原發(fā)性醛固酮增多癥分型診斷研究進展

鐘珊 宋筱筱 徐小紅

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科，杭州 310009

原發(fā)性醛固酮增多癥(原醛癥)是繼發(fā)性高血壓最常見的病因，是導(dǎo)致心血管事件的獨立危險因素，全球患病率約為5%～12%[1]。原醛癥分類中最重要的是區(qū)分過量醛固酮是否存在單側(cè)優(yōu)勢分泌，即分為單側(cè)原醛癥和雙側(cè)原醛癥，二者治療方法不同，預(yù)后不同[2]。接受手術(shù)治療的單側(cè)原醛癥患者的預(yù)后優(yōu)于藥物治療的雙側(cè)原醛癥患者[3-4]。其中單側(cè)原醛癥約占32%[2]。研究表明，接受手術(shù)治療的單側(cè)原醛癥患者有2/3可獲得完全緩解，但臨床上僅有少數(shù)患者接受手術(shù)治療[5]。雙側(cè)腎上腺靜脈采血(AVS)是原醛癥分型診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，用于臨床已有半個世紀(jì)[6]。其敏感性和特異性均達到90%以上[2]。但AVS屬于一種侵入性、放射性且耗時長的檢查手段，其技術(shù)要求和費用均較高，全球雙側(cè)AVS成功率僅8%到95%不等，不易推廣普及，故AVS在國內(nèi)乃至全球都僅在少數(shù)醫(yī)學(xué)中心開展[7-9]。因此，眾多學(xué)者開始探索AVS的替代方法，包括11C-美托咪酯(11C-MTO)PET/CT、CT的拓展應(yīng)用、確診試驗的新應(yīng)用、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)興奮試驗(AST)以及臨床預(yù)測模型等諸多方法。以下就上述方法的研究進展作一綜述。

1 11C-MTO PET/CT

PET/CT主要用于良惡性腫瘤的鑒別，但最近研究表明，PET/CT也可用于原醛癥患者醛固酮自主分泌的功能學(xué)診斷，這將有賴于新型放射性示蹤劑即11C-MTO的使用。11C-MTO對腎上腺具有高親和力，能與類固醇酶結(jié)合，是追蹤過量醛固酮來源的代表示蹤劑。MTO可同時結(jié)合11-β1羥化酶(CYP11B1)和11-β2羥化酶(CYP11B2) 。檢查前應(yīng)用低劑量地塞米松可抑制ACTH依賴性CYP11B1以提高對CYP11B2的敏感性及特異性[10]。11C-MTO的最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(SUVmax)在腎上腺腫瘤和正常腎上腺組織存在差異，其診斷腎上腺皮質(zhì)起源腫瘤的敏感性為89%，特異性為96%[11]。利用11C-MTO對腎上腺組織的高親和力，2012年Burton等[12]的一項臨床研究(25例單側(cè)原醛癥，15例雙側(cè)原醛癥；均完成了AVS和11C-MTO PET/CT)提示，雙側(cè)腎上腺SUVmax比值的切點設(shè)為1.25，其診斷單側(cè)原醛癥的敏感性為76%，特異性為87%，且若腫塊側(cè)SUVmax>17，特異性可達100%。此后，SUVmax比值>1.25成為11C-MTO PET/CT診斷單側(cè)原醛癥的常用指標(biāo)。有研究顯示，11C-MTO PET/CT和AVS的一致率為75%(6例/8例)[13]。簡言之，在特定條件下(CT提示單側(cè)腎上腺占位且對側(cè)正常)，11C-MTO PET/CT診斷單側(cè)原醛癥的特異性與AVS幾乎相當(dāng)，盡管敏感性偏低，但可以認(rèn)為11C-MTO PET/CT在分型診斷中有一定的作用。然而推廣11C-MTO PET/CT進行原醛癥分型診斷是不可取的：其一，PET/CT價格昂貴；其二，11C-MTO的半衰期短，僅為20.4 min，僅適用于具備回旋加速器的PET/CT中心；其三，漏診率偏高。這可能也是導(dǎo)致目前缺乏大樣本臨床研究的原因。為解決半衰期過短這一問題，Bongarzone等[14]于2019年新合成了MTO類似物——18F-FAMTO，其有望替代11C-MTO成為新的示蹤劑，但尚停留于嚙齒類動物實驗階段。在我國，PET/CT和AVS費用相當(dāng)，盡管PET/CT誤診率低，但漏診率偏高，經(jīng)濟效益和診斷效能方面均不占優(yōu)勢。而PET/CT最大的優(yōu)勢在于非侵入性，故對于年齡>35歲，傾向于單側(cè)原醛癥且有手術(shù)意愿但拒絕AVS的患者，在充分告知漏診率偏高的情況下，可以考慮應(yīng)用11C-MTO PET/CT進行分型診斷。

