腸道菌群對非酒精性脂肪肝形成的作用及中藥干預的機理研究

邵雪蘭 王巍 沈春英

摘要 非酒精性脂肪肝主要是由除酒精或其他明確的損肝因素造成，臨床癥狀以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變?yōu)橹?。近年來，其發(fā)生率隨著人們生活水平及飲食習慣變化而不斷升高，已成為引發(fā)慢性肝病的主要因素，受到醫(yī)療界重點關注。研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群在非酒精性脂肪肝形成中具有重要意義，但國內(nèi)相關報道較少，本文對此展開綜述，分析腸道菌群在非酒精性脂肪肝形成中的作用，同時研究其中藥干預機理，為患者更好地恢復健康提供前提。

關鍵詞 中藥干預;非酒精性脂肪肝;腸道菌群;作用機理

非酒精性脂肪肝具有較高發(fā)病率，同時存在低齡化發(fā)病趨勢，加上病情發(fā)展緩慢，極易引發(fā)心血管事件及肝癌產(chǎn)生，不僅增加治療難度，同時可能給患者帶來嚴重危害，直接影響其身心健康及日常生活[1-2]。目前臨床上關于疾病發(fā)生機制尚無明確定論，但有研究表明，非酒精性脂肪肝是以肝實質(zhì)細胞脂肪變性和脂肪堆積為主要特征的病理性綜合征，并與遺傳、環(huán)境及代謝應激密切相關[3]。近年來隨著中醫(yī)技術的完善發(fā)展，中藥干預在非酒精性脂肪肝的治療中存在較大優(yōu)勢，其療效在臨床也獲得較多研究證明。另外，腸道菌群與宿主之間存在相互影響，其在疾病發(fā)生發(fā)展中具有重要意義，若能夠全面了解腸道菌群在疾病形成中的作用，則可為中藥干預提供有效參考。

非酒精性脂肪肝

流行病學：近年來隨著社會經(jīng)濟迅猛發(fā)展，人們生活方式及飲食習慣發(fā)生較大變化，加上社會老齡化程度不斷加深，導致我國非酒精性脂肪肝發(fā)生率逐年升高。由于疾病的臨床癥狀并不明顯，有的患者經(jīng)過肝臟血生化檢測也未能發(fā)現(xiàn)異常，若患者超過三分之一肝組織脂肪變性后利用超聲可檢出。若能夠盡早發(fā)現(xiàn)并及時給予有效治療，可減輕相關癥狀，控制病情，保障患者身心安全[4]。相關數(shù)據(jù)中顯示[5]，非酒精性脂肪肝的發(fā)生率占20%～30%，其中有25%患者可能發(fā)展成脂肪性肝炎，其中又有10%～15%可發(fā)展成肝硬化，直接危及患者生命安全。

危險因素及易感性：臨床上將糖尿病、肥胖及高脂血癥公認為非酒精性脂肪肝的危險因素，存在上述因素者大部分可能產(chǎn)生肝臟脂肪變性，而少數(shù)可能進展成脂肪性肝炎或者肝纖維化，因此存在相似危險因素者之間的病程差異顯著。目前臨床上發(fā)現(xiàn)飲食、易感性、腸道菌群等因素均對疾病的發(fā)展具有潛在影響。與其他代謝性疾病相似，存在外源性危險因素與個體基因易感性之間相互影響，構(gòu)成個體間非酒精性脂肪肝的不同表型[6]。

發(fā)病機制：非酒精性脂肪肝的發(fā)生機制較為復雜多樣，目前臨床尚無明確定論，可能與二次打擊學說有關，其中單純性脂肪肝發(fā)展成脂肪性肝炎或者肝纖維化均屬于二次打擊學說。第一次打擊是指患者肝細胞大泡性脂肪變性產(chǎn)生，從而造成單純性脂肪肝。加上肝臟具有一定耐受能力，雖然可引發(fā)脂肪肝，同時也可促進各類保護性機制來抵抗原始壓力，也提升了脂肪肝對后續(xù)打擊的易損性。而肝臟脂肪堆積的主要是因素是肝臟脂質(zhì)輸出降低、肝臟游離脂肪酸氧化減少或者肝臟脂肪合成增強。而第二次打擊與細胞色素酶P-450、線粒體活性氧自由基、細胞因子等方面息息相關，其中氧化應激可促進肝細胞膜質(zhì)過氧化或者細胞器能力異常，引發(fā)大量促炎性因子的分泌，從而進一步擴大原始的應激損傷[7-8]。

腸道菌群在疾病形成中的作用

曾有研究表明，健康者腸道中存在1000多種不同的細菌，而細胞總量是機體自身細胞的十倍左右。人體腸道菌群主要包含放線菌、厚壁菌門、變形菌門、擬桿菌、疣微菌門及廣古菌等。隨后，又有研究證實，腸道菌群在機體脂肪存儲、能量代謝、炎性反應及免疫調(diào)節(jié)方面具有重要意義，尤其是在非酒精性脂肪肝、單純性脂肪肝、肝纖維化及肝硬化的各個病理環(huán)節(jié)中至關重要[9]。其發(fā)生機制可能與長遠性內(nèi)毒素血癥、內(nèi)源性乙醇、干擾膽汁代謝、腸道短鏈脂肪酸水平調(diào)節(jié)胃腸道激素分泌等有關。

