醒腦調(diào)神開竅針法聯(lián)合高壓氧治療一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病臨床療效及對(duì)血清免疫細(xì)胞因子和腦脊液神經(jīng)遞質(zhì)的影響※

楊嬌嬌 朱保鋒 宗春燕 陳芬芬 陳建春

(江蘇省南通市第一人民醫(yī)院急診科，江蘇 南通 226001)

一氧化碳中毒搶救后，部分患者數(shù)天或數(shù)周“假愈期”后會(huì)再次出現(xiàn)以癡呆、精神和錐體外系癥狀為主要特征的腦功能障礙，即一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病(delayed encephalopathy after carbon monoxide poisoning，DEACMP)，是導(dǎo)致患者殘疾、生活質(zhì)量下降的主要原因[1]。西醫(yī)多采用高壓氧、營(yíng)養(yǎng)腦神經(jīng)、改善腦循環(huán)等對(duì)癥治療，效果并不十分理想。DEACMP屬中醫(yī)學(xué)“癡呆”范疇，病位在腦，不論何種證型，均與毒邪內(nèi)攻、濁氣入臟、蒙蔽心竅有關(guān)。針灸是治療各類腦病的有效方法，通過刺激特定穴位，能夠達(dá)到調(diào)神益智、醒腦開竅的效果[2-3]。DEACMP發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，但目前研究認(rèn)為與免疫炎性反應(yīng)、腦神經(jīng)損傷有關(guān)[4-5]。醒腦調(diào)神開竅針法聯(lián)合高壓氧治療是否能通過改善細(xì)胞免疫功能、調(diào)節(jié)腦神經(jīng)遞質(zhì)等途徑治療DEACMP，目前尚缺乏足夠的文獻(xiàn)報(bào)道。本研究在常規(guī)對(duì)癥治療的基礎(chǔ)上，采用醒腦調(diào)神開竅針法聯(lián)合高壓氧治療DEACMP 47例，并與高壓氧治療46例對(duì)照，觀察臨床療效以及對(duì)免疫細(xì)胞因子和腦神經(jīng)遞質(zhì)的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018-05—2020-04江蘇省南通市第一人民醫(yī)院急診科住院的DEACMP患者93例為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組47例，男26例，女21例；年齡35～64歲，平均(46.32±6.15)歲；中毒昏迷時(shí)間2～38 h，平均(24.15±4.12)h；DEACMP發(fā)病時(shí)間2～54 d，平均(30.32±5.24)d；嚴(yán)重程度[6]：輕度12例，中度27例，重度8例。對(duì)照組46例，男29例，女17例；年齡32～60歲，平均(44.86±6.23)歲；中毒昏迷時(shí)間3～35 h，平均(23.52±4.23)h；DEACMP發(fā)病時(shí)間3～50 d，平均(29.14±5.36)d；嚴(yán)重程度：輕度14例，中度27例，重度5例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照《一氧化碳中毒臨床治療指南(四)》[7]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[8]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，辨證為痰濁蒙竅、氣血瘀滯證。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合DEACMP中西醫(yī)診斷及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，告知研究事項(xiàng)后，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并其他精神病史者；②嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能障礙者；③不能耐受針刺治療、存在高壓氧禁忌證，以及對(duì)本研究所用藥物過敏者。

1.2.4 剔除標(biāo)準(zhǔn) 中途退出者。

1.3 治療方法

1.3.1 基礎(chǔ)治療 2組均予DEACMP常規(guī)對(duì)癥治療。包括胞磷膽堿鈉注射液(青島正大海爾制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20046496)250 mg肌肉注射，每日1次，連續(xù)4周；依達(dá)拉奉注射液(國(guó)藥集團(tuán)國(guó)瑞藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080056)30 mg，加入0.9%氯化鈉注射液250 mL中靜脈滴注，每日2次，連續(xù)2周；奧拉西坦注射液(河北醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程中心，國(guó)藥準(zhǔn)字H20143243)4.0 g，加入5%葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注，每日1次，連續(xù)2周。

