ACVR2A與子癇前期相關(guān)性研究進(jìn)展

馮亞南，孫立濤，盧 瑞，李曉瑩，張 爽

子癇前期是一種與妊娠相關(guān)的高血壓疾病，是導(dǎo)致母嬰死亡的主要原因。其使世界范圍內(nèi)3%～6%的妊娠變得復(fù)雜化，且在發(fā)展中國家的發(fā)病率高達(dá)17%[1-2]。子癇前期通常在妊娠后期發(fā)病，是一種以高血壓和蛋白尿?yàn)樘卣鞯目焖龠M(jìn)展的疾病。目前尚無有效的治療方法，當(dāng)威脅孕婦的生命安全時(shí)，分娩是唯一的選擇。全球范圍內(nèi)每年因子癇前期導(dǎo)致的胎兒和新生兒死亡病例超過50萬例，孕產(chǎn)婦死亡病例超過7萬例[3]。顯然，尋找該疾病的病因至關(guān)重要。目前胎盤功能障礙引起的內(nèi)皮損傷和炎性反應(yīng)被認(rèn)為是子癇前期的主要原因[4]。近年研究發(fā)現(xiàn)激活素A在炎癥和免疫中發(fā)揮著復(fù)雜的作用，在炎癥早期起促進(jìn)炎癥的作用，但對已經(jīng)處于炎癥狀態(tài)的細(xì)胞會刺激抗炎作用[5-7]。且大量的國外研究報(bào)道激活素A在子癇前期患者的胎盤組織中表達(dá)水平升高，且證實(shí)ACVR2A（activin A receptor type 2A）基因與子癇前期的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。因此現(xiàn)對ACVR2A在子癇前期的作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 ACVR2A的結(jié)構(gòu)及作用

ACVR2A位于2q22.3，屬于轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）受體家族成員，是由513個(gè)氨基酸組成的70～75 ku的蛋白質(zhì)，全長85 796 bp，有11個(gè)外顯子。ACVR2A是激活素的跨膜受體，具有富含半胱氨酸的細(xì)胞外配體結(jié)合域、單通道跨膜域和具有本構(gòu)性絲氨酸/蘇氨酸激酶活性的細(xì)胞內(nèi)域。在結(jié)合激活素時(shí)，ACVR2與ACVR1結(jié)合并磷酸化ACVR1。ACVR1反過來磷酸化Smad2和（或）Smad3。磷酸化的Smad2和Smad3與Smad4結(jié)合，轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核，調(diào)控基因表達(dá)。激活素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中可能存在其他非Smad通路，包括RhoA-ROCK-MEKK1-JNK和MEKK1-p38通路。除激活素外，肌生成抑制素、Nodal和骨形態(tài)發(fā)生蛋白7（BMP-7）等配體也可能與ACVR2結(jié)合，影響信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

ACVR2A在骨骼肌、胃、心臟、子宮內(nèi)膜、睪丸、前列腺、卵巢、神經(jīng)等多種組織中均有豐富的表達(dá)。ACVR2A和ACVR2B的細(xì)胞表面水平由激活素受體相互作用蛋白（ARIPs）調(diào)控。激活素信號通過其受體ACVR1和ACVR2在細(xì)胞增殖、分化、凋亡、代謝、免疫反應(yīng)、傷口修復(fù)和內(nèi)分泌功能中發(fā)揮作用。羅清瓊等[8]證實(shí)激活素A在原發(fā)性干燥綜合征患者組織和血清中的表達(dá)水平顯著高于健康對照組，進(jìn)一步證實(shí)激活素A具有免疫調(diào)節(jié)作用。Zhuo等[9]的研究結(jié)果表明ACVR2A的丟失在癌癥進(jìn)展和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中具有重要作用，并且可以作為結(jié)腸癌患者的預(yù)后標(biāo)志物。

2 子癇前期的發(fā)病機(jī)制

子癇前期是一種復(fù)雜的異質(zhì)性疾病，病因多樣。大量的分析和研究表明，環(huán)境、生物和遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素均與子癇前期有關(guān)。一些生理系統(tǒng)，包括血液調(diào)節(jié)、代謝、體內(nèi)平衡和炎癥反應(yīng)等都參與了子癇前期的發(fā)病過程。目前普遍認(rèn)為，胎盤淺著床和螺旋動脈重鑄障礙是子癇前期發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。