腸源內(nèi)毒血癥：目前臨床上已經(jīng)證明腸源內(nèi)毒血癥在非酒精性脂肪肝的發(fā)生中意義重大，其中內(nèi)毒素屬于革蘭陰性菌細胞膜的主要脂質(zhì)成分，主要生活在結(jié)腸或者遠端回腸的革蘭陰性細菌中。與健康者相比，非酒精性脂肪肝患者的小腸細菌過度生長發(fā)生率較高，且產(chǎn)生內(nèi)毒素的細胞菌數(shù)量明顯增加。相關報道顯示[10]，內(nèi)毒素信號主要通過其受體與蛋白、Toll樣受體4或者CD14進人靶細胞，隨后利用髓樣分化因子88依賴的途徑，刺激腫瘤壞死因子的轉(zhuǎn)錄，造成肝臟或者全身慢性炎癥，從而引發(fā)代謝損傷。

腸道短鏈脂肪酸：腸道菌群具有代謝能力，其中細菌可利用不同代謝途徑對底物進行發(fā)酵，而腸道短鏈脂肪酸是大腸細菌代謝的主要產(chǎn)物，其屬于1-6有機脂肪酸，是由厭氧微生物經(jīng)過發(fā)酵后難以消化碳水化合物后產(chǎn)生。腸道中短鏈脂肪酸不僅能夠被吸收，還可直接對機體脂類代謝或者免疫反應造成一定影響。其中胰高血糖素樣肽1是導致腸道短鏈脂肪酸與肝臟脂肪代謝的主要物質(zhì)，可分布在人體各器官的受體上，能.夠達到改善血脂、降糖、降血壓、提升內(nèi)皮細胞功能及降低體重等功效。

膽汁酸代謝：膽汁酸約占膽汁固體成分的85%左右，能夠改善胃腸對脂肪或者脂溶性維生素的吸收，防止腸道菌群的過度繁殖，從而控制肥胖，成為腸道中膽汁發(fā)揮功效的主要物質(zhì)。近年來，有研究顯示，飲食中脂肪主要利用宿主膽汁酸的成分變化，達到改變腸道菌群構(gòu)成及造成失調(diào)的目的。其中膽汁酸屬于G蛋白偶聯(lián)的膽汁酸受體的配體，能夠?qū)耸荏w造成刺激。因此腸道菌群可利用法尼酯衍生物X受體來改善膽汁酸代謝，其下游靶點可控制肝臟脂質(zhì)產(chǎn)生，從而促進血糖穩(wěn)定。

中藥干預的機理

目前臨床上尚無治療非酒精性脂肪肝的特效藥物，近幾年隨著我國中醫(yī)藥事業(yè)迅猛發(fā)展，中藥干預成為常見治療方式，由于中藥中較多成分需要與腸道菌相互作用才可被吸收，因此機體中腸道菌群對中藥的機理作用受到重點關注。研究發(fā)現(xiàn)，中藥干預能夠保證患者腸道中正常菌的生長，防止非正常菌生長，平衡正常菌群，改善代謝，防止肝臟脂肪變性[11]。

小檗堿是中藥黃連中的主要成分，存在較強的抑菌作用，通常被用于痢疾、細菌性胃腸炎等消化道疾病治療中。目前已有研究證明小檗堿可改善腸道菌群對相關疾病的影響，曾在2011年有學者經(jīng)過動物實驗發(fā)現(xiàn)，黃連中小檗堿可降低高脂飲食的小鼠模型的體重及內(nèi)臟脂肪含量水平，同時還可減輕肝組織炎性壞死現(xiàn)象，減少其糞便中厚壁菌及擬桿菌的細菌數(shù)量。另有研究顯示，給予高脂飲食的大鼠模型進行小檗堿干預，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與模型組相比，干預組血糖、胰島素及體重水平明顯降低，且肝組織中炎性反應降低[12]。

白藜蘆醇具有抗腫瘤、抗炎、免疫調(diào)節(jié)及抗病毒等特點，尤其是在抗肥胖、胰島素抵抗及非酒精性脂肪性肝炎中具有重要意義。臨床經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，選擇高脂飲食的小鼠作為研究對象，每日灌服白藜蘆醇，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其體重及內(nèi)臟脂肪重量明顯減輕，同時可改善血脂及血糖水平。另外有研究表明，白藜蘆醇能夠穩(wěn)定高脂飲食引發(fā)的腸道菌群失衡現(xiàn)象，防止糞腸球菌正常生長，促進乳酸桿菌、雙歧桿菌生長繁殖。

中藥復方干預也被廣泛應用于臨床，其中復方祛濕化瘀方中包含梔子、茵陳、姜黃、虎杖及田基黃等，經(jīng)過動物實驗后發(fā)現(xiàn)，祛濕化瘀方能夠有效改善脂肪肝。隨后又有學者展開研究，選擇高脂飲食的非酒精性脂肪肝大鼠作為研究對象，給予復方祛濕化瘀方進行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其體重明顯減輕，且可調(diào)節(jié)其腸道菌群，減輕游離脂肪酸及肝臟脂肪變性情況。因此證明復方祛濕化瘀方在改善高脂飲食引發(fā)的腸道菌群紊亂中具有重要意義，值得臨床推廣使用[13]。

腸道菌群紊亂在非酒精性脂肪肝的發(fā)生機制中意義重大，若能夠?qū)⒏纳颇c道菌群作為靶向目標，完全掌握中藥干預的機理，從而制定針對性的治療方案，可有效控制病情，為預后提供保障。

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