妊娠期高血壓疾病胎盤淺著床的研究進(jìn)展

王卉菲，郭宇婧，王 敏，馬 帥，劉 藝，賈贊慧

正常胎盤著床的過程為絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞（extravillous trophoblasts，EVTs）浸潤子宮內(nèi)膜及淺肌層，即間質(zhì) EVT（interstitial EVT，iEVT）通過絨毛間質(zhì)細(xì)胞侵入蛻膜子宮內(nèi)膜基質(zhì)及子宮淺肌層，血管 EVT（endovascular EVT，enEVT）侵入螺旋動脈，并取代平滑肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞，完成螺旋動脈重鑄的過程[1]。若該過程中EVTs浸潤不足，影響螺旋動脈重鑄，無法轉(zhuǎn)化成低阻高容量血管，血管阻力增加，胎盤血流量減少，導(dǎo)致缺血缺氧，并釋放各種血管活性因子入血，可引起母體高血壓、胎兒生長受限[1-2]等相關(guān)妊娠并發(fā)癥。本文從影響滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲能力、炎癥因子浸潤過程、細(xì)胞外基質(zhì)降解程度3個方面論述妊娠期高血壓疾?。╤ypertensive disorders of pregnancy，HDP）胎盤淺著床的發(fā)病機(jī)制。

1 滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲

1.1 缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）胚胎著床早期（妊娠6～8周）相對缺氧的狀態(tài)有利于EVTs的增殖和遷移。隨著孕周增加，組織氧濃度逐漸增加，EVTs從增殖型轉(zhuǎn)化為侵襲型，有利于完成胎盤著床的過程。而當(dāng)母體處于缺氧狀態(tài)（貧血、慢性炎癥、妊娠合并心臟病等）時[2]，EVTs發(fā)育停滯于增殖期，侵襲螺旋動脈程度減輕，造成胎盤淺著床。現(xiàn)多數(shù)研究表明，胚胎淺著床過程與HIF-1α有關(guān)，而HIF-1α通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長因子 β3（TGF-β3）發(fā)揮作用，TGF-β 是胎盤著床早期滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲的關(guān)鍵性抑制因子[3-4]。胎盤著床早期相對缺氧的狀態(tài)促使HIF-1α表達(dá)水平升高，上調(diào)TGF-β3，有利于EVTs增殖，并抑制其分化；胎盤著床晚期（妊娠10～12周）組織氧濃度增加，HIF-1α表達(dá)水平降低，下調(diào)TGF-β3，消除了對EVTs分化的抑制作用，有利于其侵襲螺旋動脈。若妊娠晚期母體組織氧濃度處于相對缺乏狀態(tài)，HIF-1α的表達(dá)仍處于高水平，上調(diào)TGF-β3，EVTs分化阻滯于增殖型，導(dǎo)致侵襲不足。現(xiàn)已知類固醇受體輔助活化因子（steroid receptor coactivator，SRC）家族在妊娠過程中起著重要的作用，尤其是SRC-3，在調(diào)控胎盤形態(tài)發(fā)生和胚胎存活中發(fā)揮重要作用。有研究指出，SRC-3通過蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素蛋白（AKT/mTOR）信號通路調(diào)控EVTs侵襲的過程。而在胎盤著床晚期相對缺氧的狀態(tài)下，HIF-1α表達(dá)水平升高可抑制SRC-3的表達(dá)，使其無法發(fā)揮作用，影響胎盤著床[5]。同時，有研究發(fā)現(xiàn)非缺氧狀態(tài)下，HIF-1α也可被誘導(dǎo)高表達(dá)。Iriyama等[6]研究發(fā)現(xiàn)，血管緊張素Ⅱ-Ⅰ型受體激動劑自身抗體（AT1-AA）及腫瘤壞死因子（TNF）可誘導(dǎo)HIF-1α mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)水平升高，可出現(xiàn)高血壓、蛋白尿、胎盤血管異常等表現(xiàn)，且發(fā)現(xiàn)特異性小干擾RNA（siRNA）基因可調(diào)控HIF-1α mRNA表達(dá)，控制疾病進(jìn)展。無論缺氧或非缺氧狀態(tài)，均提示HIF-1α在EVTs侵襲中發(fā)揮重要作用，從而引起HDP相關(guān)癥狀。

