老年慢性腎臟病患者外周血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值與超敏C反應(yīng)蛋白及心臟瓣膜鈣化的相關(guān)性

王云丹，王應(yīng)燈

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院腎臟科，上海200011

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD） 全球患病率高達(dá)11%～13%，已成為一個全球性健康問題[1]。心血管疾病是CKD 患者的最主要死因[2]。心臟瓣膜鈣化（cardiac valvecalcification，CVC） 和動脈粥樣硬化都是CKD 患者常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，老年CKD 患者發(fā)生CVC 的風(fēng)險更高，且極易導(dǎo)致心律失常、心肌缺血、心力衰竭和猝死等。近年眾多研究表明,CKD患者體內(nèi)普遍存在的微炎癥狀態(tài)與心血管疾病的發(fā)生密切關(guān)聯(lián)。目前研究普遍認(rèn)為,C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）尤其是超敏C 反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hsCRP）是全身動脈粥樣硬化的標(biāo)志物，常用于心血管疾病危險分層，hsCRP＜1 mg/L、1～3 mg/L 和＞3 mg/L 分別提示較低、中等或者較高的相對心血管風(fēng)險[3]。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）代表體內(nèi)中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞數(shù)量之間的平衡，有研究表明在腫瘤、心腦血管疾病中NLR 可作為炎癥指標(biāo)，用于預(yù)測疾病的發(fā)生、發(fā)展和結(jié)果[4-6]。本研究討論老年CKD患者NLR 與hsCRP 及CVC 的相關(guān)性，旨在探討NLR在老年CKD 患者炎癥評估及預(yù)測心臟瓣膜鈣化中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月—2018年4月于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院腎臟科住院、年齡≥60 歲且符合2012年KDIGO 指南CKD 診斷標(biāo)準(zhǔn)[7] 的非透析患者，采用簡化MDRD 公式計算腎小球濾過率（GFR）并進行CKD 分期。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥60 歲、CKD 診斷明確；排除標(biāo)準(zhǔn)：有瓣膜置換術(shù)、惡性腫瘤、腎移植手術(shù)、血液系統(tǒng)惡性疾病、近3 個月內(nèi)感染或使用抗生素、長期使用激素或免疫抑制劑的患者。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理學(xué)備案，研究對象均知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料和血液檢查 收集所有患者的人口學(xué)資料，腎臟原發(fā)病及既往史、個人史，包括吸煙史、高血壓、糖尿病史等。血液檢查結(jié)果，包括hsCRP、血清白蛋白（Alb）、尿素（BUN）、肌酐（Scr）、尿酸（UA）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度膽固醇（HDL-C）、低密度膽固醇（LDL-C）、鈣（Ca）、磷（P）、鎂（Mg）,均應(yīng)用東芝TBA-120FR 全自動生化儀檢測，全段甲狀旁腺激素（intact parathyroid hormone，iPTH）應(yīng)用西門子ADVIA Centaur XP 全自動免疫分析系統(tǒng)利用化學(xué)發(fā)光法檢測，全血細(xì)胞分析應(yīng)用Sysmex XT-4000i 全血細(xì)胞分析儀檢測。根據(jù)中性粒細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)結(jié)果計算NLR，根據(jù)Alb、Ca 水平計算校正鈣（CsCa）。

1.2.2 超聲心動圖檢查 使用超聲心動儀（GE VIVID 7 pro，2.5～4 mHZ 探頭）進行超聲心動圖檢查，CVC定義為：主動脈瓣或二尖瓣出現(xiàn)1 個以上強回聲。根據(jù)患者超聲心動圖結(jié)果有無CVC 進行分組。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS20.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用獨立樣本t 檢驗。非正態(tài)分布計量資料采用M（1/4,3/4）表示，比較采用非參數(shù)秩和檢驗。相關(guān)性檢驗采用Spearman 相關(guān)性分析。采用Logistic回歸分析老年CKD 患者CVC 的危險因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CVC組與非CVC組 共納入134 例CKD 非透析患者，年齡60～95 歲，其中男性74 例，平均年齡（76.6±9.8）歲；女性60 例，平均年齡（78.3±9.4）歲，134 例中，CKD 3～5 期患者93 例（69.4%）。原發(fā)病包括糖尿病腎病48 例（35.8%），慢性腎小球腎炎46例（34.3%），高血壓腎病22 例（16.4%），其他4 例（3.0%），不詳14 例（10.4%）。CVC組NLR 高于非CVC組（2.52±0.96）vs（1.89±0.77），P＜0.01。CVC組年齡、hsCRP 高于非CVC組，Alb、TC、Ca 水平低于非CVC組。見表1。

2.2 糖尿病組與非糖尿病組 糖尿病組NLR、Scr、HDL-C、P、iPTH 低于非糖尿病組，Hb、GFR、TG、Ca 高于非糖尿病組。見表2。

2.3 NLR 與hsCRP 及其他臨床指標(biāo)的相關(guān)性 對入組患者進行Spearman 相關(guān)分析，結(jié)果顯示：NLR 與年齡、WBC、hsCRP、BUN、Scr 呈正相關(guān)，與Hb、Alb、GFR、TC、TG 呈負(fù)相關(guān)。見表3。

表3 老年CKD 患者NLR 與實驗室及臨床指標(biāo)的Spearman 相關(guān)分析

2.4 CKD 患者CVC 的Logistic 回歸分析 以心臟瓣膜有無鈣化為因變量，性別、糖尿病、高血壓、吸煙史及各臨床指標(biāo)為自變量，將年齡根據(jù)是否≥80 歲分層，逐個進行單因素Logistic 二元回歸分析。分析顯示，高齡（≥80 歲）、高NLR、低Alb、低Ca 是老年CKD 患者CVC 的危險因素（P＜0.05）。見表4。