1.3.2 對(duì)照組 在基礎(chǔ)治療的同時(shí)加高壓氧治療。采用青島澤友容器氧艙設(shè)備有限公司YC2400/8型多人高壓氧艙，治療壓力0.2 MPa，升壓30 min、穩(wěn)壓60 min、減壓30 min。穩(wěn)壓時(shí)采用無(wú)重復(fù)式吸氧面罩吸純氧(氧濃度>95%)治療。每日1次，連續(xù)5 d為1個(gè)療程，間隔2 d進(jìn)入下一個(gè)療程，共治療8個(gè)療程。

1.3.3 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加醒腦調(diào)神開竅針法治療。取穴：內(nèi)關(guān)、水溝、百會(huì)、四神聰、風(fēng)池(雙側(cè))、合谷(雙側(cè))、三陰交(雙側(cè))、太沖(雙側(cè))。操作：使用華佗牌針灸針(蘇州醫(yī)療用品廠有限公司，0.30 mm×40 mm，0.30 mm×50 mm)，采用“醒腦調(diào)神開竅”針刺法[9]。患者平臥位，直刺雙側(cè)內(nèi)關(guān)(0.90～1.2寸)，捻轉(zhuǎn)提插1 min。沿鼻中隔方向斜刺水溝(0.30～0.45寸)，使用雀啄瀉法至流淚。15°角針刺百會(huì)(0.75～0.90寸)，捻轉(zhuǎn)刺激至頭皮發(fā)緊。平刺四神聰(0.30～0.45寸)，捻轉(zhuǎn)補(bǔ)法1 min。沿喉結(jié)方向直刺風(fēng)池穴(1.20～1.35寸)，使用捻轉(zhuǎn)補(bǔ)法。直刺合谷(0.80～1.00寸)，使用提插捻轉(zhuǎn)瀉法。45°角斜刺三陰交，使用提插瀉法至肢體抽動(dòng)3次。直刺太沖(0.45～0.60寸)，使用提插捻轉(zhuǎn)瀉法。得氣后留針30 min，每日1次，連續(xù)5 d為1個(gè)療程，間隔2 d進(jìn)行下一個(gè)療程，共治療8個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①免疫細(xì)胞因子：治療前后采集2組晨起空腹肘靜脈血4 mL，3 000 r/min離心10 min，取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清白細(xì)胞介素4(Interleukin-4，IL-4)、干擾素γ(IFN-γ)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)含量，試劑盒均購(gòu)自上海森雄科技實(shí)業(yè)有限公司。②神經(jīng)遞質(zhì)：治療前后2組均腰椎穿刺留取腦脊液4 mL，采用日本Shimadzu LC-10A高效液相色譜系統(tǒng)、LECD6A電化學(xué)檢測(cè)器，采用高效液相色譜電化學(xué)檢測(cè)法檢測(cè)多巴胺(dopamine,DA)、5-羥色胺(5-hydroxy tryptamine，5-HT)、乙酰膽堿(acetylcholine,Ach)含量。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 痊愈：癥狀及體征消失，智力正常，生活能夠自理；好轉(zhuǎn)：癥狀及體征改善，生活基本能夠自理；無(wú)效：癥狀及體征無(wú)改善甚至加重，生活不能自理[10]。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床療效比較 見表1。

表1 2組臨床療效比較 例(%)

由表1可見，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。

2.2 2組治療前后血清IL-4、IFN-γ、TGF-β1水平變化比較 見表2。

表2 2組治療前后血清IL-4、IFN-γ、TGF-β1水平變化比較

由表2可見，治療后，2組血清IL-4、TGF-β1水平均較本組治療前升高(P<0.05)，IFN-γ水平降低(P<0.05)，且治療組IL-4、TGF-β1水平均高于對(duì)照組(P<0.05)，IFN-γ水平低于對(duì)照組(P<0.05)。