1.2 血管生成因子血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） 和胎盤生長因子（placental growth factor，PlGF）是胎盤著床過程中促進(jìn)EVTs增殖分化、利于血管重鑄的重要調(diào)控因子。研究發(fā)現(xiàn)，妊娠早期相對缺氧的狀態(tài)通過調(diào)節(jié)VEGF、PlGF等血管生成因子而誘導(dǎo)血管生成，而HDP患者胎盤組織中可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體1（soluble vascular endothelial growth factor receptor-1，sVEGFR-1），也稱可溶性fms樣酪氨酸激酶（soluble fms-like tyrosine kinase-1，sFlt-1）增加，競爭結(jié)合VEGF、PlGF，抑制 VEGF、PlGF 與其受體相互作用，無法發(fā)揮相應(yīng)的功能，從而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙[7-8]。推測VEGF、PlGF水平降低可能是子癇前期滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤不足，導(dǎo)致子癇前期內(nèi)皮功能障礙的原因之一；而高水平的sFlt-1通過抑制VEGF、PlGF促進(jìn)EVTs的增殖、分化，發(fā)揮抗血管生成的作用。Triunfo等[9]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)胎盤淺著床時，胎盤功能不全，血漿中PlGF減少、sFlt-1增加，形成惡性循環(huán)。提示妊娠早期高sFlt-1是預(yù)測疾病發(fā)生的高危因素[10]，應(yīng)用血管生成因子調(diào)節(jié)劑是預(yù)防胎盤淺著床可行性的方法。也有研究指出，HIF-1α可升高sFlt-1表達(dá)水平，而胎盤組織與上皮膜蛋白2（EMP-2）可通過改變HIF-1α的表達(dá)來調(diào)節(jié)血管的生成[7-8,11]。揭示了EMP-2可協(xié)同HIF-1α調(diào)節(jié)EVTs的發(fā)育過程，提供了一個新的研究方向。

1.3 其他影響因素近幾年有表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）、胰島素樣生長因子（insulin like growth factors，IGFs）、表觀遺傳調(diào)控等是否介導(dǎo)胎盤淺著床過程的相關(guān)報(bào)道。Armant等[12]發(fā)現(xiàn)EGF在子癇前期患者中的表達(dá)明顯降低，其在調(diào)控滋養(yǎng)細(xì)胞增殖、分化過程中具有一定的促進(jìn)作用。IGFs可與滋養(yǎng)細(xì)胞的胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白（IGFBP）結(jié)合并增加其侵襲能力。研究發(fā)現(xiàn)，HDP患者胎盤組織中IGF-1、IGF-2、IGFBP-1和IGFBP-3表達(dá)顯著降低[13]，提示IGFs和IGFBP在滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤過程中具有一定的作用。而微小RNA-30a-3p（miR-30a-3p）是調(diào)控HDP進(jìn)展最強(qiáng)力的miRNAs之一，Niu等[14]研究發(fā)現(xiàn)HDP患者胎盤中miR-30a-3p的表達(dá)顯著增加，其可能通過靶向調(diào)節(jié)IGF-1表達(dá)，從而調(diào)節(jié)EVTs的侵襲和凋亡，參與HDP的發(fā)生與發(fā)展?，F(xiàn)發(fā)現(xiàn)基因在調(diào)節(jié)胎兒生長和胎盤發(fā)育中同樣發(fā)揮關(guān)鍵作用，主要調(diào)節(jié)EVTs的生長，在正常妊娠的滋養(yǎng)細(xì)胞基因表達(dá)譜中有許多高表達(dá)基因。長鏈非編碼RNA母系表達(dá)基因3（MEG3）可調(diào)控增殖、遷移等多種細(xì)胞過程，在人類胎盤組織中已發(fā)現(xiàn)其高表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，MEG3高表達(dá)時可抑制EVTs的侵襲并引起EVTs介導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞丟失，從而負(fù)調(diào)控螺旋動脈重鑄鑄[15-16]。Brki等[17]研究發(fā)現(xiàn)，miR-218-5p在正常妊娠EVTs中高表達(dá)，而在HDP患者胎盤中顯著下調(diào)。研究還發(fā)現(xiàn)miR-218-5p過表達(dá)促進(jìn)EVTs侵襲，anti-miR-218-5p抑制其侵襲，而miR-218-5p的作用是通過抑制TGF-β2信號通路介導(dǎo)的。目前，表觀遺傳調(diào)控對子癇前期的影響機(jī)制尚未完全明確，但提供了一個可行的研究方向。