正常情況下，細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞首先侵入螺旋動脈的蛻膜段，其次在第二階段，它們侵入動脈的子宮肌層部分。這一過程會導(dǎo)致血管失去肌層介質(zhì)，從而形成管徑寬且阻力低的血管，以適應(yīng)增加的血流量。在患有子癇前期的婦女中，細(xì)胞滋養(yǎng)層不會侵入螺旋動脈的子宮肌層部分。血管依然小而窄，具有收縮能力，導(dǎo)致胎盤的低灌注和缺氧[10]。子癇前期的第一階段發(fā)生在該疾病的臨床表現(xiàn)出現(xiàn)之前。目前尚不清楚子癇前期患者的子宮胎盤循環(huán)沒有正常發(fā)育的原因，但血管、免疫和遺傳因素都牽涉其中[11]。

子癇前期的第二階段是由于母體對異常胎盤的炎癥反應(yīng)和隨后的胎盤缺氧，這被稱為母體系統(tǒng)內(nèi)皮細(xì)胞的激活[12]。由此導(dǎo)致的缺氧和隨后的氧化應(yīng)激導(dǎo)致母體螺旋動脈內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙[13]。胎盤釋放過量的抗血管生成因子，例如可溶性fms樣酪氨酸激酶 1（sFlt-1）和可溶性內(nèi)皮糖蛋白（sEng），這些因子在出現(xiàn)臨床癥狀前幾周在母體循環(huán)中增加[14]。同時(shí)，胎盤生長因子（PlGF）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等促血管生成因子水平下降?？寡苌梢蜃拥窒舜傺苌梢蜃拥淖饔?，而促血管生成因子是維持血管內(nèi)皮的關(guān)鍵[15]。胎盤碎片脫落到母體循環(huán)中涉及促炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子α（TNF-α）和白細(xì)胞介素 6（IL-6）的釋放[16-18]，這是子癇前期中內(nèi)皮細(xì)胞活化的重要介質(zhì)[19]。隨著胎盤的營養(yǎng)缺乏加劇，母體出現(xiàn)高血壓及蛋白尿等癥狀。

血管內(nèi)皮有許多基本功能，其負(fù)責(zé)通過釋放血管收縮劑和血管擴(kuò)張劑來控制平滑肌張力，以及控制抗凝、抗血小板活性和纖溶[20]。內(nèi)皮細(xì)胞存在于整個(gè)循環(huán)系統(tǒng)中。因此，胎盤內(nèi)皮功能障礙在各器官系統(tǒng)中均有表現(xiàn)，例如毛細(xì)血管滲漏引起的水腫，腎小管蛋白過濾改變引起的蛋白尿，肺泡液滲漏引起的肺水腫，小血管內(nèi)壁損傷引起的肝功能障礙，導(dǎo)致溶血和纖維蛋白沉積。中樞神經(jīng)系統(tǒng)收縮也會影響大腦血管內(nèi)皮的通透性，從而導(dǎo)致頭痛和視覺障礙。

3 ACVR2A與子癇前期

ACVR2A是細(xì)胞信號蛋白激活素A的受體，被認(rèn)為是生殖功能的重要調(diào)節(jié)因子。與激活素A受體ⅠB（ALK-4）共同在妊娠期發(fā)揮重要作用，尤其是在蛻膜化、滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤和胎盤形成過程中起重要作用[21-24]。2019年Glotov等[25]的研究發(fā)現(xiàn)ACVR2A受體mRNA在子癇前期蛻膜和絨毛蛻膜組織中的表達(dá)明顯降低。蛻膜間質(zhì)細(xì)胞ACVR2A表達(dá)降低，導(dǎo)致蛻膜化標(biāo)志催乳素mRNA表達(dá)降低，滋養(yǎng)細(xì)胞黏附、增殖、遷移和侵襲調(diào)節(jié)異常。有研究表明子癇前期患者胎盤中miR-195表達(dá)的降低導(dǎo)致ACVR2A升高，后者可抑制滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲，導(dǎo)致螺旋動脈重鑄不足，從而影響子癇前期的病理生理特征[26]。

