激素治療在丙種球蛋白無反應性川崎病患兒中的應用效果

華曉星，李結貞，江蓮英

(茂名市人民醫(yī)院兒科，廣東 茂名 525000)

川崎病又名皮膚黏膜淋巴結綜合征，多發(fā)于5歲以下兒童，全身中小血管非特異性炎癥為川崎病主要病理變化，其中冠脈損傷最為嚴重，可造成冠脈擴張、冠脈狹窄及冠狀動脈瘤等不良后果[1]。目前對于川崎病主要采用靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)以緩解全身炎癥反應，但臨床報道[2]約15%～25%的患兒對其治療無應答。有研究[3]表明，IVIG無反應川崎病患兒出現(xiàn)冠脈后遺癥的風險更高(可達48.6%)，對于這部分患兒，尋求有效的治療方法非常重要。近年來，環(huán)磷酰胺等激素治療方案被逐步用于臨床，取得一定臨床療效，但也存在一定爭議，激素治療的用量、療程也仍未有統(tǒng)一標準，開展更大規(guī)模的研究對于IVIG無反應川崎病患兒治療具有較高的意義。本研究選取92例IVIG無反應川崎病患兒為研究對象，探討激素治療的應用效果及安全性，旨在為臨床治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2015年2月至2019年4月茂名市人民醫(yī)院收治的首次IVIG治療無反應川崎病患兒92例為研究對象。納入標準：符合美國心臟病協(xié)會修訂的川崎病診斷標準[4]；IVIG治療后36 h仍持續(xù)發(fā)熱或用藥2～7 d癥狀再次出現(xiàn)。排除標準：首次IVIG治療情況不詳者；存在繼發(fā)性細菌感染者；合并心、肺、腎及內分泌系統(tǒng)疾病者；既往存在冠脈病變史者；近期有使用激素藥物治療史者。

將入選的92例患兒采用隨機數(shù)字表法分為觀察組及對照組，每組46例。觀察組男30例，女16例；年齡6個月～5歲，平均(2.88±0.56)歲。對照組男31例，女15例；年齡1～5歲，平均(2.70±0.48)歲。2組患兒的性別組成、年齡比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。2組患兒家屬對本研究知情并簽署同意書。

1.2 治療方法

2組患兒入組前均使用靜脈滴注大劑量IVIG(上海萊士生產，批號：201812G025) 2 g·kg-1聯(lián)合阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產，批號：BJ51256)30～50 mg·kg-1·d-1口服治療，均被診斷為無應答。對照組患兒繼續(xù)給予IVIG 2 g·kg-1再次沖擊治療；觀察組在對照組基礎上聯(lián)合使用激素治療，使用甲基強的松龍(國藥集團容生制藥有限公司生產，批號：19122506)1～7.5 mg·kg-1·d-1靜脈滴注，根據退熱情況連續(xù)使用3～7 d，而后改為口服潑尼松(山東新華制藥股份有限公司生產，批號：1911106)并根據病情逐漸停藥，激素治療療程為2周。

1.3 觀察指標與評價標準

比較2組的近期療效、總熱程及不良反應發(fā)生率；觀察2組治療前后白細胞計數(shù)(WBC)及血清C反應蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平的變化；治療后隨訪12個月，觀察2組患兒冠狀動脈損傷發(fā)生情況。1)于治療前及治療3 d后采集患兒外周靜脈血，檢測WBC；分離血清，測定血清CRP、TNF-α水平，均采用酶聯(lián)免疫吸附法進行測定，實驗試劑盒購自上?；馍锟萍加邢薰荆瑢嶒灢僮鲊栏癜凑赵噭┖姓f明書進行。2)于治療7 d后評估應答效果，統(tǒng)計治療有效率，其中有效標準為治療后未再發(fā)熱，皮疹等癥狀明顯消失；無效標準為治療后仍存在發(fā)熱及其他川崎病癥狀，心臟彩超提示冠脈呈現(xiàn)持續(xù)擴張[5]。3)統(tǒng)計2組患兒總熱程(發(fā)熱開始至體溫正常并穩(wěn)定48 h時間)。4)治療過程中監(jiān)測患兒藥物不良反應，每6 h進行一次體溫、血壓、血糖測定，每日進行血、尿、糞常規(guī)明確有無器官功能變化，復查心臟超聲明確有無冠脈擴張及動脈血栓形成。5)隨訪12個月，觀察患兒治療1、3、6、12個月后冠狀動脈損傷情況，主要包括冠脈擴張、冠狀動脈瘤、冠脈狹窄等。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS20.0軟件進行數(shù)據處理與統(tǒng)計學分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，組間比較行獨立樣本t檢驗，不符合正態(tài)分布的資料以四分位法表示，組間比較行秩和檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)及率表示，組間比較行卡方檢驗。以P<0.05表示差異具統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 血常規(guī)及血清炎癥因子比較

