老年患者腹部手術(shù)羅庫溴銨間斷靜注與持續(xù)輸注的藥效學(xué)比較的研究

陸治杏，黃貞玲，王珊娟，杭燕南，聞大翔

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院麻醉科，上海200001

目前臨床麻醉中最常用的中效非去極化肌肉松馳藥羅庫溴銨具有起效迅速、恢復(fù)快、心血管不良反應(yīng)小、無明顯組胺釋放[1-2] 等優(yōu)點，并且有特效拮抗藥布瑞亭 （舒更葡糖鈉，sugammadex）。老年患者由于全身臟器功能減退和術(shù)前各種并存癥對肌肉松弛藥的代謝可能造成一定的影響，尤其是中時效肌肉松弛藥，持續(xù)輸注是否會影響肌肉松馳效應(yīng)的消除需要進(jìn)一步研究。本研究旨在比較老年患者腹部手術(shù)中單次靜注與持續(xù)輸注羅庫溴銨兩種不同給藥方式的藥效學(xué)差異，為老年手術(shù)患者如何選用肌肉松弛藥給藥方法提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年5月—2015年1月于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院在全身麻醉下行腹部手術(shù)（胃癌根治術(shù)24 例，結(jié)腸癌根治術(shù)23 例，直腸癌根治術(shù)9 例，其他腹部手術(shù)4 例）的60 例老年患者。年齡65～80 歲，平均（71.4±4.8）歲，其中男性32 例，女性28 例。對照組年齡65～80 歲，平均（72.5±4.5）歲；觀察組年齡65～80 歲，平均（70.3±5.1）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥65 歲；（2）ASAⅠ～Ⅲ級；（3）體質(zhì)量指數(shù)（BMI）18～25 kg/m2；排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有明顯肝腎功能異常；（2）有神經(jīng)肌肉功能障礙或疾??；（3）內(nèi)環(huán)境紊亂；（4）曾用過如硫酸鎂等影響肌肉松弛藥作用的藥物；（5）體溫不正常；（6）溴化物及凝膠電極過敏；（7）神志欠清；（8）預(yù)計插管困難。有以上情況之一均排除。本實驗通過上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，并簽署知情同意書。2組患者在年齡、BMI、性別比例方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 2組患者一般資料

1.2 麻醉方法 60 例患者按數(shù)字隨機(jī)分成對照組（30例）和觀察組（30 例），術(shù)前禁食禁水12 h，不使用術(shù)前用藥。入室后監(jiān)護(hù)儀監(jiān)測血壓（BP）、心率（HR）和氧飽和度（SpO2）。局部麻醉下行深靜脈及動脈（有創(chuàng)血壓監(jiān)測）穿刺。麻醉誘導(dǎo)：經(jīng)深靜脈依次注射咪達(dá)唑侖0.05～0.1 mg/kg、異丙酚1～2 mg/kg、芬太尼3～5g/kg，等患者入睡，睫毛反射消失后進(jìn)行定標(biāo)，完成后經(jīng)靜脈注射2ED95 劑量的羅庫溴銨（0.6 mg/kg），T1 到達(dá)最大抑制后行氣管內(nèi)插管。麻醉維持：經(jīng)深靜脈使用微量泵輸注異丙酚2～6 mg/ （kg·h）及瑞芬太尼0.01～0.05g/ （kg·h），維持生命體征在正常范圍內(nèi)波動。對照組：T1 到達(dá)10%時，單次經(jīng)靜脈注射0.2 mg/kg 的羅庫溴銨，于腹膜縫合完畢后停止給藥。觀察組：T1 到達(dá)10%時即泵入羅庫溴銨，起始泵速為12g/kg/min，之后根據(jù)T1 值調(diào)節(jié)泵注速度，以最慢速度使T1 維持在不超過10%的水平，手術(shù)進(jìn)行至傷口縫完即停止輸注。術(shù)畢入PACU，繼續(xù)監(jiān)測肌張力，2組患者均自然蘇醒，麻醉醫(yī)師根據(jù)臨床經(jīng)驗拔除氣管導(dǎo)管。呼吸頻率恢復(fù)至14～22 次/min，脈搏氧飽和度＞95%，動脈血二氧化碳分壓＜45 mmHg且TOF＞0.9 時出PACU。