有學(xué)者對子癇前期患者的血清進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，與相匹配的對照組相比，子癇前期孕婦血清中的激活素A濃度增加，且胎盤被認(rèn)為是母循環(huán)激活素A的主要來源[27-28]。因此推測激活素A通過影響滋養(yǎng)層細(xì)胞的增殖和凋亡，從而影響滋養(yǎng)層細(xì)胞的侵襲能力，進(jìn)而造成胎盤“淺著床”和血管重鑄障礙。ACVR2A表達(dá)的改變與激活素A的改變有相似的作用，導(dǎo)致胎盤與缺血胎盤聯(lián)合發(fā)生的不平衡事件，從而引發(fā)母體綜合征的病理生理級聯(lián)。激活素A受體表達(dá)或作用的改變，特別是ACVR2A，可以增加已經(jīng)升高的激活素A的活性，加劇內(nèi)皮細(xì)胞的激活。這也進(jìn)一步解釋了子癇前期螺旋動脈改變不足的原因，隨后的胎盤缺氧和激活素A釋放不足引發(fā)子癇前期的母體綜合征。此外，體外實(shí)驗(yàn)表明，ACVR2A的表達(dá)降低可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)、增殖和通透性改變[29]。

關(guān)于ACVR2A與子癇前期的關(guān)聯(lián)，仍存在爭議。Moses等[30]首次報(bào)道了34個(gè)澳大利亞/新西蘭家系的ACVR2A（rs1424954）與子癇前期之間存在遺傳關(guān)聯(lián)。但是Lokki等[31]對芬蘭人群的研究并未能證明rs1424954與子癇前期之間的相關(guān)性。Roten等[32]從單核苷酸多態(tài)性（SNPs）出發(fā)，在挪威進(jìn)行了一項(xiàng)大規(guī)模的病例-對照研究，該研究納入了1 139例子癇前期妊娠婦女和2 269例正常妊娠婦女，發(fā)現(xiàn)在ACVR2A 中的 6 個(gè) SNPs（rs1014064、rs17742134、rs1424941、rs2161983、rs3768687 和 rs3764955）均與子癇前期有關(guān)（均P＜0.05）。這與Moses等[30]在澳大利亞/新西蘭家系研究中獲得的結(jié)論一致。Fitzpatrick等[33]對澳大利亞子癇前期和正常孕婦的蛻膜組織進(jìn)行了全基因組微陣列分析，發(fā)現(xiàn)與正常妊娠組織相比，子癇前期樣本在2q上的17份轉(zhuǎn)錄本中有15份轉(zhuǎn)錄表達(dá)下調(diào)了至少2.5倍；且在這15份轉(zhuǎn)錄本中，ACVR基因（ACVR2和ACVR1C）表現(xiàn)出超過10倍的差異。Glotov等[25]通過對ACVR2A基因進(jìn)行新一代測序技術(shù)（NGS）靶向測序，檢測到2個(gè)與子癇前期相關(guān)的替換位點(diǎn)（rs145399059和rs17692648）和1個(gè)位于rs148642724位點(diǎn)的插入基因AA，并且還檢測到1種變異的rs17742573對子癇前期有保護(hù)作用。Thulluru等[34]通過轉(zhuǎn)染SGHPL-5絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞，證明了ACVR2A啟動子易感性變異導(dǎo)致ACVR2A表達(dá)下調(diào)。此外還發(fā)現(xiàn)當(dāng)ACVR2A基因敲除模擬易感變異體的作用時(shí)，激活素A的生理濃度會導(dǎo)致SGHPL-5滋養(yǎng)細(xì)胞nodal mRNA表達(dá)下降，提示其具有保護(hù)作用，因?yàn)閚odal表達(dá)減少與滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤增加有關(guān)。Zeybek等[35]通過對土耳其地區(qū)的94例子癇前期患者和166例健康孕婦采集靜脈血進(jìn)行基因分型分析，探討ACVR2A的3個(gè)SNPs（rs10497025、rs1128919和rs13430086）對子癇前期發(fā)病時(shí)間和嚴(yán)重程度的影響，發(fā)現(xiàn)ACVR2A基因多態(tài)性對子癇前期的發(fā)病有至關(guān)重要的作用。Ferreira等[1]報(bào)道ACVR2A基因的rs1424954和rs1014064與早發(fā)型子癇前期顯著相關(guān)，并證實(shí)了早發(fā)型和晚發(fā)型子癇前期之間可能存在不同的發(fā)病機(jī)制。

4 結(jié)語

綜上所述，子癇前期是一個(gè)多病因且發(fā)病機(jī)制尚不明確的疾病。ACVR2A可通過影響激活素A的濃度和活性在子癇前期的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。但目前對于ACVR2A的研究，由于不同的地理環(huán)境、不同的種族，其與子癇前期的相關(guān)性還存在爭議。因此還需要進(jìn)一步的研究，相信隨著對ACVR2A研究的深入，將會為臨床治療子癇前期提供更有力的證據(jù)。