2 CT

CT在排除腎上腺惡性腫瘤方面具有重要作用，但由于缺乏特異性，無法單獨用于原醛癥分型診斷，在日本西部腎上腺靜脈采血(WAVES-J)研究中，CT與AVS結(jié)果的一致率約68%(269/393)[15]。有研究提出雙側(cè)腎上腺CT未見異常且血鉀正常的原醛癥患者為單側(cè)原醛癥的可能性小的理論，但該研究還處于初級階段，需進一步臨床驗證[16]。一項回顧性臨床研究(93例單側(cè)原醛癥，29例雙側(cè)原醛癥，均成功完成AVS和腎上腺CT)擬利用左側(cè)腎上腺肢體寬度與右側(cè)腎上腺肢體寬度之比(L/Rw)進行原醛癥分型診斷，數(shù)據(jù)分析顯示，單側(cè)原醛癥和雙側(cè)原醛癥患者L/Rw存在差異(P<0.05)。亞組分析顯示，在>55歲的患者中，L/Rw的切點設(shè)為1.06時，診斷雙側(cè)原醛癥的敏感性和特異性分別為75%和82%[17]。2020年該研究團隊以診斷單側(cè)原醛癥為目的，將L/Rw進一步改進為左右腎上腺體積比(L/Rv)，能達到的最佳約登指數(shù)為1.267，特異性可達100%。在>35歲的患者中，能準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)35.1%(26/74)的單側(cè)原醛癥，這部分患者可避免AVS直接行手術(shù)治療[18]。L/Rv的診斷效能優(yōu)于L/Rw，但L/Rv需要影像學(xué)重建腎上腺以計算體積，耗時約1～2 h。盡管L/Rv僅能發(fā)現(xiàn)25.8%～41.9%的單側(cè)原醛癥患者，但其特異性達100%，即這部分患者可直接手術(shù)治療而無需AVS。而且CT價廉且普及廣，有研究表明，CT和AVS的一致率隨患者年齡增長而降低，<35歲為90%(27/30)，35～40歲為79%(31/39)，>40歲為69%(198/289)[19]。2016年內(nèi)分泌學(xué)會的指南推薦所有原醛癥患者必須完善CT檢查，提出年齡<35歲，伴自發(fā)性低鉀血癥，顯著的醛固酮高分泌，腎上腺CT顯示單側(cè)腎上腺瘤且對側(cè)腎上腺正常的原醛癥患者可直接手術(shù)治療而無需AVS[2]。由此可見，CT作為廣泛應(yīng)用的檢查，針對青壯年原醛癥患者，可單獨作為分型診斷工具；但對于>35歲者，常規(guī)CT檢查的可信度降低，而L/Rv可以在一定程度上彌補CT在35歲以上人群中的不足，有效減少AVS人數(shù)，減輕醫(yī)療負(fù)擔(dān)。但在L/Rv耗時長尚未得到解決之前，推廣應(yīng)用L/Rv的可能性較低，這需要基于計算機的腎上腺體積切割算法的發(fā)展。隨著科學(xué)技術(shù)的進步，L/Rv有望成為分型診斷的輔助手段，有效減少AVS人數(shù)。

3 確診試驗

在原醛癥的4種確診試驗中，以鹽水負(fù)荷試驗(SIT)的應(yīng)用最為廣泛。有研究提示，臥位SIT明顯未被抑制者更可能是單側(cè)原醛癥，但被抑制并不能排除單側(cè)原醛癥[20]。也有研究認(rèn)為，臥位SIT后血漿醛固酮濃度(PAC)<300 pmol/L(1 ng/dl=27.7 pmol/L)和醛固酮/腎素比值(ARR)下降可以有效預(yù)測雙側(cè)原醛癥，其敏感性、特異性及陽性預(yù)測值分別為48.6%、96.8%及94.7%[21]。但該結(jié)論有待后續(xù)研究證實：其一，樣本量過小，僅包含42例雙側(cè)原醛癥，33例單側(cè)原醛癥；其二，預(yù)測指標(biāo)的測試和驗證均在一個數(shù)據(jù)集完成，外部真實性尚無法考究；其三，評價參數(shù)不完善，無法評估診斷的準(zhǔn)確性?，F(xiàn)有研究僅提示臥位SIT也許可以為原醛癥的分型診斷提供幫助，但是相關(guān)參數(shù)仍需要進一步研究。由于臥位SIT在臨床應(yīng)用廣、安全性高且價廉，同時也是原醛癥診斷過程中的重要環(huán)節(jié)，故臨床上可以考慮應(yīng)用上述指標(biāo)進行雙側(cè)原醛癥預(yù)測，收集數(shù)據(jù)并對比AVS結(jié)果，對該項指標(biāo)的外部真實性進行驗證，同時促進分型診斷新方法的發(fā)展。