1.3 肌肉松馳藥效應(yīng)監(jiān)測及記錄指標(biāo) 用TOF Watch SX 肌張力監(jiān)測儀（Organon 公司，荷蘭），電極放置于左前臂腕上尺神經(jīng)兩側(cè)。靜脈使用肌肉松馳藥之前給予50 Hz 持續(xù)5 s 的強(qiáng)直刺激（PTC），停頓3 min后調(diào)整前臂、手腕、手指并再次固定后進(jìn)行自動定標(biāo)，T1 在（100±10）%范圍內(nèi)視為成功。采用TOF 監(jiān)測肌張力，保持監(jiān)測部位溫度≥32℃。記錄指標(biāo)：手術(shù)持續(xù)時間、誘導(dǎo)后T1 首次恢復(fù)至10%時間，對照組最后1 次給藥及觀察組停止持續(xù)給藥至TOF 恢復(fù)到70%時間，恢復(fù)指數(shù)RI（TOF 從25%恢復(fù)至75%的時間），TOF 從70%恢復(fù)至90%的時間，最后1 次給藥及停止持續(xù)輸注至拔管時間，PACU 停留時間，羅庫溴銨用藥量及平均給藥速度。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS16.0 統(tǒng)計軟件，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較用兩獨立樣本t 檢驗，計數(shù)資料用例及百分率表示，采用卡方檢驗,以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肌肉馳松維持及消除情況 對照組與觀察組手術(shù)時間、T1 第1 次恢復(fù)至10%的時間、TOF 從70%恢復(fù)至90%的時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組停藥后至TOF 恢復(fù)至70%的時間、PACU 停留時間短于對照組組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組恢復(fù)指數(shù)（RI）優(yōu)于對照組，觀察組總用藥量和平均給藥速度小于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2組患者肌肉松馳維持和消除情況

3 討論

全身麻醉維持期大多根據(jù)手術(shù)需要或麻醉醫(yī)師自身經(jīng)驗采用分次間斷注射給予羅庫溴銨[3] 的方法來維持肌肉松馳，但分次靜脈用藥易造成給藥時血藥濃度劇烈波動，難以確定給藥間隔時間，使得肌肉松馳效果不好，停藥時機(jī)也難以掌握，這不僅可能會對手術(shù)操作造成影響或引起術(shù)后蘇醒期延長，若想取得滿意的肌肉松弛效果，必須隨時觀察肌肉松馳監(jiān)測結(jié)果，又要頻繁追加肌肉松弛藥，在單人管理的全身麻醉中有可能造成顧此失彼的局面。因此，麻醉維持期間斷靜脈靜注射肌肉松弛藥的方法適用于術(shù)中只需追加不超過2 次的肌肉松弛藥或手術(shù)時間不超過1.5 h 的手術(shù)。從理論上講，在較長時間的手術(shù)過程中如果持續(xù)靜脈輸注中時效非去極化肌肉松弛藥，血藥濃度會逐漸升高，引起藥物蓄積，但如果根據(jù)肌張力監(jiān)測數(shù)據(jù)隨時調(diào)整泵入速率,使血中羅庫溴銨的濃度處于穩(wěn)定水平，就可以取得更滿意的肌肉松馳效應(yīng)且持續(xù)輸注操作簡便，術(shù)后肌肉松馳效應(yīng)消除快，不會引起藥物蓄積，患者蘇醒延遲。Miller 等[4] 的研究中指出，持續(xù)輸注羅庫溴銨＞3.5 h 不會造成藥物蓄積。本實驗選擇的病例為手術(shù)時間較長的腹部手術(shù)，對肌肉松馳要求高，需維持T1＜10%，雖然是以最慢的速度輸注羅庫溴銨，但用藥量還是較大，所以若持續(xù)輸注給予中時效肌肉松弛藥，肌張力監(jiān)測尤為重要，以免發(fā)生肌肉松馳藥作用蓄積。若使用閉環(huán)輸注系統(tǒng)，則可以更精確地以最小泵速維持滿意肌肉松馳[5]，實現(xiàn)個體化用藥，但是閉環(huán)輸注系統(tǒng)對肌肉松馳監(jiān)測軟件要求高，并且需建立完善的藥代動力學(xué)模型，更新型的閉環(huán)反饋系統(tǒng)控制肌肉松弛藥的輸注方法仍在不斷研發(fā)過程中，以期獲得智能化更高，更能適應(yīng)不同生理病理狀態(tài)以及個體差異的控制器，使麻醉過程更安全、有效和簡便[6]。