2.3 2組治療前后DA、5-HT、Ach水平變化比較 見表3。

表3 2組治療前后DA、5-HT、Ach水平變化比較

由表3可見，治療后2組腦脊液DA、5-HT水平均較本組治療前升高(P<0.05)，Ach水平降低(P<0.05)，且治療組DA、5-HT水平均高于對(duì)照組(P<0.05)，Ach水平低于對(duì)照組(P<0.05)。

3 討 論

一氧化碳中毒后，因一氧化碳與血紅蛋白結(jié)合形成碳氧血紅蛋白，導(dǎo)致呼吸抑制、組織缺氧[11]。DEACMP是一氧化碳中毒救治后常見并發(fā)癥，發(fā)病率約為3%～46%，嚴(yán)重影響患者預(yù)后[12]。缺血缺氧是DEACMP發(fā)生的始動(dòng)因素，并貫穿于DEACMP發(fā)生、發(fā)展各個(gè)環(huán)節(jié)。高壓氧治療能夠改善大腦組織缺氧狀態(tài)，建立腦組織側(cè)支循環(huán)，刺激毛細(xì)血管新生和神經(jīng)纖維髓鞘生成，恢復(fù)大腦神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能，但恢復(fù)較為緩慢，且治療效果存在“瓶頸”[13-14]。

DEACMP屬中醫(yī)學(xué)“癡呆”“癲狂”等疾病范疇，臨床表現(xiàn)不盡相同，很難歸屬到一病一證?！鹅`樞·病傳第四十二》有云“大氣入臟……病先發(fā)于心，一日而之肺，三日而之肝，五日而之脾”。此病以脾腎虧虛為本，毒、痰、瘀為標(biāo)，為毒邪內(nèi)攻，首先犯肺，化生痰濁，逆?zhèn)餍陌?，蒙蔽心竅，余邪日久未清，傷及五臟，脾腎虧虛，運(yùn)化失常，脈絡(luò)瘀滯，腦髓失養(yǎng)，導(dǎo)致神志異常。治當(dāng)正本清源，排濁補(bǔ)虛，安神益智，醒腦開竅[15]?！鹅`樞·本神》載“凡刺之法，必先本于神”。醒腦調(diào)神開竅針刺法基于“以腦統(tǒng)神，以神統(tǒng)針，以針調(diào)神”的理念，注重醒神、調(diào)神、安神[16]。內(nèi)關(guān)為八脈交會(huì)穴，寬胸利膈，通調(diào)水道，理氣開郁，寧心安神。水溝屬于督脈，升陽(yáng)舉陷，醒神開竅，健腦安神。百會(huì)位于巔頂，為各經(jīng)脈氣會(huì)聚處，能升陽(yáng)益氣，醒腦安神。百會(huì)、四神聰鎮(zhèn)靜安神，清心明目，醒腦開竅。三陰交為足部三條陰經(jīng)氣血交會(huì)之所，可健脾益血，益腎生髓，促進(jìn)腦生理功能恢復(fù)。風(fēng)池為足少陽(yáng)膽經(jīng)穴、風(fēng)邪蓄積之所，針刺風(fēng)池能壯陽(yáng)益氣，利腦調(diào)神。合谷、太沖兩穴一氣一血，一升一降，祛風(fēng)散寒，醒腦開竅，鎮(zhèn)心安神。諸穴合用，主次分明，達(dá)升陽(yáng)益氣、調(diào)神益智、醒腦開竅之功。本研究顯示，治療組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)，與蔣花等[17]、茅敏等[18]文獻(xiàn)報(bào)道基本相似，說明醒腦調(diào)神開竅針法聯(lián)合高壓氧治療可提高DEACMP的臨床療效。

