℉erceptin）、瑞復(fù)美（Revlimid）、格列衛(wèi)（Gleevec）均屬于靶向藥物。顯然這樣的教材內(nèi)容極不符合當(dāng)今抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用和研發(fā)的現(xiàn)狀。在這樣的前提下，教師需要關(guān)注和總結(jié)藥物研發(fā)的新趨勢(shì)、新方法，在教學(xué)內(nèi)容中及時(shí)引入前沿知識(shí)，拓寬學(xué)生的視野。向?qū)W生介紹新藥上市和研發(fā)的動(dòng)態(tài)，臨床用藥格局轉(zhuǎn)變等信息。另外，關(guān)注當(dāng)下熱點(diǎn)話題如“基因測(cè)序”“精準(zhǔn)醫(yī)療”等，讓學(xué)生理解新型靶向藥物應(yīng)用的病理?xiàng)l件，充分體會(huì)藥物化學(xué)與其它相關(guān)學(xué)科的交叉滲透。通過(guò)這些時(shí)事關(guān)注以及醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)前沿知識(shí)的介紹，帶給學(xué)生驚奇、新鮮感，引起學(xué)生的疑問(wèn)和興趣，激發(fā)學(xué)生學(xué)習(xí)藥學(xué)專業(yè)的動(dòng)力，引導(dǎo)學(xué)生主動(dòng)獲取知識(shí)。

2.2 夯實(shí)知識(shí)，訓(xùn)練研發(fā)思維

藥物化學(xué)歷經(jīng)百余年的發(fā)展，隨著其他學(xué)科的不斷融入，其研究?jī)?nèi)容和范圍不斷變化和擴(kuò)充，其核心內(nèi)容“先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和新藥分子設(shè)計(jì)”也建立在不斷發(fā)展的新理論、新方法和新技術(shù)的基礎(chǔ)上。結(jié)合創(chuàng)新人才的培養(yǎng)目標(biāo)，本教研團(tuán)隊(duì)建立了核心知識(shí)貫穿、新技術(shù)應(yīng)用、與思維訓(xùn)練相結(jié)合的教學(xué)模式。主要改革內(nèi)容包括：

首先，在教學(xué)過(guò)程中，我們注重引導(dǎo)學(xué)生尤其關(guān)注“新藥的發(fā)現(xiàn)與發(fā)展過(guò)程”，這部分是創(chuàng)新性思維很好的素材。從中學(xué)習(xí)經(jīng)典藥物優(yōu)化和設(shè)計(jì)的理論和方法，思考同類藥物不斷迭代優(yōu)化的改造思路，同時(shí)在此基礎(chǔ)上充分理解分子水平上藥物與靶標(biāo)的作用機(jī)制。例如：在講述他汀類降脂藥時(shí)，強(qiáng)調(diào)：已知靶點(diǎn)的模仿性創(chuàng)新（me-too）是藥物研發(fā)的重點(diǎn)。這種方式的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)比較小，但其適應(yīng)癥的市場(chǎng)有限，需要具有后來(lái)優(yōu)勢(shì)才能獲得大的成功。其中超級(jí)重磅炸彈——阿伐他汀的上市是模仿創(chuàng)新的最佳案例。延伸點(diǎn)出：其成功關(guān)鍵在于——開(kāi)發(fā)單一異構(gòu)體以及臨床劑量的設(shè)置等研發(fā)策略的運(yùn)用。

另外，在教學(xué)設(shè)計(jì)中，穿插介紹化學(xué)、生物信息資源和常用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)軟件。在課件展示中應(yīng)用現(xiàn)代化的教學(xué)手段，展現(xiàn)藥物分子的三維結(jié)構(gòu)，分子與靶標(biāo)蛋白的作用模式。這種建立在實(shí)用性新技術(shù)層面上的課堂教學(xué)方式[4]，大大提高學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣和效率。例如：在雌激素受體激動(dòng)劑與拮抗劑的章節(jié)講解中，演示運(yùn)用免費(fèi)的軟件PyMol查看相應(yīng)藥物分子的共晶結(jié)構(gòu)，更形象、直觀地展示兩類分子與生物大分子的相互作用，從而幫助學(xué)生理解“受體蛋白激動(dòng)與拮抗”的作用區(qū)別,有效地掌握激動(dòng)劑與拮抗劑兩類分子不同的結(jié)構(gòu)特征，而不是死記硬背。

