卵巢惡性腫瘤化療研究進(jìn)展

牛星燕，張冬萍，李飛霞，彭蕓花

卵巢癌作為女性常見惡性腫瘤之一，由于缺乏典型的癥狀及體征，一旦發(fā)現(xiàn)，大多處于中晚期，生存時間很短[1]。我國每年新增卵巢癌病例52 971例，死亡30 886例，且呈現(xiàn)逐年增漲的趨勢[2]。卵巢癌有多種病理類型，其中最常見的是上皮性卵巢癌，約占總數(shù)的50%~70%，其次是惡性生殖細(xì)胞腫瘤和性索間質(zhì)腫瘤，各約占20%和5%[3]。卵巢癌所表現(xiàn)出的細(xì)胞和分子異質(zhì)性使得學(xué)者們認(rèn)識到卵巢癌不是一種形態(tài)各異的單一疾病，而是一系列復(fù)雜的惡性腫瘤[4]，其由多種組織學(xué)亞型組成，每種組織中都有許多基因型和表型，這些都可能影響生物學(xué)行為和對化療的反應(yīng)[5]。目前主要治療方法是盡可能徹底地實施腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，然后再進(jìn)行6～8次的基于鉑類的聯(lián)合化療，根據(jù)最新指南推薦：Ⅰ期患者進(jìn)行3～6個周期的化療，Ⅱ～Ⅳ期患者推薦6～8個周期化療，目前暫無有利證據(jù)證明一線化療的周期越多對患者預(yù)后的改善越明顯。對于滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后的Ⅱ～Ⅲ期患者，腹腔化療可作為選擇之一?；阢K類的聯(lián)合化療常作為卵巢癌的一線化療方案，雖然可使卵巢癌臨床緩解率達(dá)到60%～80%，但大多數(shù)患者以治療后復(fù)發(fā)且合并鉑類耐藥性為轉(zhuǎn)歸，5年總生存率僅約30%，經(jīng)過反復(fù)化療，無化療間隔會逐漸縮短，呈現(xiàn)出無效治療，常預(yù)后不良[6-8]?；谶@些事實，我們?nèi)孕枰谔岣呗殉舶┗颊叩臒o進(jìn)展生存期 [PFS，是指從診斷日期（初次手術(shù)/活組織檢查日期）到疾病復(fù)發(fā)或者患者死亡的時間，以先到者為準(zhǔn)]和總生存期（OS，是指從診斷為卵巢癌到患者死亡的時間，無論是何原因）方面進(jìn)一步進(jìn)行研究。

化療與外科手術(shù)、放射治療一起被認(rèn)為是惡性腫瘤的三大有效治療手段之一。在所有的實體腫瘤中卵巢癌是對化療最敏感的一種，標(biāo)準(zhǔn)的以鉑類為基礎(chǔ)的化療對80%左右的卵巢癌患者有效[9]。外科手術(shù)和放射治療均屬于局部治療方式，只對相應(yīng)部位的腫瘤有治療效果，而化療被認(rèn)為是一種全身治療手段，無論采用口服、靜脈或體腔給藥，化療藥物都會隨著血液循環(huán)到達(dá)全身的絕大部分器官和組織。因此，作為卵巢癌的主要治療手段，化療在卵巢癌的輔助治療、復(fù)發(fā)治療中發(fā)揮重要作用。但絕大部分患者隨著化療周期的不斷增加會出現(xiàn)鉑類耐藥 [腫瘤在基于鉑類藥物的一線治療中無效（鉑類難治型），或化療有效但無化療間隔＜6個月復(fù)發(fā)者]，這將對患者的PFS、OS及預(yù)后產(chǎn)生不利影響。

