PI3K-AkT信號通路與腫瘤的研究進(jìn)展

孫龍和 錢春華

【中圖分類號】R73

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

【文章編號】1005-0019（2020）02-296-02

PI3K/Akt 信號通路是細(xì)胞內(nèi)重要信號傳導(dǎo)通路之一， 參與很多重要的生物學(xué)過程的調(diào)控，能夠阻礙細(xì)胞凋亡，并與人類的多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展緊密相關(guān)[1]?，F(xiàn)對其進(jìn)行文獻(xiàn)綜述，以期能為以 PI3K-Akt 信號通路中某些關(guān)鍵分子為靶點(diǎn)的腫瘤治療及靶向藥物研究提供參考。

1 PI3K/Akt 信號通路的組成與結(jié)構(gòu)

1.1 PI3K（Phosphatidylinositol-4，5-bisphosphate 3-kinase）分為 3 個(gè)不同的類別：Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ類，所屬分類是基于其主要結(jié)構(gòu)、調(diào)控規(guī)律和體外脂質(zhì)底物的特異性。

1.2 Akt 也稱做蛋白激酶B（PKB），屬于絲氨酸/蘇氨酸 蛋白激酶。Akt類物質(zhì)分為三種：Akt1/PKBα、Akt2/PKBβ、Akt3/PKBγ。

2 PI3K/Akt 信號通路的激活

2.1 PI3K的活化機(jī)制 PI3K被激活的方式有兩種：其一，和內(nèi)部結(jié)構(gòu)中存在磷氨酸酪氨酸殘基上的生長因子受體或連接蛋白彼此影響，從而引起二聚體內(nèi)部構(gòu)造的改變而激活;其二，和Ras蛋白以及p110結(jié)合在一起，從而發(fā)生活化。

2.2 Akt 的活化機(jī)制：PI3K一旦激活，質(zhì)膜合成第二信使PIP3，能夠更加快速地和Akt內(nèi)部構(gòu)造中的PH區(qū)域連接在一起， 從而導(dǎo)致Akt內(nèi)部構(gòu)造改變，其中的兩個(gè)關(guān)鍵磷酸化位點(diǎn)就會(huì)暴露出來，進(jìn)而發(fā)揮催化作用，促進(jìn)自身完成磷酸化。

3 PI3K/Akt 信號通路的功能

活化后的Akt，對下游的多種因子，比如不同的酶、激酶、轉(zhuǎn)錄因子等進(jìn)行磷酸化處理，通過這樣的方式調(diào)控細(xì)胞功能。Akt導(dǎo)致TSC1/2（tuberous sclerosis complex）被磷酸化后，降低其對小G蛋白Rheb （Ras homology enriched in brain）的抑制作用，這樣Rheb的含量就會(huì)提高，同時(shí)和納巴霉素（rapamycin）之間有著緊密關(guān)系的mTOR復(fù)合體就會(huì)活化。上述變化會(huì)促進(jìn)蛋白進(jìn)行翻譯，為細(xì)胞生長提供有利條件。

4 PI3K/Akt 信號通路的調(diào)節(jié)

多種因子參與調(diào)解PI3K-Atk 信號通路的功能，并且這些因子主要起負(fù)調(diào)節(jié)作用，具體有以下三類。

4.1 類脂磷酸酶 PTEN ，也被稱作 MMAC1/TEP1 ，它能夠?qū)?xì)胞的生理活動(dòng)產(chǎn)生抑制作用。PTEN可以將 PIP3的3′的磷酸剔除掉，使其變?yōu)镻I（4，5）P2，實(shí)現(xiàn)降解目的，抑制Akt和位于其下游的效應(yīng)分子的活化。