再者，教學(xué)內(nèi)容側(cè)重于“藥物研發(fā)策略和思路”的啟迪。例如：在學(xué)習(xí)藥物阿司匹林時(shí)，傳統(tǒng)的教學(xué)內(nèi)容重點(diǎn)介紹其作為非甾體抗炎藥的臨床應(yīng)用，補(bǔ)充提到其心血管方面的新用途。而我們從藥物研究的角度出發(fā)重構(gòu)知識(shí)體系，更側(cè)重分析阿司匹林作為化學(xué)治療常青樹(shù)的原因——對(duì)老藥作用機(jī)制的深入研究是發(fā)現(xiàn)藥物新用途的根本。這種“老藥新用”的研發(fā)模式可以大大縮短開(kāi)發(fā)實(shí)踐和研究成本。此外，阿司匹林的劑型（片劑、咀嚼片、腸溶片）也在不斷改進(jìn)，而“劑型創(chuàng)新”也能延長(zhǎng)老藥上市的周期，二者都是藥物研發(fā)中非常實(shí)用的策略。

綜上，在藥物化學(xué)基本知識(shí)、理論和技術(shù)的基礎(chǔ)上，圍繞藥物研發(fā)鏈的核心內(nèi)容補(bǔ)充原有教材的知識(shí)體系，有助于訓(xùn)練學(xué)生的新藥研發(fā)思維。

2.3 突出實(shí)踐，培養(yǎng)創(chuàng)新能力

實(shí)踐是銜接大學(xué)學(xué)習(xí)階段積累的理論知識(shí)和工作階段運(yùn)用知識(shí)的實(shí)際能力不可缺少的途徑。對(duì)藥學(xué)人才培養(yǎng)而言，則體現(xiàn)為銜接藥學(xué)專業(yè)課程知識(shí)與新藥研發(fā)的實(shí)際過(guò)程的重要橋梁。實(shí)踐能力不光是指?jìng)鹘y(tǒng)意義上實(shí)驗(yàn)動(dòng)手操作和社會(huì)實(shí)踐的能力，還應(yīng)包涵以下綜合運(yùn)用的實(shí)際能力，包括：文獻(xiàn)查閱能力、立項(xiàng)分析的能力、方案設(shè)計(jì)的能力、客觀評(píng)估的能力、PPT制作與展示能力、團(tuán)隊(duì)協(xié)作能力等等。本教研團(tuán)隊(duì)探索發(fā)現(xiàn)，以“案例教學(xué)”（Case Study）導(dǎo)向的實(shí)踐教學(xué)模式[5]，對(duì)以上綜合能力的培養(yǎng)具有顯著的優(yōu)勢(shì)。譬如選取明星藥物或者重磅炸彈式藥物的典型案例開(kāi)展專題討論，以藥物的研發(fā)歷程，尤其是瓶頸問(wèn)題為學(xué)習(xí)的重點(diǎn)，通過(guò)3-5人小組合作學(xué)習(xí)的方式進(jìn)行分工準(zhǔn)備，并配合合理的自我評(píng)價(jià)與小組評(píng)價(jià)，使學(xué)生在真實(shí)情景中充分認(rèn)識(shí)到基礎(chǔ)理論在新藥發(fā)現(xiàn)中發(fā)揮的積極作用，逐步培養(yǎng)學(xué)生的科學(xué)思維和綜合能力。具體以小分子靶向藥物——伊馬替尼的案例教學(xué)為例：首先，合適的案例選擇非常重要。伊馬替尼是2001年第一個(gè)上市的小分子靶向藥物，被譽(yù)為“癌癥治療領(lǐng)域的里程碑”；同時(shí)，該藥物是基于靶標(biāo)結(jié)構(gòu)進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)的典型，緊扣教學(xué)內(nèi)容，能夠明確地為相應(yīng)的教學(xué)目的服務(wù)。教師在課前將案例中相關(guān)的知識(shí)點(diǎn)以問(wèn)題的形式整理出來(lái)留給學(xué)生，包括：先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化、構(gòu)效關(guān)系研究、伊馬替尼與靶點(diǎn)蛋白的共晶結(jié)構(gòu)分析、伊馬替尼的耐藥性及對(duì)策。然后，學(xué)生進(jìn)行專題調(diào)研，檢索專業(yè)數(shù)據(jù)庫(kù)，閱讀期刊文獻(xiàn)，運(yùn)用分子軟件，總結(jié)整理材料，分析與匯總，最終以PPT形式完成課堂展示。值得注意的是，教師需要在課堂上引導(dǎo)學(xué)生挖掘設(shè)定問(wèn)題的深度和廣度，加深理解新藥研發(fā)的新技術(shù)、新方法以及各學(xué)科間的交叉融合。這種以學(xué)生為中心、師生互動(dòng)討論的教學(xué)模式大大激發(fā)了學(xué)生的參與熱情，鍛煉了學(xué)生的綜合創(chuàng)新能力，在教學(xué)中收到了很好的效果。