1 術(shù)后輔助化療

局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病（Ⅱ～Ⅳ期）通常通過腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)加上輔助化療進(jìn)行治療。術(shù)后42 d內(nèi)的化療間隔時間與生存率的提高沒有顯著關(guān)聯(lián)，但進(jìn)一步推遲化療間隔時間會對患者的PFS、OS產(chǎn)生影響[10]，因此手術(shù)后盡早給予輔助化療對提高患者的生存期利大于弊。前期有大量臨床試驗著重于通過交替的給藥方案、給藥途徑、治療持續(xù)時間以及與其他藥物（包括生物制劑和維持治療）的聯(lián)合來最大限度地提高這種聯(lián)合方案的效益。1986年婦科腫瘤學(xué)組（Gynecologic Oncology Group，GOG）通過大量試驗比較發(fā)現(xiàn)環(huán)磷酰胺、阿霉素和順鉑聯(lián)合治療的卵巢癌患者的PFS和OS較環(huán)磷酰胺和阿霉素聯(lián)合治療的卵巢癌患者長（PFS：13.1個月vs.7.7個月；OS：19.3個月vs.16.4個月），因此報道了順鉑成為靜脈化療的基礎(chǔ)，并用于卵巢癌的全身性治療[11]。此外，還通過比較順鉑聯(lián)合環(huán)磷酰胺與順鉑聯(lián)合紫杉醇治療的卵巢癌患者的PFS和OS，發(fā)現(xiàn)紫杉醇在PFS（15.5個月vs.11.5個月）和OS（35.6個月vs.25.8個月）方面提供了另一種改善[12]，從而確立了目前鉑和紫杉醇聯(lián)合化療的標(biāo)準(zhǔn)。2019年Monk等[11]的研究表明，順鉑和卡鉑的治療具有等效性，但PFS分別為19.4個月和20.7個月，OS分別為48.7個月和57.4個月。歐洲的一些研究也顯示卡鉑具有更少的不良反應(yīng)，胃腸道、腎臟、代謝和白細(xì)胞減少事件發(fā)生較少，但血小板減少的發(fā)生率較順鉑高，接受卡鉑治療的卵巢癌患者的生活質(zhì)量優(yōu)于接受順鉑治療的卵巢癌患者[13]。因此，目前首選紫杉醇、卡鉑聯(lián)合化療方案作為卵巢癌的一線化療方案。盡管有學(xué)者對給藥劑量，特別是卡鉑的劑量存在爭議，但最常用的劑量是卡鉑血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）5～6 mg/（mL·min）+紫杉醇 175 mg/m2，每 3 周 1 個療程，共 6～8 個療程[11]。除此之外，卡鉑AUC 5 mg/（mL·min）+聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星30 mg/m2，每4周1個療程，共6個療程也作為卵巢癌一線化療方案[14]。卵巢癌的一線輔助化療一般選擇靜脈化療或腹腔內(nèi)化療，Cochrane對8項腹腔內(nèi)化療研究進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，接受腹腔內(nèi)化療和單獨(dú)接受靜脈化療治療后，卵巢癌患者死亡的風(fēng)險比（HR）約為0.81[15]，但對于一般情況及耐受力差、卵巢癌國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期Ⅳ期、年齡較大同時合并有內(nèi)科疾病的患者可能不能耐受腹腔內(nèi)化療。腹腔內(nèi)化療方案可選擇：第1天，紫杉醇135mg/m2＞3h靜脈化療，卡鉑AUC6mg/（mL·min）腹腔內(nèi)注射；第8天，紫杉醇60 mg/m2腹腔內(nèi)化療。此外，有研究表明在晚期卵巢癌中，僅在化療期間添加貝伐珠單抗（抗血管內(nèi)皮生長因子的人源化單克隆抗體）并沒有明顯的優(yōu)勢[11]。但也有學(xué)者認(rèn)為在全身化療中加入貝伐珠單抗并在之后最多15個月內(nèi)繼續(xù)這種治療，可能會改善卵巢癌患者的預(yù)后[16]。因此，對于選擇哪種化療方案及方法需根據(jù)患者情況制定個體化方案，是否在一線化療同時添加貝伐珠單抗及化療結(jié)束后是否使用貝伐珠單抗繼續(xù)治療，需要更多的臨床試驗來分析證明。

2 新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）

NAC即先期化療，是治療晚期卵巢癌的一種新方式，可通過靜脈、動脈介入或腹腔內(nèi)給藥方式進(jìn)行治療。NAC因暫未破壞腫瘤的血液供應(yīng),抗癌藥物可以順利擴(kuò)散到腫瘤，引起腫瘤細(xì)胞的缺血、壞死，使腫瘤的邊緣松動，并縮小腫瘤體積，從而很大程度上提高手術(shù)的成功率，同時降低手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率，改善患者的預(yù)后。常用的靜脈化療方案均可用于NAC，目前，卵巢癌的一線NAC方案仍以紫杉醇聯(lián)合卡鉑為首選。雖然NAC有諸多優(yōu)勢，但是NAC的循環(huán)次數(shù)并未改變患者的淋巴結(jié)受累程度；其次，有研究指出，超過3個周期的NAC并不會改變腫瘤的完全可切除性，反而會增加鉑類耐藥的風(fēng)險，這可能與NAC在腫瘤干細(xì)胞群中誘導(dǎo)化療抵抗有關(guān)[17-19]。由于循環(huán)次數(shù)的增加并沒有明顯改善腫瘤的可切除性，但增加了鉑類耐藥的風(fēng)險，故術(shù)前化療一般多選用1～3個療程為宜。眾所周知，NAC期間的化療敏感性是晚期卵巢癌生存率的預(yù)后因素[20]，因此在化療間歇性減瘤術(shù)（interval debulking surgery，IDS）之前，確定患者對NAC的反應(yīng)性，對于進(jìn)一步的輔助治療很重要。

3 腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）

HIPEC是將熱療、化療與腹腔灌注三者有機(jī)結(jié)合，從而預(yù)防及治療腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的治療方式。腫瘤部位的熱療灌注是基于熱直接對腫瘤細(xì)胞毒性、破壞微管系統(tǒng)、誘導(dǎo)蛋白質(zhì)損傷、促進(jìn)血管停滯、與化療協(xié)同作用的原理[21]。在41℃以上，化療藥物對腫瘤細(xì)胞具有選擇性的細(xì)胞毒性，激活蛋白質(zhì)降解，抑制氧化代謝，增加酸堿度，激活溶酶體和細(xì)胞凋亡；此外，溫度高于41℃會增加化療藥物的細(xì)胞毒性作用，并增加腫瘤組織的吸收和滲透[22]。HIPEC通過三者的協(xié)同作用可有效清除殘存灶，抑制腫瘤細(xì)胞再種植，調(diào)節(jié)腫瘤耐藥性，降低復(fù)發(fā)率，延長總生存時間。

