小檗堿的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

夏榕均

【摘 要】 本文綜述了小檗堿在潰瘍性結(jié)腸炎、腫瘤和糖尿病疾病模型中的研究進(jìn)展，對(duì)小檗堿用于人類疾病治療展開設(shè)想和討論。

【關(guān)鍵詞】 小檗堿;黃連;潰瘍性結(jié)腸炎;腫瘤;糖尿病

【中圖分類號(hào)】R567

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

【文章編號(hào)】1005-0019（2020）02-294-01

小檗堿又被稱為黃連素，是中藥黃連中的主要有效物質(zhì)。黃連在《神農(nóng)本草經(jīng)》中即被提及，能夠清熱解毒，擁有悠久的歷史。小檗堿目前是臨床上常用的廣譜抗菌藥物，安全性高、價(jià)格低廉，尤其是在消化系統(tǒng)疾病的治療中有著顯著效果[1]。

1 小檗堿在潰瘍性結(jié)腸炎中的應(yīng)用

隨著人們生活方式的變化，潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病率逐年升高，每年新增潰瘍性結(jié)腸炎患者多達(dá)3萬人，危及人們的健康。潰瘍性結(jié)腸炎是一種慢性疾病，患者腹痛、腹瀉并伴有黏液血便，病理特征為結(jié)腸黏膜的持續(xù)性炎癥。

潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)作與免疫失調(diào)、感染或應(yīng)激有關(guān)。免疫失調(diào)通常與短鏈脂肪酸有關(guān)。短鏈脂肪酸是含2-4個(gè)碳的脂肪酸，如乙酸、丙酸、丁酸，往往由粗糧及蔬菜中的粗纖維獲得。短鏈脂肪酸能夠提供腸道所需的能量，并保護(hù)腸道黏膜。如果短鏈脂肪酸的含量異常，結(jié)腸黏膜屏障功能會(huì)發(fā)生障礙。結(jié)腸粘膜屏障包含黏液、結(jié)腸細(xì)胞等產(chǎn)生的免疫反應(yīng)，發(fā)生功能障礙可能是由于結(jié)腸黏膜的損傷、萎縮導(dǎo)致的，造成黏膜的通透性變化、腸道菌群失調(diào)、細(xì)菌或毒素可能會(huì)誘發(fā)炎癥反應(yīng)。結(jié)腸黏膜屏蔽功能的完好性需要結(jié)腸黏膜上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)保持完整，潰瘍性結(jié)腸炎患者腸道內(nèi)結(jié)腸黏膜上皮細(xì)胞功能受損，容易誘發(fā)結(jié)腸黏膜屏蔽功能障礙。研究表明，小檗堿對(duì)于潰瘍性結(jié)腸炎有防御作用[2]。

小檗堿對(duì)于結(jié)核桿菌、痢疾桿菌、肺炎球菌、傷寒桿菌等多種細(xì)菌都有抑菌功能，尤其能夠顯著抑制痢疾桿菌[3]。對(duì)于急慢性細(xì)菌性腸炎，小檗堿療效確切，極少產(chǎn)生細(xì)菌耐藥性。小檗堿有效抑制腸道中有害菌群的數(shù)量，調(diào)控腸道菌群，增加細(xì)胞中的抗炎因子，減少免疫毒性反應(yīng)[3]。

2 小檗堿在抗腫瘤中的作用

實(shí)驗(yàn)表明，小檗堿能夠抗腫瘤，機(jī)制包括誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化、凋亡以及影響腫瘤的細(xì)胞周期[3]。

小檗堿已經(jīng)被諸多團(tuán)隊(duì)證實(shí)可能治療結(jié)直腸癌。2015年，研究者發(fā)現(xiàn)小檗堿對(duì)結(jié)腸息肉病小鼠的腸道息肉組織中腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞不同數(shù)量類型有所影響，能夠減少腸道息肉組織的數(shù)量，并增加能夠抑制腫瘤生長的M1型巨噬細(xì)胞的數(shù)量，與此同時(shí)，降低促進(jìn)腫瘤生長和遷移的M2型巨噬細(xì)胞的數(shù)量。減少腸道息肉組織大大降低了結(jié)直腸癌的發(fā)生[4]。

研究表明，小檗堿可以通過AMPK以及細(xì)胞信號(hào)核因子κB（NF-κB）等信號(hào)通路下調(diào)TNF-α、白細(xì)胞介素IL-6等肝炎相關(guān)基因[5]。那么小檗堿對(duì)肝癌是否有治療作用呢？研究發(fā)現(xiàn)，在肝癌細(xì)胞中，小檗堿可以與長春新堿、吳茱萸堿等藥物起到協(xié)同抵抗肝癌的作用[4]。人肝癌細(xì)胞系中，小檗堿可以抑制細(xì)胞的增殖，抑制的作用強(qiáng)度與時(shí)間和劑量相關(guān)。在體實(shí)驗(yàn)也顯示了小檗堿對(duì)20-甲基蒽誘導(dǎo)的肝癌的抑制功能[1]。肝癌細(xì)胞HepG2中，小檗堿能夠通過上調(diào)過量的活性氧（ROS）的水平來抵抗腫瘤，并且不損傷正常干細(xì)胞[4，6]。