2組治療前WBC及血清CRP、TNF-α水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療3 d后觀察組各指標均顯著低于對照組(P<0.001)，見表1。

表1 2組治療前后血常規(guī)及血清炎癥因子比較

2.2 近期療效與總熱程比較

觀察組治療7 d后治療有效率較對照組顯著升高(91.30%比76.09%，χ2=3.903、P=0.048)，2組總熱程比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

2.3 安全性評價

觀察組治療期間3例患兒出現(xiàn)低體溫癥狀，未進行特殊干預在2～3 d恢復正常；2組治療期間均未出現(xiàn)嚴重藥物不良反應。

2.4 隨訪

隨訪12個月，觀察組治療后1、3個月冠狀動脈損傷發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05)，見表3。

表2 2組患兒近期療效評價

表3 2組隨訪期間冠狀動脈損傷發(fā)生情況比較 n(%)

3 討論

川崎病的發(fā)病機制目前尚未完全闡釋清楚，感染、免疫系統(tǒng)的活化被證實與其密切相關，機體受到其他因素刺激后引起急性期免疫系統(tǒng)的異常激活，刺激免疫細胞活化并大量釋放炎癥細胞因子，引起血管內皮損傷，從而出現(xiàn)全身中小血管非特異性炎癥[6]。IVIG治療川崎病的機制主要在于IVIG中存在較多抗炎因子，可快速有效降低機體炎癥因子，降低對血管的損傷。對于初次IVIG無反應患兒多推薦再次給予IVIG治療，但研究[2]表明仍有少數(shù)患兒對再次IVIG表現(xiàn)為無反應?，F(xiàn)有研究[3]發(fā)現(xiàn)，初次IVIG無反應患兒發(fā)生冠脈病變的風險更高，病變程度更嚴重，因此慎重選擇有效的再干預方案非常必要。糖皮質激素藥物具有較強的抗感染及免疫抑制效果，在多種免疫性血管炎疾病中均有廣泛的應用效果。本研究將糖皮質激素聯(lián)合IVIG用于初次治療無應答的川崎病患兒中，并從炎癥因子水平、臨床癥狀等方面探討其治療效果，在降低炎癥因子方面，在治療3 d后聯(lián)合使用糖皮質激素的患兒血常規(guī)指標WBC及血清CRP、TNF-α等炎癥因子指標均顯著低于單純使用IVIG治療的患兒；臨床癥狀方面，盡管2組患兒的總熱程比較無顯著差異，但在治療7 d時觀察組治療有效率較高，提示糖皮質激素可能可協(xié)同IVIG發(fā)揮更好的治療效果，其機制可能與其降低全身炎癥因子水平相關。既往李丹等[7]開展的一項研究證實，在IVIG治療基礎上聯(lián)合小劑量甲基潑尼松龍可降低IVIG無反應川崎病患兒血清炎癥因子水平，提高治療效果；但楊瑩等[8]研究報道IVIG無反應川崎病患兒使用激素與單純IVIG治療效果相近，本研究結果與前者研究結果類似，與后者存在一定差異的原因可能為入組患兒病程及療效評估時間點存在一定差異所致。本研究對遠期冠狀動脈損傷情況進行分析，在治療后早期聯(lián)合使用糖皮質激素的組別冠狀動脈損傷發(fā)生率較低，進一步證實其應用效果。

糖皮質激素具有較多不良反應，包括竇性心動過緩、血糖升高、血壓升高等，大劑量糖皮質激素的使用可使凝血時間縮短，血小板增多，增加血栓發(fā)生風險，另外糖皮質激素強大的抗炎效應可導致患兒出現(xiàn)免疫抑制效應，增加感染風險[9-10]。本研究入組患兒未出現(xiàn)明顯不良反應，與對照組無明顯差異，提示在掌握適宜劑量的基礎上，糖皮質激素的使用不增加不良反應發(fā)生風險。

綜上所述，在再次IVIG治療基礎上聯(lián)合使用糖皮質激素可明顯提高初次IVIG無反應川崎病患兒的臨床療效，降低冠狀動脈損傷，在保證合適劑量的前提下不增加不良反應發(fā)生風險。