3 結(jié)語(yǔ)

該藥物化學(xué)課堂教學(xué)改革的目的就是為了藥學(xué)專業(yè)拔尖人才的培養(yǎng)?；凇八幬镅邪l(fā)鏈”與“專業(yè)課程鏈”的統(tǒng)一與融合，以藥物研發(fā)為主線來(lái)統(tǒng)領(lǐng)藥物化學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)的學(xué)習(xí)，培養(yǎng)專業(yè)興趣，拓展前沿視野，強(qiáng)化知識(shí)運(yùn)用，提升全面能力。課程改革的探索成效在“創(chuàng)新藥物設(shè)計(jì)綜合大實(shí)驗(yàn)”[6]課程中得到了充分的體現(xiàn)，學(xué)生在課題背景調(diào)研、藥物分子設(shè)計(jì)、合成路線評(píng)估等藥物化學(xué)的對(duì)應(yīng)環(huán)節(jié)，充分運(yùn)用課堂學(xué)習(xí)掌握的藥物分子設(shè)計(jì)理論、軟件工具、科研思維進(jìn)行獨(dú)立的創(chuàng)新，做到“一人一個(gè)新化合物”，為后面的藥理學(xué)、藥物分析及藥劑學(xué)的研究提供必要的分子物質(zhì)基礎(chǔ)；同時(shí)，學(xué)生也親身體會(huì)藥物化學(xué)在藥學(xué)學(xué)科中的龍頭地位。

[1] 孫平華, 顏海波, 譚沛鴻, 等. 藥物研發(fā)鏈與專業(yè)課程鏈相融合的大藥學(xué)拔尖人才培養(yǎng)模式[J]. 藥學(xué)教育, 2017, 33(2): 1-5.

[2] 郭嘉亮, 曾煦欣, 林靜, 等. 基于新藥研發(fā)創(chuàng)新的“研究生中心化”培養(yǎng)模式的改革[J]. 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)教育, 2018,20(8): 711-714.

[3] 孫平華, 顏海波, 譚沛鴻, 等. 科研成果在藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中的應(yīng)用[J]. 藥學(xué)教育, 2015,31(3): 56-60.

[4] 葉德泳, 周璐, 李煒, 等. 以科研能力培養(yǎng)為導(dǎo)向的藥物設(shè)計(jì)學(xué)課程教學(xué)創(chuàng)新與實(shí)踐[J]. 藥學(xué)教育, 2013,29(3): 50-52.

[5] 伍小云, 張嘉杰, 李中皇, 等. 案例教學(xué)法在藥物設(shè)計(jì)學(xué)教學(xué)中的應(yīng)用[J]. 廣州化工, 2016,44(17): 192-193.

[6] 林靜, 郭嘉亮, 彭麗潔, 等.“雙鏈”融合創(chuàng)新教學(xué)模式在藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中的應(yīng)用[J]. 藥學(xué)教育, 2017,33(5): 69-72.

Exploration and practice of medicinal chemistry course based on the R & D of the new drug

PENG Lijie, GUO Jialiang, CHEN Weimin, DING Ke, SUN Pinghua*

(,,510632,)

In order to meet the needs of the society for the top innovative pharmaceutical talents, this paper is to explore the teaching mode of medicinal chemistry according to the course features. The instructional design is based on the concept of ‘the integration of drug development chain and professional course chain’ and guided by the R & D of new drugs. By means of stimulating the students’ interests, training scientific thinking and improving the comprehensive ability, the teaching reform can effectively improve the students' initiative and provide methods and means for cultivating the high-quality pharmaceutical talents.

double-chain integration; R & D of new drugs; medicinal chemistry

2020-04-11

廣東省基于雙創(chuàng)人才培養(yǎng)的大藥學(xué)教學(xué)團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目；廣東省研究生教育創(chuàng)新計(jì)劃教改重點(diǎn)項(xiàng)目（編號(hào) 2016JGXM_ZD_11）；暨南大學(xué)第二十一批教學(xué)改革研究項(xiàng)目（編號(hào) JC2019162）

彭麗潔(1983-)，女(漢族)，講師，主要從事藥物化學(xué)的教學(xué)與科研工作，Tel.13794348918，E-mail elva_0916@jnu.edu.cn；

孫平華(1975-)，男(漢族)，教授，主要從事藥物研發(fā)和藥學(xué)教育，Tel. 15521298866，E-mail pinghuasunny@163.com。

G642；R914

A

2617-6084（2020）03-0013-04