免疫功能紊亂可能是DEACMP損傷的重要機(jī)制[19]。IL-4是輔助性T淋巴細(xì)胞2(Th2)分泌的細(xì)胞因子，能夠促進(jìn)Th2細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)B細(xì)胞活化，促進(jìn)體液免疫功能。IFN-γ是Th1細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，可促進(jìn)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞活化與增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞毒性反應(yīng)和機(jī)體炎性反應(yīng)。TGF-β1是一種多功能雙向調(diào)節(jié)因子，可通過負(fù)向調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、降低炎性反應(yīng)等途徑，維持機(jī)體免疫平衡。相關(guān)研究表明，DEACMP患者血清IL-4、TGF-β1水平明顯降低，IFN-γ水平異常升高，且降低升高與DEACMP嚴(yán)重程度明顯相關(guān)[20]。盧哲等[21]研究證實(shí)，針刺關(guān)元、合谷、足三里等穴位，能夠改善免疫抑制模型大鼠細(xì)胞免疫和體液免疫功能。本研究結(jié)果顯示，2組治療后血清IFN-γ水平均低于本組治療前(P<0.05)，IL-4、TGF-β1水平均高于本組治療前(P<0.05)，說明高壓氧也有一定的免疫調(diào)節(jié)作用。治療后治療組血清IFN-γ水平低于對(duì)照組(P<0.05)，IL-4、TGF-β1水平高于對(duì)照組(P<0.05)，說明針刺聯(lián)合高壓氧治療可能具有某種協(xié)同作用機(jī)制，更有利于改善DEACMP患者免疫功能。

DEACMP發(fā)病機(jī)制的各種假說很多，如缺血缺氧假說、免疫炎性反應(yīng)假說、再灌注損傷假說、單胺類神經(jīng)遞質(zhì)代謝異常等，均圍繞腦功能障礙或神經(jīng)系統(tǒng)展開，說明腦神經(jīng)功能受損是其主要發(fā)病機(jī)制[22]。單胺類神經(jīng)遞質(zhì)Ach神經(jīng)元廣泛存在于大腦紋狀體、海馬及皮質(zhì)中，與感覺和運(yùn)動(dòng)功能有密切關(guān)系，而且在學(xué)習(xí)與記憶方面有重要作用。臨床研究表明，DEACMP患者腦脊液中Ach水平明顯升高，治療后下降，動(dòng)態(tài)檢測(cè)Ach水平變化可作為判斷DEACMP病情變化和治療效果的生物學(xué)指標(biāo)之一[23]。DA是腦部的重要神經(jīng)遞質(zhì)，有調(diào)節(jié)錐體外系運(yùn)動(dòng)及腦血管功能活動(dòng)的作用。5-HT是神經(jīng)細(xì)胞間信息傳遞的重要神經(jīng)遞質(zhì)之一，參與睡眠的調(diào)控、鎮(zhèn)痛、體溫的調(diào)控等。臨床研究表明，DEACMP患者血清及腦脊液中DA、5-HT水平明顯降低[24]。針刺作為一種強(qiáng)烈的刺激信號(hào)，能夠刺激神經(jīng)末梢產(chǎn)生動(dòng)作電位，調(diào)節(jié)相關(guān)神經(jīng)細(xì)胞因子分泌。本研究結(jié)果顯示，治療后，治療組腦脊液DA、5-HT水平高于對(duì)照組(P<0.05)，Ach低于對(duì)照組(P<0.05)。

綜上可見，醒腦調(diào)神開竅針法聯(lián)合高壓氧治療DEACMP療效確切，可能是通過改善免疫功能、調(diào)節(jié)腦神經(jīng)遞質(zhì)等途徑，達(dá)到提高臨床療效的目的。需要指出的是，本研究?jī)H分析了醒腦調(diào)神開竅針法聯(lián)合高壓氧對(duì)DEACMP患者免疫功能、腦神經(jīng)遞質(zhì)影響的表象，其具體作用路徑、協(xié)同機(jī)制等，仍需要通過更多的基礎(chǔ)研究與臨床研究去進(jìn)一步證實(shí)。