2 炎癥因子的浸潤

2.1 趨化因子家族趨化因子是一類可誘導(dǎo)細(xì)胞定向趨化的細(xì)胞因子，與其受體在妊娠期母胎界面廣泛表達(dá)，參與細(xì)胞遷移、血管生成、細(xì)胞活化等過程。已證實(shí)有許多趨化因子參與EVTs的侵襲過程。研究發(fā)現(xiàn)，趨化因子CCL14、CXCL6在EVTs侵襲過程中發(fā)揮作用，誘導(dǎo)自然殺傷（NK）細(xì)胞和巨噬細(xì)胞遷移[18]。趨化因子CXCL12又稱基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1（SDF-1），通過其受體CXCR4、CXCR7影響免疫細(xì)胞的活化、遷移和再聚，而且參與血管生成、胚胎發(fā)育和侵襲轉(zhuǎn)移等多種生理過程[19]。妊娠早期滋養(yǎng)細(xì)胞中CXCL12及其受體高表達(dá)，后者以自分泌的方式促進(jìn)EVTs增殖，抑制其凋亡，為滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤奠定了一定的基礎(chǔ)。有研究指出，CXCL3在調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞遷移、增殖、侵襲和螺旋小動脈生成的過程中發(fā)揮一定的作用，HDP患者胎盤組織中CXCL3低表達(dá)，可抑制血管生成，導(dǎo)致子宮螺旋動脈重鑄不足[20]。提示CXCL3可能在胎盤血管重鑄中發(fā)揮作用，且其表達(dá)水平與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)。

2.2 蛻膜自然殺傷（decidual natural killer，dNK）細(xì)胞dNK細(xì)胞是在母胎界面聚集的主要NK細(xì)胞[21]，其在妊娠期不僅具有分泌各種細(xì)胞因子、生長因子、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）等調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲，完成螺旋動脈重鑄的作用，而且可介導(dǎo)母胎界面免疫耐受的過程。近年，隨著對dNK細(xì)胞影響因素的研究更加深入，發(fā)現(xiàn)糖苷A（GdA，人蛻膜中含量豐富的糖蛋白）表達(dá)水平在妊娠6～12周時達(dá)到高峰，GdA在母胎界面中與滋養(yǎng)細(xì)胞和免疫細(xì)胞相互作用，調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞和免疫細(xì)胞的功能和分化。Lee等[22]發(fā)現(xiàn)GdA可促使dNK細(xì)胞分泌VEGF、IGFBP-1等，促使其發(fā)揮作用。

總之，在螺旋動脈重鑄早期，EVTs促進(jìn)蛻膜免疫細(xì)胞進(jìn)入螺旋動脈內(nèi)皮細(xì)胞，即NK細(xì)胞及巨噬細(xì)胞遷移的過程，而這些免疫細(xì)胞可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子和血管生成因子，介導(dǎo)EVTs侵襲和螺旋動脈重鑄，在這一過程中，趨化細(xì)胞因子起到一定的促進(jìn)作用。