4 加壓腹膜內(nèi)氣霧劑化療（PIPAC）

PIPAC是一種將常溫化療藥物作為加壓氣溶膠送入腹腔的新技術(shù)。與其他方法相比，其具有優(yōu)越的組織滲透和凋亡誘導(dǎo)作用。PIPAC已被證明能夠改善化療藥物在腹腔內(nèi)的分布和腹膜組織滲透性[23]。根據(jù)相關(guān)研究，PIPAC與奧沙利鉑聯(lián)合滲透腫瘤組織至 500～600 μm 的深度，組織濃度達(dá)到 1.70 μmol/g，相比之下，HIPEC僅達(dá)到0.02 μmol/g的組織濃度[24]。基于這些數(shù)據(jù)，Odendahl等[25]研究提示，使用PIPAC可將化療藥物的劑量減少5～10倍，但不會降低療效。與HIPEC相比，PIPAC還具有可定期重復(fù)的優(yōu)點(diǎn)，但目前PIPAC治療卵巢癌、輸卵管癌和腹膜癌仍處于需要進(jìn)一步驗證的階段，具體療效、優(yōu)劣尚待進(jìn)一步研究。

5 鉑類耐藥

根據(jù)大數(shù)據(jù)分析，約有20%的卵巢癌患者對標(biāo)準(zhǔn)一線鉑類藥物聯(lián)合治療具有內(nèi)在抵抗力，臨床上鉑類耐藥復(fù)發(fā)病例占所有復(fù)發(fā)病例的25%左右[26]，預(yù)后極差，PFS約為3.4個月。復(fù)發(fā)患者可選擇：①5氟尿嘧啶（5-FU）/四氫葉酸/奧沙利鉑±貝伐珠單抗（2B類證據(jù)）；②卡培他濱＋奧沙利鉑[13]。而對于鉑類耐藥復(fù)發(fā)患者，其治療涉及許多用作單一治療的非鉑類藥物，包括紫杉醇、多西他賽、聚乙二醇化脂質(zhì)體阿霉素（PLD）、吉西他濱和拓?fù)涮婵档?，在安全性和有效性方面，這些藥物并沒有一種比其他藥物更突出[27]。此外，鉑類耐藥卵巢癌患者加用貝伐珠單抗可能會延長生存期[28]。研究也發(fā)現(xiàn)無論是否存在乳腺癌易感基因（BRCA）突變的狀態(tài)，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly-ADP-ribose polymerase，PARP）抑制劑對鉑類敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者有益，但對鉑類耐藥性卵巢癌患者無效[29-30]。鉑類耐藥的因素有多種，如藥物使用量增加、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)能力降低、NAC周期過長、DNA修復(fù)受損和凋亡過程改變等，但鉑類耐藥的基本機(jī)制和主要機(jī)制尚未完全明確[31]。其中藥物轉(zhuǎn)運(yùn)能力的降低是腫瘤中鉑類耐藥的一個復(fù)雜而實質(zhì)性的機(jī)制。人銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（HCTR1）可以調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞對鉑的攝取，卵巢癌中HCTR1表達(dá)的增加與良好的應(yīng)答率、更好的PFS和OS相關(guān)[32]。研究發(fā)現(xiàn)三乙素等降銅劑可以通過增強(qiáng)HCTR1介導(dǎo)的對鉑的攝取，從而使鉑類耐藥的癌細(xì)胞重新敏化[33]。但對于聯(lián)合用藥治療鉑類耐藥性卵巢癌患者的劑量選擇尚需大量的研究證明。總之，貝伐珠單抗及三乙素等降銅劑對鉑類耐藥性卵巢癌患者來說，可能是一種福音。

6 結(jié)語和展望

綜上所述，國內(nèi)外許多學(xué)者對卵巢癌化療的研究已經(jīng)取得了相當(dāng)?shù)某晒Ｒ糟K類為基礎(chǔ)的化療無論作為手術(shù)后化療還是術(shù)前NAC都可明顯改善卵巢癌患者的生存率，但鉑類耐藥機(jī)制尚未明確。貝伐珠單抗及降銅劑的研究雖起步較晚，但在治療鉑類耐藥性卵巢癌中具有巨大潛力，盡管這些藥物的臨床應(yīng)用受到很多限制，但也為患者多提供了一種選擇。在臨床上，應(yīng)根據(jù)患者具體情況為患者制定個性化治療方案，并且盡早發(fā)現(xiàn)鉑類耐藥情況，以便盡早更改化療方案，從而為卵巢癌患者帶來更多的生存獲益。