PDX1基因突變所致MODY4的1例病例報告及文獻復(fù)習(xí)

范馨月 張萍 張霞

大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科 116000

以往認為青少年發(fā)病的成人型糖尿病(MODY)作為一組單基因遺傳性疾病在所有糖尿病人群中的患病率較低，故將其作為特殊類型糖尿病中的一種，但隨著醫(yī)學(xué)及分子生物學(xué)的發(fā)展，MODY的發(fā)病率及檢出率也在逐年升高，目前發(fā)現(xiàn)至少有13個基因突變所致的不同類型的MODY，而MODY4是MODY中相對比較少見的一種，本文介紹了1例因高血糖及長期尿床就診的MODY4患兒的起病及診療過程，對臨床工作起到了一定的借鑒作用。

1 病例資料

患兒男，12歲，2019-09-24因“口渴、多飲、多尿1個月，發(fā)現(xiàn)血糖升高2 d”為主訴入大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院?；純?個月前無明顯誘因出現(xiàn)口渴、多飲、多尿癥狀，伴夜尿增多，夜尿約2～3次，無明顯體重減輕，未在意。家屬訴患兒既往存在長期尿床病史，1周前患兒出現(xiàn)頻繁尿床，每日夜間約尿床1次，就診于當?shù)蒯t(yī)院兒科，予以口服中藥及中藥肚臍貼(具體成分及劑量不詳)治療后，尿床癥狀無明顯緩解，2 d前就診于外院，測隨機靜脈血糖34.0 mmol/L，尿酮體陰性，于當?shù)蒯t(yī)院應(yīng)用靜脈胰島素輸注降糖治療，2 d后為尋求系統(tǒng)診治入大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科。既往否認其他疾病病史，母乳喂養(yǎng)，母親體建，父親血脂、血壓略高于正常(具體不詳)。入院查體：體溫36.2℃，心率74次/min，呼吸20次/min，血壓96/59 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，身高158 cm，體重39 kg，體重指數(shù)15.6 kg/m2，心肺腹查體未見異常，周身未見皮疹及色素沉著。輔助檢查：糖化血紅蛋白(2019-09-25)14.4%，為排除檢驗誤差，復(fù)查糖化血紅蛋白(2019-09-29)14.2%。尿常規(guī)(2019-09-24)：Glu2+，尿膽原-，尿酮體-，尿蛋白-，尿比重1.041，尿pH值6.00。復(fù)查尿常規(guī)(2019-09-25)：Glu4+，尿膽原+/-，尿酮體+/-，尿蛋白+/-，尿比重1.036，尿pH值 5.00，生長激素2.91 μg/L。入院查隨機胰島功能：血糖(隨機) 11.24 mmol/L↑，胰島素(隨機) 1.85 mU/L↓，C肽(隨機) 0.41 μg/L↓。住院過程中該患兒完善了3次正常餐胰島功能檢測，見表1。

表1 患兒3次正常餐胰島功能結(jié)果

胰島素相關(guān)抗體檢測(兩次復(fù)查)(抗人胰島素抗體、谷氨酸脫羧酶抗體65)、胰腺功能(血淀粉酶89.54 IU/L，血脂肪酶13.9 U/L)、尿微量白蛋白未見異常，性激素6項：卵泡刺激素4.44 mIU/L、黃體生成素5.64 mIU/mol、睪酮4.6 ng/ml、雌二醇27.37 ng/L、孕酮0.36 ng/ml、催乳素180.04 μIU/L，電解質(zhì)：血磷1.93 mmol/L↑、血鎂0.72 mmol/L↓，血常規(guī)、肝功能、腎功能、血脂、FT3、FT4、促甲狀腺激素、甲狀腺過氧化物酶抗體、甲狀腺球蛋白、甲狀旁腺激素、降鈣素、胰島素樣生長因子-1、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3、心肌標志物、腦利鈉尿肽、血沉、同型半胱氨酸、抗中性粒細胞胞漿抗體、免疫球蛋白、補體、抗核抗體譜、維生素B12、病毒標志物、腫瘤標志物均未見異常。雙手X線提示：雙側(cè)腕部可見8個骨骺，雙側(cè)尺、橈骨遠端及掌、指骨骨骺未閉合；符合12歲男孩生長發(fā)育情況。患兒既往存在長期尿床病史，為明確是否與顱內(nèi)占位有關(guān)，入院后完善顱腦MRI提示：矢狀位面示垂體高約3 mm，未見局限性信號增強。診斷提示：垂體略小，余顱腦MRI平掃未見明顯異常。心電圖，腹部、甲狀腺、泌尿系、頸部、足背動脈、雙下肢血管及心臟彩超未見異常。

