一氧化氮供體化合物的最新合成方法和研究進(jìn)展

韓林妗

摘? 要：一氧化氮（NO）作為氣體信號分子，作用于機(jī)體的多種生物過程中，是調(diào)節(jié)多種生理和病理過程的重要信號分子。NO供體化合物在NO的研究和臨床治療中起著積極的作用并有著良好的發(fā)展前景。在近幾年的研究中，NO供體化合物可以通過在體內(nèi)釋放NO治療和預(yù)防多種疾病，其合成方法也引起了國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。本文結(jié)合國內(nèi)外研究人員對這方面的關(guān)注，對近4年NO供體化合物的合成方法和研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：一氧化氮供體? 合成方法? 藥理作用? 生物活性

中圖分類號：TQ460.1 ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1674-098X（2020）07（c）-0104-04

Abstract： As a gas signal molecule， nitric oxide （NO） acts on a variety of biological processes in the body and is an important signal molecule regulating a variety of physiological and pathological processes. NO donor compounds play an active role in the research and clinical treatment of NO and have a good prospect. In recent years， NO donor compounds can cure and prevent a variety of diseases by releasing NO in vivo. The synthesis of NO donor compounds has also attracted the attention of scholars at home and abroad. In this paper， the synthesis methods and research progress of NO donor compounds in recent 4 years are reviewed.

Key Words： Nitric oxide donor; Synthetic method; Pharmacological activity; Biological activity

近20年的實(shí)驗(yàn)研究表明，一氧化氮（Nitric Oxide， NO）是心血管、神經(jīng)和免疫系統(tǒng)主要的信息分子，在生物體內(nèi)對多種生理和病理過程都有著重要作用。NO供體（nitic oxide donor）是指能夠釋放NO，具有不同結(jié)構(gòu)的化合物，它們能夠通過在人體內(nèi)的簡單酶解或者非酶作用釋放出NO，可以克服自身不便攜帶、定量困難以及半衰期短等缺陷。NO 供體化合物在NO的研究和臨床疾病的治療中起著積極的作用并有良好的發(fā)展前景。本文總結(jié)了近4年針對NO供體化合物在臨床治療上的應(yīng)用與研究進(jìn)展。

1? 含NO供體的新型抗癌藥物的研究

環(huán)氧合酶（COX）是前列腺素（PGs）生物合成中的限速酶，參與炎癥、胃腸道細(xì)胞保護(hù)和潰瘍等多種生理和病理生理過程，并參與腫瘤血管生成。一般來說，主要存在兩種亞型：結(jié)構(gòu)型（COX-1）和誘導(dǎo)型（COX-2），最近又發(fā)現(xiàn)了第三種亞型COX-3[1-2]。其中，COX-2在大多數(shù)正常組織中是可誘導(dǎo)和不可檢測的，但受到促炎細(xì)胞因子、生長因子和癌基因等刺激的誘導(dǎo)[3]。此外，多線證據(jù)證實(shí)，COX-2在幾種固體瘤細(xì)胞中的過度表達(dá)與致癌物的形成、腫瘤的增殖、血管生成、侵襲性和預(yù)防凋亡有關(guān)[4]。因此，開發(fā)新型COX-2抑制劑能夠有效推進(jìn)腫瘤治療。

目前，多種選擇性COX-2抑制劑已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)并用于研究。它們在許多癌癥研究中顯示出有效性，如抗增殖、凋亡、遷移和侵襲等，但是它們的臨床應(yīng)用受到許多副作用的限制，特別是長期使用和高劑量的心血管危害和心肌梗死。最近，通過將COX抑制特性與NO供體結(jié)合，開發(fā)了一類新的抑制劑，稱為COX抑制一氧化氮供體（CINODs），如圖1所示。NO在調(diào)節(jié)血管舒張、血栓形成、免疫系統(tǒng)等多種生理病理過程中起著重要而深遠(yuǎn)的作用。此外，大量文獻(xiàn)表明，高濃度的NO通過抑制乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌等惡性腫瘤的增殖和促進(jìn)其視功能而有效。鑒于NO的特殊性質(zhì)，研究者對開發(fā)一類含NO釋放部分的新型抑制劑越來越感興趣。

COX-2作為可能的靶點(diǎn)是一種很有前途的治療策略。因此，這一系列含有一氧化氮供體的新型二茂鐵吡唑磺胺類抗腫瘤藥物證實(shí)可以作為COX-2的潛在抑制劑。

2? 含有NO供體結(jié)構(gòu)抗糖尿病藥物的研究

2型糖尿病（T2DM）的特點(diǎn)是葡萄糖不耐受、胰島素抵抗和胰島素分泌不足，導(dǎo)致高血糖。羅格列酮（Rosiglitazone）是一種以噻唑烷二酮為基礎(chǔ)的PPARγ激動劑，可提高胰島素受體敏感性，已在臨床上應(yīng)用多年。然而，由于其潛在的心力衰竭風(fēng)險，2013年FDA僅對其處方進(jìn)行了限制[5]。因此，需要開發(fā)新的化合物，提高其安全性，通過減少一氧化氮（NO）的生成而惡化氧化還原失衡和內(nèi)皮功能障礙。此外，NO生物利用度降低可導(dǎo)致2型糖尿病患者血小板聚集、動脈粥樣硬化和高血壓，導(dǎo)致心力衰竭，還可通過改善胰島素抵抗而增加能量消耗和提高糖、脂代謝[6-7]。實(shí)際上，通過耦合一個非供體的共軛，比如如圖1所示，含那格列奈（2a和2b）、格列本脲（3a和3b）或甲苯磺丁酰胺（4）的二氮磺酰亞胺（壬酸鹽）、有機(jī)硝酸鹽或呋喃唑啉可顯示出類似或更高的抗糖尿病活性，并通過緩慢釋放NO減少不良反應(yīng)。

3? NO供體拉格唑拉前藥的研究