阿替普酶治療老年和高齡急性腦梗死的療效和安全性分析

白新蘋，王幼萌，尚志紅，汝寧

阜陽市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，安徽阜陽236000

腦梗死是由于腦動(dòng)脈閉塞引起腦血供不足的腦血管疾病。急性腦梗死發(fā)病率、死亡率和致殘率均高，成為全球主要疾病負(fù)擔(dān)之一[1]。閉塞血管的再通是改善急性缺血性腦梗死患者預(yù)后的有效策略。重組組織型纖溶酶原激活物將纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶以分解纖維蛋白凝塊，恢復(fù)血流[2]。阿替普酶作為重組組織型纖溶酶原激活劑，是一種治療早期急性腦梗死的有效方法，指南推薦癥狀出現(xiàn)后4.5 h 內(nèi)給予治療[3]。目前，高齡急性腦梗死患者超早期使用阿替普酶靜脈溶栓是否獲益尚未明確。因此本研究對(duì)比觀察阿替普酶在老年和高齡急性腦梗死患者中療效和安全性，為治療該病提供有效的方法，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年7月—2019年7月于阜陽市人民醫(yī)院就診的老年急性腦梗死患者90 例，根據(jù)年齡分為老年組（年齡65～80 歲，n=50）和高齡組（年齡＞80 歲，n=40）。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合急性缺血性腦梗死診斷[4]；患者及家屬對(duì)研究內(nèi)容知情且簽訂知情同意書；發(fā)病時(shí)間＜4.5 h；臨床資料完整；符合急性缺血性腦梗死阿替普酶適應(yīng)癥；納入研究前3 個(gè)月無使用激素類藥物史；均經(jīng)過溶栓評(píng)估量表評(píng)估[5]，且符合溶栓條件。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如腦出血等；合并惡性腫瘤；精神疾?。伙B內(nèi)動(dòng)脈或靜脈畸形；近3 個(gè)月頭顱手術(shù)史、頭顱外傷史；正在參與其他研究；對(duì)阿替普酶過敏；凝血功能異常；近期服用抗凝藥物史，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值超過1.71，凝血酶原時(shí)間超過15 秒；近3 個(gè)月肝素使用史。

1.2 治療方法 根據(jù)急性缺血性腦梗死診治指南[6] 對(duì)患者進(jìn)行一般治療，患者入院后，根據(jù)個(gè)體差異，均接受阿替普酶（注射用阿替普酶，德國勃林格殷格翰大藥廠，注冊(cè)證號(hào)S20110052，規(guī)格：50 mg 和20 mg）0.6 mg/kg 或0.9 mg/kg 靜脈溶栓。總量10%阿替普酶在1 min 內(nèi)靜脈推注，余量1 h 內(nèi)靜脈泵入。溶栓后均給予改善微循環(huán)、腦細(xì)胞保護(hù)、穩(wěn)定斑塊及24 d 后抗血小板聚集，內(nèi)科對(duì)癥支持處理。并于溶栓后次日早晨予以血常規(guī)、大生化和凝血指標(biāo)等化驗(yàn)室檢查。

1.3 觀察指標(biāo)與方法 采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）[7] 評(píng)估患者療效。療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：治愈指患者治療結(jié)束后功能缺損評(píng)分恢復(fù)91%～100%，病殘程度為0級(jí)；顯著進(jìn)步指患者治療結(jié)束后功能缺損評(píng)分恢復(fù)46%～90%，病殘程度為1～3 級(jí)；進(jìn)步指患者治療結(jié)束后功能缺損評(píng)分恢復(fù)18%～45%；無變化或惡化指功能缺損評(píng)分恢復(fù)＜17%或功能缺損評(píng)分增加＞18%或死亡。有效定義為治愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步，有效率=（治愈例數(shù)+顯著進(jìn)步例數(shù)+進(jìn)步例數(shù)）/總例數(shù)×100%。觀察2組患者有效平均時(shí)間。根據(jù)治療后14 d 有效情況，繪制生存曲線并比較2組累積療效。觀察治療期間患者不良反應(yīng)（顱內(nèi)出血、心律失常、呼吸道出血、胃腸道出血、牙齦出血、肝酶異常和血紅蛋白降低）發(fā)生情況。血紅蛋白降低指血紅蛋白值＜75 g/L。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用SPSS 25.0 軟件包分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，用t 檢驗(yàn)行組間比較；計(jì)數(shù)資料使用例數(shù)和百分率表示，使用2 檢驗(yàn)和Fisher 精確概率法比較。使用Kaplan-Meier 法并Log-rank 檢驗(yàn)比較2組14 d 有效情況。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組一般資料比較2組患者年齡、合并高血壓和合并房顫比例差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但2組性別、吸煙史、飲酒史、體質(zhì)量指數(shù)、合并糖尿病、腦卒中史、血糖水平、合并缺血性心臟病、＜3 h 溶栓例數(shù)、溶栓治療時(shí)間和治療前NIHSS 評(píng)分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 2組療效及有效時(shí)間比較 術(shù)后14 d，2組有效率均較高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05；老年組平均有效時(shí)間為（6.8±1.9） d，高齡組平均有效時(shí)間為（8.4±2.6） d，高齡組平均有效時(shí)間長于老年組，差異有統(tǒng)計(jì)意義（P＜0.05）。Kaplan-Meier 法并Log-rank檢驗(yàn)提示2組累積有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），高齡組累積有效率下降緩慢，老年組累積有效率下降較快。見表2。