2011年，研究發(fā)現(xiàn)小檗堿能夠顯著抑制體外子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的生長[3]。在人的白血病細(xì)胞系中，小檗堿同樣可以以時(shí)間、劑量依賴的方式抑制其增殖[1]。

小檗堿的抗腫瘤作用目前尚處研究階段，今后有望成為臨床抗癌藥物，并以其較高的安全性和較低的不良反應(yīng)發(fā)生率為患者帶來福音。

3 小檗堿在治療糖尿病中的應(yīng)用

糖尿病是一種和炎癥反應(yīng)密切相關(guān)的代謝疾病。糖尿病產(chǎn)生的機(jī)制包括過量葡萄糖、游離脂肪酸等營養(yǎng)因子導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生過量ROS，激活NF-κB途徑，炎癥因子如IL-6、TNF-α等遷移、浸潤和聚集等，從而使胰島素信號(hào)通路被干擾，細(xì)胞無法使產(chǎn)生的胰島素缺陷或不足作出反應(yīng)[4]。小檗堿可以通過增強(qiáng)胰島素受體的表達(dá)、改善胰島素抵抗、增強(qiáng)胰島素敏感性來達(dá)到降低血糖的作用[1]。

3.1 1型糖尿病

1型糖尿病與多種過度炎癥相關(guān)，涉及到Th1和Th17兩種炎性T細(xì)胞。炎性T細(xì)胞產(chǎn)生干擾素-γ3（IFN-γ3）和IL-17等炎性因子。2009年，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)小檗堿在高脂血癥糖尿病大鼠中，能夠使β細(xì)胞線粒體空泡化并腫脹，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張并減少，從而產(chǎn)生促進(jìn)抗氧化酶的活性和減少脂質(zhì)過氧化的功能，使β細(xì)胞再生。2011年，研究者發(fā)現(xiàn)，小檗堿在不會(huì)引起毒性的前提下，調(diào)節(jié)多種促炎因子和不同抗炎因子的比例，起到抗炎作用，修復(fù)了β細(xì)胞誘導(dǎo)的胰島炎癥。2012年，科學(xué)家在非肥胖1型糖尿病小鼠模型中給予口服小檗堿治療，顯示出劑量依賴性的抗炎作用，作用機(jī)制為減少IL-6、TNFα等。2014年，科學(xué)家進(jìn)一步確定小檗堿的抗炎機(jī)制，即通過Toll樣受體4（Toll-like receptor 4）改善了脂多糖誘導(dǎo)的β細(xì)胞損傷，得以使胰島素的分泌正?；痆4]。

3.2 2型糖尿病 2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制包括慢性炎癥誘導(dǎo)的胰島素抵抗[7]。小檗堿能夠改善葡萄糖內(nèi)環(huán)境和胰島素抵抗，有效抑制炎癥因子如TNF-α，IL-1β等的產(chǎn)生[8]。

2009年，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，小檗堿通過抑制巨噬細(xì)胞中ROS的水平從而改善糖尿病中的代謝紊亂。2010年科學(xué)家觀察到小檗堿治療兩周后，肥胖小鼠的糖代謝異常得到改善，胰島素敏感性增加，減輕小鼠炎癥，體質(zhì)量和附睪脂肪含量明顯降低。據(jù)此推測(cè)，小檗堿可以抑制炎癥信號(hào)蛋白IKK-β磷酸化的激活但不影響其表達(dá)，從而減輕機(jī)體的炎癥狀態(tài)，改善肥胖小鼠的糖代謝異常。2011年，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)小檗堿通過影響胰島素受體底物-1（IRS-1）和下游Akt的絲蘇氨酸磷酸化調(diào)節(jié)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，改善胰島素抵抗。同年，研究者發(fā)現(xiàn)小檗堿可以通過上調(diào)IRS-2改善非酒精性脂肪性肝病中的胰島素抵抗[4]。

4 總結(jié)與展望

上述研究進(jìn)展分別為小檗堿在結(jié)腸炎、腫瘤和糖尿病等疾病治療中的應(yīng)用和研究，為其對(duì)疾病的治療提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)和理論依據(jù)。小檗堿作為傳統(tǒng)中藥的主要有效成分，在數(shù)千年來救治無數(shù)，在當(dāng)代被破解療效密碼，揭秘治療作用分子機(jī)制，在消化道系統(tǒng)疾病、腫瘤疾病及代謝疾病模型中均有好的療效，有望應(yīng)用于更多臨床場(chǎng)景，造福人類。部分研究尚處于初始階段，應(yīng)用于人類身上是否會(huì)帶來其他副作用，有待進(jìn)一步研究，作用機(jī)理亦需深入探討和闡明。

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