入院后完善口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)檢查后即予以胰島素泵控制血糖，治療第1天胰島素泵基礎(chǔ)量6.2 U，餐時量2 U-2 U-2 U，餐前泵入，治療第2天胰島素泵基礎(chǔ)量6.7 U，餐時量 4 U-3 U-3 U，餐前泵入，治療第4天調(diào)整胰島素泵基礎(chǔ)量至7.2 U，餐時量4.5 U-4.5 U-4.5 U，餐前泵入，治療6 d后血糖達標出院，出院時空腹血糖7.5 mmol/L，早餐后及午餐后2 h血糖分別為16.1 mmol/L、13.9 mmol/L。出院8周隨訪，患兒胰島素泵基礎(chǔ)量7.2 U，餐前大劑量 5 U-4 U-4 U，空腹血糖5.4 mmol/L，餐后2 h血糖波動在7.0～8.0 mmol/L。因患兒病史及相關(guān)實驗室檢查與1型糖尿病不符，且存在長期尿床病史，考慮是否存在特殊類型糖尿病可能，在患兒本人及監(jiān)護人知情同意的前提下，采集患兒本人及其父母的血液樣本送至上海韋翰斯生物醫(yī)藥科技有限公司進行全外顯子基因檢測，行二代測序進行拷貝變異分析后發(fā)現(xiàn)患兒突變位于染色體13q12.2區(qū)域，其變異類型為缺失(一個拷貝)，該缺失區(qū)段包含1個已知遺傳病致病基因PDX-1，基因組位置：chr13:28494257-28498838(表2)，受檢者父母均未檢測到此缺失變異，臨床診斷：MODY4型糖尿病，目前繼續(xù)胰島素泵治療過程中。

患兒自幼長期每日尿床，8周院外隨訪，患兒血糖控制滿意，體重增加3 kg，應(yīng)用胰島素泵治療至院外隨訪8周再無尿床發(fā)生。

表2 患兒全外顯子基因拷貝數(shù)變異(CNV)分析檢測結(jié)果

本例受檢者缺失區(qū)段13q12.2包含PDX1致病基因的兩個外顯子，PDX1基因突變所致的疾病與該患兒的臨床癥狀基本吻合，考慮目前關(guān)于PDX1基因突變的文獻報道較少，該缺失變異的致病性不明確，基因檢測機構(gòu)將其定義為臨床意義未明變異，但在有關(guān)小鼠的實驗中提示PDX1基因的雜合缺失會導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)高血糖癥狀，所以該患兒這一基因突變提示人類存在PDX1雜合變異缺失同樣會出現(xiàn)高血糖癥狀。