表1 2組一般資料比較

2.3 2組不良反應(yīng)比較2組顱內(nèi)出血、心律失常、呼吸道出血、胃腸道出血、牙齦出血、肝酶異常、血紅蛋白降低發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），高齡組總不良反應(yīng)發(fā)生率高于老年組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

2.4 2組死亡率比較老年組和高齡組14 d 內(nèi)死亡率分別為4%（2/50）和7.5%（3/40），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

阿替普酶是一種重組組織纖溶酶原激活物制劑，已被大量研究證明在癥狀出現(xiàn)后4.5 h 內(nèi)給藥可改善缺血性腦梗死患者的神經(jīng)功能[8]。然而服用阿替普酶期間，腦內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)大大增加。此外，阿替普酶可能具有神經(jīng)毒性作用。動(dòng)物研究關(guān)于阿替普酶缺血性損傷模型的效果薈萃分析表明，應(yīng)用阿替普酶后，腦梗死缺血體積增加，特別是在小鼠模型中，其潛在神經(jīng)毒性機(jī)制包括激活絲氨酸蛋白酶活性、激活毒性N-甲基-d-天冬氨酸受體和產(chǎn)生一氧化氮等[9]。目前，阿替普酶安全性在免疫力較低的老年患者中的研究數(shù)據(jù)較少，阿替普酶在老年患者中的安全性還需要進(jìn)一步明確。

盡管指南對(duì)年齡＞18 歲且出現(xiàn)急性缺血性腦梗死的患者推薦靜脈應(yīng)用阿替普酶，但在臨床應(yīng)用中，老年患者使用阿替普酶的風(fēng)險(xiǎn)和益處的證據(jù)仍然非常有限。本研究觀察了阿替普酶在老年急性腦梗死患者（65～80 歲組和＞80 歲組）中療效和安全性，結(jié)果顯示，術(shù)后14 d，2組患者有效率均較高，但2組有效率及累積有效率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示阿替普酶對(duì)老年和高齡急性腦梗死患者溶栓效果均顯著，對(duì)于高齡急性腦梗死患者，阿替普酶仍然是有效的溶栓療法。但阿替普酶在老年高齡急性腦梗死患者的平均有效時(shí)間顯著高于高齡高齡急性腦梗死患者，生存曲線中高齡組累積有效率下降緩慢，老年組累積有效率下降較快，提示阿替普酶治療老年高齡急性腦梗死時(shí)起效更快，治療高齡高齡急性腦梗死時(shí)起效慢。既往研究多比較2組有效情況，但并未比較累積有效率，忽略起效時(shí)間對(duì)患者的影響[8]。本研究通過生存曲線比較組間累積有效率，以觀察阿替普酶的起效時(shí)間，證實(shí)高齡組累積有效率下降緩慢，起效慢。高齡組累積有效率下降緩慢可能與高齡老年患者療效維持較好有關(guān)，高齡老年患者存在充分代償動(dòng)脈，對(duì)缺血耐受好。

在本研究中，2組顱內(nèi)出血、心律失常、呼吸道出血、胃腸道出血、牙齦出血、肝酶異常、血紅蛋白降低發(fā)生率、總不良反應(yīng)發(fā)生率和死亡率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示阿替普酶治療老年急性腦梗死和高齡急性腦梗死，安全性均較好。張立紅等[10] 研究發(fā)現(xiàn)，阿替普酶在≥80 歲患者中死亡率及顱內(nèi)出血發(fā)生率與＜80 歲患者的死亡率及顱內(nèi)出血發(fā)生率差異不大，與本研究結(jié)果相符。Yayan 等[11] 研究認(rèn)為，在阿替普酶治療后，老年急性缺血性腦梗死患者腦出血發(fā)生率增加的證據(jù)尚未見報(bào)道，阿替普酶對(duì)急性缺血性腦梗死患者的安全性和有效性不依賴于年齡或性別，阿替普酶可安全有效地用于治療急性缺血性中風(fēng)的老年患者，包括80 歲以上的老年患者。此外，本研究發(fā)現(xiàn)高齡急性缺血性中風(fēng)患者合并高血壓和房顫的比例均增高，與張立紅等[10] 研究結(jié)果一致，Cerasuolo 等[12] 研究也證實(shí)，心房顫動(dòng)在缺血性腦梗死患者中可能是高齡和高NIHSS 評(píng)分的標(biāo)志。

表2 2組療效比較

表3 2組不良反應(yīng)比較[例（%）]

本研究以老年及高齡2 個(gè)年齡階段分組，目的是比較阿替普酶在2 個(gè)年齡段患者中的療效、藥物起效快慢和安全性。目前，阿替普酶在老年患者中有效性已經(jīng)被大量研究證實(shí)，但對(duì)于高齡患者，指南并沒有明確指出高齡可使用阿替普酶，此外＞80 歲這部分高齡患者被大部分前瞻性研究排出，因此，超高齡患者使用阿替普酶的效果和安全性仍不明確，本研究證實(shí)阿替普酶治療老年和高齡急性腦梗死，療效均顯著，安全性均高，但相比老年急性腦梗死，阿替普酶治療高齡急性腦梗死，起效較慢，彌補(bǔ)了相關(guān)研究的不足，對(duì)使用阿替普酶治療高齡急性腦梗死具有重要的臨床意義，但本研究病例數(shù)有限，急性腦梗死類型未統(tǒng)一，因此仍需進(jìn)一步完善研究，對(duì)本研究的結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證，為臨床上推廣阿替普酶治療高齡急性腦梗死提供依據(jù)。