3 細(xì)胞外基質(zhì)的降解

MMPs是鋅依賴性蛋白酶，其主要功能是促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的降解及血管內(nèi)皮細(xì)胞的活化、增殖。正常妊娠后，MMPs水平的升高可能是由于妊娠期雌激素和孕酮分泌增加所致[23]，其主要作用為降解細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)EVTs浸潤，MMP-2和MMP-9是降解細(xì)胞外基質(zhì)的主要MMPs。研究發(fā)現(xiàn)，胎盤著床早期MMP-2在降解細(xì)胞外基質(zhì)中發(fā)揮相應(yīng)的作用，而HDP患者胎盤組織中MMP-2表達(dá)降低，細(xì)胞外基質(zhì)降解減少，推測MMP-2是胎盤著床早期導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤不足的一個重要原因；胎盤著床中晚期，MMP-9發(fā)揮相應(yīng)的作用，促進(jìn)EVTs的侵襲，而子癇前期患者胎盤組織中MMP-9表達(dá)降低，細(xì)胞外基質(zhì)降解減少，EVTs侵襲能力受損，提示胎盤中的MMP-9可能參與調(diào)節(jié)胎盤著床中晚期滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤的過程[24-25]。神經(jīng)病靶酯酶（NTE，又稱神經(jīng)毒性酯酶）可以降低MMP-9活性[26]，從而抑制基底膜蛋白降解，阻礙EVTs的侵襲。而CXCL6可增強(qiáng)MMP-9的活性，進(jìn)而增強(qiáng)EVTs的侵襲能力，但也可抑制MMP-2的活性，減弱EVTs的侵襲能力[27]，所以CXCL6在妊娠不同時期對MMPs的調(diào)控發(fā)揮不同的作用。Laskowska[25]發(fā)現(xiàn)，MMP-13在早發(fā)型子癇前期患者中的表達(dá)水平明顯高于晚發(fā)型子癇前期，提示MMP-13可能與早發(fā)型子癇前期的發(fā)病有關(guān)，但其發(fā)生機(jī)制尚未明確報(bào)道。MMPs的活性主要受基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMPs）調(diào)控[28]，TIMPs可抑制MMPs的活性，使細(xì)胞外基質(zhì)降解程度下降，MMPs/TIMPs比值往往決定細(xì)胞外基質(zhì)降解和滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲的程度，提示MMPs與TIMPs平衡失調(diào)是胎盤淺著床的一個重要原因。

近年，隨著對MMPs作用的深入研究發(fā)現(xiàn)，除影響細(xì)胞外基質(zhì)降解的程度，MMPs也可促進(jìn)EVTs的凋亡，降低侵襲能力，致其浸潤過淺，螺旋動脈重鑄不足，引起內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。研究發(fā)現(xiàn)，miR-517在HDP患者胎盤組織中高表達(dá)，可通過抑制細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）/MMP-2信號通路抑制MMP-2的表達(dá)，降低滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖和侵襲能力[29]。Su等[30]研究發(fā)現(xiàn)，miR-346和miR-582-3p通過抑制MMP-2和MMP-9調(diào)節(jié)VEGF誘導(dǎo)EVTs侵襲的能力。Lee等[31]研究發(fā)現(xiàn)，促炎細(xì)胞因子[TNF-α、γ 干擾素（IFN-γ）等]可通過細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)途徑調(diào)節(jié)MMP-2的活性，這也提示有婦科炎癥的婦女患子癇前期的風(fēng)險增加?？傊?，越來越多的研究表明MMPs可影響EVTs浸潤的多個過程，同時其相關(guān)的影響因素可通過調(diào)節(jié)MMPs介導(dǎo)HDP的發(fā)病。

4 結(jié)語

綜上所述，當(dāng)各種因素影響胎盤著床的過程時，可致EVTs浸潤過淺，母胎界面螺旋動脈侵襲不足、重鑄障礙，胎盤淺著床，胎盤中血管活性因子釋放入血，引起母體高血壓、胎兒生長受限[1-2]等妊娠并發(fā)癥。但至今胎盤淺著床的發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明，各種相關(guān)研究可提示胎盤淺著床的致病因素，這為重新認(rèn)識子癇前期的發(fā)生、發(fā)展以及在妊娠早期預(yù)測中晚期孕婦發(fā)生子癇前期的風(fēng)險提供了相應(yīng)的依據(jù)。同時，仍需在現(xiàn)有研究的基礎(chǔ)上，不斷探索胎盤淺著床的發(fā)生機(jī)制，為臨床疾病早期診斷、治療及預(yù)防提供一個新的途徑。