4 AST

AST建立于1978年，曾用于原醛癥和原發(fā)性高血壓的鑒別，目前這一功能已被其他確診試驗所替代。近年來研究發(fā)現(xiàn)，單側(cè)原醛癥的醛固酮分泌對外源性ACTH的反應(yīng)更延遲且更強烈，推測AST可能適用于單側(cè)原醛癥的診斷[22-24]。2019年的一項研究(22例單側(cè)原醛癥，18例雙側(cè)原醛癥)，為AST診斷單側(cè)原醛癥提供了準(zhǔn)確的參數(shù)和切點。該研究測量了ACTH推注前、推注后30 min、60 min、120 min的血漿醛固酮和皮質(zhì)醇，分析得出，推注ACTH后120 min的醛固酮/皮質(zhì)醇具有較高的敏感性和特異性，受試者工作特征曲線下面積為0.956；當(dāng)切點設(shè)為1.2時，其敏感性、特異性可達95.5%、88.9%[25]。該項研究的不足之處共兩點，其一，樣本量不足；其二，研究類型為回顧性研究；結(jié)論需前瞻性臨床研究驗證。但AST操作簡便、價廉、安全性高，在進一步提高陽性預(yù)測值后，有望成為原醛癥分型診斷的備選方案。

5 分型診斷預(yù)測模型

預(yù)測模型呈現(xiàn)方式有3種： 列線圖、網(wǎng)頁計算器、評分系統(tǒng)。大部分原醛癥預(yù)測模型由一般資料、實驗室化驗和影像檢查結(jié)果組合構(gòu)成，其中應(yīng)用較廣的是Kupers評分：單側(cè)典型腎上腺腺瘤、血鉀<3.5 mmol/L、腎小球濾過率≥100 ml·min-1·1.73m-2，其診斷單側(cè)原醛癥的敏感性和特異性為53%和100%[26]。Kupers評分最大的優(yōu)勢在于簡便和高特異性，但隨后的研究發(fā)現(xiàn)其特異性在老年人群下降明顯[27]。2018年Kobayashi等[28]納入了1 936例原醛癥患者，建立了診斷雙側(cè)原醛癥的評分系統(tǒng)：血鉀[3.9 mmol/L(4分)；3.5～3.9 mmol/L(3分)]；CT未見腎上腺結(jié)節(jié)(3分)；基線PAC<210.0 pg/ml(1 ng/dl=1 pg/ml)(2分)；基線ARR<620(腎素單位為ng·ml-1·h-1)(2分)；女性(1分)。該模型的受試者工作特征曲線下面積為0.87，優(yōu)于Kupers評分(0.790)，且凈重新分類指數(shù)分析顯示該模型優(yōu)于既往模型。在驗證集中，以8分為切點，雙側(cè)原醛癥的陽性預(yù)測率為93.5%。2019年上海瑞金醫(yī)院建立了更為簡便的雙側(cè)原醛癥預(yù)測模型，包含體重指數(shù)、血鉀水平和腎上腺CT結(jié)果的列線圖。該模型在驗證集的敏感性和特異性分別為86.59%和87.38%，受試者工作特征曲線下面積為0.894，當(dāng)切點設(shè)為0.9時，特異性為100%；進一步臨床驗證，此模型可發(fā)現(xiàn)41.18%的雙側(cè)原醛癥患者(21/51)且無誤診[29]。綜上，Kupers評分的應(yīng)用人群有所限制，不適用于年長者；Kobayashi評分結(jié)論可靠，但研究人群僅限于日本，是否適用于我國尚待進一步研究，相關(guān)參數(shù)有一定的借鑒意義；上海瑞金醫(yī)院研究的結(jié)論也基本可靠，且受試人群為中國人，更利于在我國推廣?，F(xiàn)有研究提示瑞金醫(yī)院的模型可能更適用于我國，其簡便價廉且診斷效能佳，同時也表明Kobayashi評分優(yōu)于Kupers評分，但是尚不能說明瑞金醫(yī)院模型是否優(yōu)于Kobayashi評分，這需要進一步的臨床研究。

目前，諸多原醛癥分型診斷新方法在診斷效能上均無法匹及AVS，但11C-MTO PET/CT、確診試驗、AST、腎上腺CT以及多樣化的預(yù)測模型均有望在一定程度上減少AVS人數(shù)。其中，11C-MTO PET/CT價格昂貴且硬件要求高，尚不推薦臨床推廣；確診試驗可能有一定幫助，但尚需進一步研究；腎上腺CT新指標(biāo)L/Rv的應(yīng)用受限于其耗時長，這有待計算機算法的進步；而AST、Kobayashi評分和上海瑞金醫(yī)院的列線圖操作簡便、結(jié)論可靠，且后兩者不增加額外檢查，可以有效地減少AVS人數(shù)，同時在尚不具備AVS的醫(yī)學(xué)中心，上述3種方法可為臨床決策提供幫助?？傊珹VS仍是原醛癥分型診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但新的分型診斷方法值得期待。