4.2 C末端調(diào)節(jié)蛋白（CTMP）能夠?qū)kt的活性控制在更低范圍內(nèi)，二者能夠結(jié)合在一起，CTMP對Akt的磷酸化活動(dòng)具有抑制作用，從而抑制下游信號的傳輸。

4.3 SHIP2 屬于磷酸酯酶物質(zhì)中的一種，它能將PIP3的5′的磷酸剔除掉，使其變?yōu)镻I（3，4）P2，實(shí)現(xiàn)降解目的，通過這樣的方式，抑制Akt和位于它下游的效應(yīng)分子的活化。

5 PI3K/Akt 信號通路與細(xì)胞的增殖、凋亡和細(xì)胞周期

5.1 PI3K-Akt 信號通路的活化 在細(xì)胞增殖中的作用

Akt 經(jīng)過活化后，能夠?qū)Χ喾N在細(xì)胞增殖過程中發(fā)揮作用的蛋白進(jìn)行調(diào)節(jié)（例如CREB、P21cipl、c-myc和mTOR等）。活化的PI3K-Akt 可激活其下游分子mTOR，通過mTOR 來調(diào)控與細(xì)胞增殖、翻譯相關(guān)蛋白的表達(dá)。Akt能夠促進(jìn)c-myc的轉(zhuǎn)錄，抑癌基因c-myc對細(xì)胞周期具有明顯的促進(jìn)作用，在它的作用下，細(xì)胞會(huì)加速離開G0期，從而加快增殖。Akt對P21cipl具有磷酸化作用，它能夠抑制后者和PCNA之間的反應(yīng)，這樣更多的PCNA就會(huì)和聚合酶D發(fā)生反應(yīng)，促進(jìn)DNA的復(fù)制。P21 cipl完成磷酸化后，將難以與 cyclin E - CDK2或cyclin D-CDK4相結(jié)合，它會(huì)因磷酸化而不具備阻礙細(xì)胞周期素復(fù)合物磷酸化的作用，加速Rb的磷酸化，促進(jìn)DNA的合成，讓細(xì)胞加速向S期發(fā)展，促進(jìn)增殖。

5.2 PI3K/Akt 信號通路與細(xì)胞凋亡 PI3K/Akt 信號通路能夠通過不同的路徑來抑制細(xì)胞凋亡，這些路徑主要有：①對bcl-2類物質(zhì)的活性進(jìn)行調(diào)控，從而抑制細(xì)胞凋亡。②對caspase類物質(zhì)的活化施加阻礙作用，而這些物質(zhì)具有促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用;③將GSK3的活性水平控制在更低范圍內(nèi)，阻礙細(xì)胞的凋亡。④將促凋亡基因的表達(dá)水平控制在較低范圍內(nèi)，Akt經(jīng)過活化后，能夠?qū)KHR蛋白進(jìn)行磷酸化處理，降低FKHR進(jìn)入細(xì)胞核誘導(dǎo)FasL的表達(dá)水平，發(fā)揮抑制凋亡的作用;

6 PI3K-Akt 信號通路與腫瘤

6.1 PI3K/Akt 信號通路在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)

有研究發(fā)現(xiàn)在胃癌、結(jié)直腸癌、肺癌、乳腺癌中發(fā)現(xiàn)編碼 PI3K的P110α 亞基上的PIK3CA 基因有發(fā)生突變的現(xiàn)象，在一部分胃癌、卵巢癌細(xì)胞中PIK3C 基因擴(kuò)增 。現(xiàn)有的研究成果沒有為Akt基因突變提供有力的證據(jù)，不過胃癌組織里面的Akt1和Akt2基因卻被證明會(huì)擴(kuò)增;卵巢癌等癌組織里面的Akt2也會(huì)擴(kuò)增;乳腺癌等癌組織里面的Akt3 mRNA表達(dá)水平高于正常值。

6.2 PI3K/Akt 信號通路與腫瘤治療

PI3K-Akt信號通路主要是通過影響其下游的多種效應(yīng)分子從而發(fā)揮抗凋亡作用。所以， 采用基因干預(yù)方法敲除相關(guān)基因或用小分子藥物對PI3K、Akt和相關(guān)基因施加抑制作用，在抑制其下游不同抗凋亡效應(yīng)分子的活化方面起著關(guān)鍵性的作用， 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡已成為腫瘤治療研究的新焦點(diǎn)。PI3K/Akt通路的 抑制方式大體包括：小分子抑制劑，RNA干擾技術(shù)、反義技術(shù)。

7 展望

在細(xì)胞的增殖、凋亡、遷移等生理活動(dòng)中，PI3K-Akt都發(fā)揮著一定的作用，它的活性水平是影響癌細(xì)胞生理活動(dòng)的關(guān)鍵因素之一。研究表明，通過小分子抑制劑、RNA干擾技術(shù)（基因干預(yù)、敲除基因）、反義技術(shù)等方式抑制該通路及其相關(guān)下游分子的活性，對抑制腫瘤的生長具有重要的作用。目前已經(jīng)有超過20個(gè)PI3K、Akt抑制劑進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段，通過PI3K-Akt信號通路的作用機(jī)制的深入研究，更加全面地認(rèn)識腫瘤的形成和演變過程，有可能為癌癥疾病的治療找到新的靶點(diǎn)，并據(jù)此研究出更加有效的治療方法。

參考文獻(xiàn)

[1] 郭威[1]， 張沖[2]， 鐘先榮（審校）[1]. PI3K/AKT信號傳導(dǎo)通路在惡性腫瘤中的研究進(jìn)展[J]. 河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)， 2018（6）：734-738.