以心臟瓣膜有無鈣化為因變量，采用Logistic 回歸向前逐步法，引入判別標(biāo)準(zhǔn)P＜0.05，剔除標(biāo)準(zhǔn)P＞0.1。結(jié)果發(fā)現(xiàn)NLR 水平升高是CVC 的獨立危險因素（OR=2.182,95%CI 1.109～4.290，P=0.024）。

表1 老年CKD 患者CVC組與非CVC組資料比較

表2 老年CKD 患者糖尿病組與非糖尿病組資料比較

表4 老年CKD 患者CVC 的單因素Logistic 回歸分析

3 討論

多種炎癥細(xì)胞因子白細(xì)胞介素1（IL-1）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、白細(xì)胞介素8（IL-8）、腫瘤壞死因子以及hsCRP 可作為微炎癥反應(yīng)狀態(tài)客觀、敏感的指標(biāo)。這些指標(biāo)的輕度升高與促鈣化因子呈正相關(guān)關(guān)系，從而說明微炎癥狀態(tài)可能具有促進鈣化的作用。既往研究顯示，hsCRP 在CKD 患者中升高[8]。在非透析的CKD 患者中，有CVC 者較無CVC 者冠心病的患病分析升高，CVC 與CKD 患者中冠心病的患病和嚴(yán)重程度相關(guān)[9]。在本研究中，CVC組患者h(yuǎn)sCRP 水平高于非CVC組。CRP 水平受細(xì)胞因子IL-1、IL-6、TNF-a 的調(diào)節(jié)，它的升高與動脈粥樣硬化等慢性炎癥狀態(tài)相關(guān)[10]。NLR 獲取容易、計算簡便，已有研究證實在普通人群中NLR 與全因死亡率、冠心病和心力衰竭相關(guān)[6]。在本研究中，CVC組患者NLR水平高于非CVC組，且NLR 水平升高是老年CKD患者CVC 的獨立危險因素。NLR 升高表示中性粒細(xì)胞計數(shù)相對增多，而中性粒細(xì)胞釋放的基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）可通過瓣膜間質(zhì)細(xì)胞凋亡和成骨促進CVC。CVC組患者年齡顯著高于非CVC組，年齡是CVC 的危險因素，特別是在年齡≥80 歲人群中CVC 患病率更高。CVC組Alb、TC 水平較低，說明營養(yǎng)不良是老年CKD 患者促進CVC 的因素。

在糖尿病患者中，既往研究發(fā)現(xiàn)NLR 是糖尿病腎病、心血管不良事件和心血管死亡率的獨立預(yù)測因子[11]。近年來關(guān)于NLR 與糖尿病、糖尿病大血管和微血管并發(fā)癥的發(fā)生及嚴(yán)重程度的關(guān)系也已引起關(guān)注。NLR 升高與早期糖尿病腎病相關(guān)，NLR 值升高可能是早期糖尿病腎病的預(yù)測指標(biāo)[12]。有研究提示NLR 水平升高與2 型糖尿病患者HbA1c 升高和血糖控制不良有關(guān)[13-14]。而在本研究的患者中，糖尿病組NLR 低于非糖尿病組，而NLR 與年齡、Scr 呈正相關(guān)。本研究對象為老年CKD 患者，且以GFR 下降患者為主，所以推測在腎功能下降的老年糖尿病患者中，NLR 升高并不能很好地作為一個預(yù)測指標(biāo)來提示血糖的控制情況，需同時考慮腎功能下降程度及年齡的影響。這與文獻(xiàn)的研究結(jié)果不一致，文獻(xiàn)研究對象為非CKD 及早期糖尿病腎病患者，可能有一定的差異。本研究同時發(fā)現(xiàn)糖尿病組iPTH 低于非糖尿病組，原因可能是血糖控制不佳者iPTH 分泌易受高血糖濃度抑制[15]。

hsCRP作為炎癥指標(biāo)評價機體的全身炎癥狀態(tài)已被廣泛應(yīng)用。本研究結(jié)果表明NLR 水平與hsCRP 水平呈正相關(guān)，提示NLR 亦可能在老年CKD 患者中作為炎癥指標(biāo)提示患者的炎癥情況。研究表明，NLR 升高的CKD 患者GFR 下降明顯，在對CKD4 期患者的研究中發(fā)現(xiàn)，NLR 升高者有較高的CRP 基線和較快的腎功能下降并進入終末期腎臟病[16]。在以透析或死亡的終末期腎病為終點的一項研究中，結(jié)果也提示了NLR 與腎功能下降有關(guān)，NLR 可能預(yù)測CKD 患者預(yù)后[17]。在本研究中，NLR 水平與BUN、Scr 水平呈正相關(guān)，與Hb、Alb、TC、TG 水平呈負(fù)相關(guān)，可能與腎功能下降及患者營養(yǎng)狀況有關(guān)。

綜上所述，在老年CKD 患者中NLR 與hsCRP 水平相關(guān)，NLR 水平升高可能提示機體的炎癥情況，是老年CKD 患者CVC 的獨立危險因素。NLR 可以通過血常規(guī)檢測來計算，是臨床常用的檢測指標(biāo)，有助于臨床對于老年CKD 患者炎癥狀態(tài)的評估，但NLR在老年CKD 患者中評估炎癥、預(yù)測CVC 的切點值及是否能更好更方便預(yù)測心血管鈣化和CKD 的進展，還有待進一步研究探索。