老年人的生理學(xué)改變可導(dǎo)致肌肉松弛藥的藥代動力學(xué)改變，羅庫溴銨的代謝隨年齡的增長而減慢[7]。年齡成為影響非去極化肌肉松弛藥效應(yīng)及消除的重要因素。羅庫溴銨多數(shù)以原形經(jīng)膽汁排泄，少量經(jīng)腎臟隨尿液排出。老年患者肝、腎血流量明顯減少，肝腎功能受損或儲備功能降低，羅庫溴銨排出緩慢，消除半衰期延長，影響它的清除和代謝。與青年人比較，老年人羅庫溴銨的起效時間相似，但肌肉松馳作用消退的時間延長[8]。本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)中持續(xù)靜脈輸注羅庫溴銨不但能夠減少總用藥量，而且肌肉松馳效應(yīng)消除時間也明顯縮短。低溫是影響老年患者肌肉松馳效應(yīng)及消除的另外一個重要因素[9]，老年患者圍術(shù)期容易發(fā)生低體溫，本研究主要通過調(diào)節(jié)環(huán)境溫度使患者體溫正常以及通過對局部進(jìn)行保溫使監(jiān)測部位溫度≥32℃，排除低溫對羅庫溴銨起效及消除的影響，保證實驗結(jié)果的靈敏和準(zhǔn)確[10]。無論采取何種給予肌肉松弛藥的方式，術(shù)后都有可能發(fā)生殘余作用，尤其是老年患者。研究表明，由于沒有做到常規(guī)監(jiān)測，術(shù)后肌肉松馳藥殘余問題經(jīng)常發(fā)生，肺部并發(fā)癥發(fā)生率增加甚至影響患者預(yù)后[11-12]。于布為等[13] 的一項多中心研究發(fā)現(xiàn)擇期腹部手術(shù)在氣管拔管時肌松殘余發(fā)生率為57.8%。術(shù)中及術(shù)畢拔管前后進(jìn)行肌張力監(jiān)測，指導(dǎo)拮抗劑的使用以降低術(shù)后殘余作用的發(fā)生率，本研究中蘇醒期未使用拮抗劑，患者均自然蘇醒。

綜上所述，本研究中兩種給藥方式應(yīng)用于老年患者腹部手術(shù)都能取得滿意的肌肉松弛作用，且尚未發(fā)現(xiàn)因持續(xù)靜脈輸注給藥產(chǎn)生的蓄積作用。相反,持續(xù)輸注可減少羅庫溴銨用藥量，肌肉松馳效應(yīng)穩(wěn)定，術(shù)后蘇醒也較快，所以在較長手術(shù)麻醉中,尤其是老年腹部手術(shù),麻醉維持時應(yīng)用中時效非去極化肌松藥如羅庫溴銨,推薦使用方便和安全有效的持續(xù)靜脈輸注給藥方式，但強(qiáng)調(diào)必須在肌張力監(jiān)測指導(dǎo)下調(diào)節(jié)輸注速率以取得最佳肌肉松弛作用且不產(chǎn)生藥物蓄積。