2 討論

MODY是一組具有高度遺傳特性的特殊類型單基因糖尿病，其臨床表現(xiàn)具有以下特征[1]：具有常染色體顯性遺傳的特征，累計3代或以上；家系中至少有2個患者在25歲以前發(fā)??；高外顯率超過90%；病情進展緩慢，青少年期無癥狀或僅表現(xiàn)為糖耐量受損；一般無糖尿病酮癥酸中毒，發(fā)病2年內(nèi)不需要胰島素治療。目前已知至少13種MODY的亞型，占所有糖尿病患者的1%～2%，其發(fā)病機制是由于多種重要的基因(GCK、HNF1A、HNF1B、PDX1等)突變所致[2]。MODY4是MODY多種亞型中的一種，在各亞型中比較少見，其主要是由于PDX-1基因突變所致。PDX-1又被稱為胰島素啟動子因子-1(IPF-1)[3]。PDX1基因位于人染色體13q12.1，其作用主要是用于編碼一個含有283個氨基酸的蛋白質(zhì)[4]。當患者的PDX-1基因出現(xiàn)純合子突變時，表現(xiàn)為胰島細胞發(fā)育不全，而這一基因的雜合子突變則會導(dǎo)致MODY的發(fā)生[4]。在動物實驗中，研究者發(fā)現(xiàn)PDX-1基因敲除純合子小鼠的胰腺會形成一種芽體結(jié)構(gòu)，但并不能發(fā)育為一個完整的胰腺,也就是會出現(xiàn)先天性胰腺發(fā)育不全[5]。而PDX1基因敲除雜合子小鼠有完整的胰腺，但存在持續(xù)的胰島β細胞凋亡，繼而在成年后逐漸進展為糖尿病[6]。在小鼠的成熟胰島β細胞中，PDX-1基因的表達缺失及數(shù)量減少可導(dǎo)致糖耐量異常，說明PDX-1基因的主要作用是維持胰島β細胞功能[7]。臨床上PDX-1基因突變患者的臨床表現(xiàn)多種多樣，可以總結(jié)為以下幾點：符合MODY的基本臨床特征；可出現(xiàn)肥胖及肥胖相關(guān)的高胰島素血癥[3]，但患者群中也存在非肥胖患者；MODY4的起病年齡與MODY其他亞型相比較晚[8]；對治療的反應(yīng)也各有不同，部分患者單純控制飲食即可維持血糖達標，而部分患者須口服降糖藥物或應(yīng)用胰島素治療[8]。筆者猜測患者臨床表現(xiàn)的多樣性可能與混合雜合基因突變的細胞數(shù)量以及基因表達量有關(guān)，目前國內(nèi)外無MODY4患者胰腺活檢結(jié)果，且受限于MODY4患者數(shù)量，針對MODY4的研究大部分停留在動物實驗上。

2019年報道了中國第1個MODY4的家系，其先證者是1名曾被誤診為1型糖尿病的14歲男童[9]。由此可見，國內(nèi)很多MODY患者存在誤診情況。英國報道的MODY病例中，約36%的患者曾診斷為1型糖尿病，而51%曾診斷為2型糖尿病[10]。幸運的是，本例患兒在初診時，由于其臨床表現(xiàn)不符合經(jīng)典的1型糖尿病及2型糖尿病，及時予以進行基因檢測，繼而發(fā)現(xiàn)其真正的病因，由于該患兒為雜合子突變，完善胰腺外分泌功能未見異常，臨床表現(xiàn)符合其基因突變類型。接下來，筆者計劃對該患兒的大部分家庭成員進行基因檢測，同時對患兒及其直系親屬進行qPCR檢測。在針對患者父母的基因檢測過程中，并未發(fā)現(xiàn)存在PDX-1的基因突變，目前考慮該患兒存在基因突變，即為MODY4的先證者，仔細詢問其母親妊娠過程及育養(yǎng)過程，否認不良妊娠結(jié)局，否認特殊藥物、食物服用史，否認疾病、創(chuàng)傷史，該患兒目前基因突變原因不明，不能排除與化學(xué)污染及電離輻射有關(guān)，需進行進一步的詢問及觀察。該患兒目前為家系中的唯一患病者，臨床上預(yù)示著如果單純通過家族史來決定是否對患者進行基因檢測，勢必會造成一部分患者，尤其是患兒的誤診及漏診，臨床上如果發(fā)現(xiàn)低齡、低體重、胰島素治療敏感的糖尿病患兒，應(yīng)完善基因檢測，避免誤診。