脂聯(lián)素在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病及其危險因素中的研究進(jìn)展

脂肪組織既是能量儲存器官，也是十分重要的內(nèi)分泌器官。脂聯(lián)素(APN)為脂肪細(xì)胞補(bǔ)體相關(guān)蛋白30的同系物，是一種脂肪細(xì)胞因子，由脂肪組織分泌，具有抗炎、抗氧化和抗凋亡等特性。研究表明，在晚期心血管疾病患者中，脂聯(lián)素在組織中及血液循環(huán)中的表達(dá)水平均升高[1]。在某些胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，如肥胖和2型糖尿病，血漿脂聯(lián)素水平下降。TargetScan生物信息學(xué)分析顯示，過表達(dá)脂聯(lián)素促進(jìn)葡萄糖刺激后的胰島素分泌，促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡[2]。脂聯(lián)素對心血管系統(tǒng)具有保護(hù)作用，但其水平的升高也預(yù)示著心血管疾病的進(jìn)展[3]。本文介紹脂聯(lián)素在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)及其危險因素中的作用。

1 脂聯(lián)素的結(jié)構(gòu)與功能

脂聯(lián)素有胰島素增敏作用，也是維持血管穩(wěn)態(tài)的重要因子。脂聯(lián)素通過增加內(nèi)皮一氧化氮(NO)合成、抑制血小板聚集、抑制巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)化等機(jī)制發(fā)揮血管保護(hù)作用。在肥胖、冠心病等疾病中，血漿脂聯(lián)素水平明顯下降。脂聯(lián)素以3種形式存在于血液循環(huán)中：低分子量三聚體、中分子量六聚體、高分子量多聚體，肝臟中的高分子量多聚體具有最強(qiáng)的胰島素增敏活性。循環(huán)中的脂聯(lián)素主要經(jīng)肝臟代謝，其次是腎臟[4]。研究證實(shí)，AdipoR1和AdipoR2作為脂聯(lián)素主要受體在調(diào)節(jié)糖代謝和脂代謝中發(fā)揮生理作用[5]。AdipoR1主要存在于骨骼肌中，對球型脂聯(lián)素親和力較高，促進(jìn)AMP活化蛋白激酶(AMPK)的活化；而AdipoR2主要存在于肝臟中，對全長脂聯(lián)素親和力較高，介導(dǎo)過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARα)信號通路的活化，兩者都參與脂肪酸(FA)氧化[6-7]。脂聯(lián)素與其受體的結(jié)合可通過促進(jìn)胰島素增敏、脂肪酸氧化、線粒體生物發(fā)生和介導(dǎo)抗氧化、抗炎作用，調(diào)節(jié)葡萄糖和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)[4]。血漿脂聯(lián)素水平有性別差異，女性高于男性，而女性絕經(jīng)期前后無明顯差異，表明雄性激素抑制脂聯(lián)素分泌，這可能與男性有較高的胰島素抵抗和動脈粥樣硬化風(fēng)險有關(guān)[8]。

2 脂聯(lián)素在冠心病中的作用

冠心病患者脂聯(lián)素表達(dá)水平降低。金屬蛋白酶組織抑制劑-1(TIMP-1)水平和基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)與TIMP-1的比值是動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性和冠狀動脈粥樣硬化嚴(yán)重程度的獨(dú)立預(yù)測因子[9]。臨床觀察表明，循環(huán)中總脂聯(lián)素水平與心肌梗死風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)，但高脂聯(lián)素水平的保護(hù)作用在晚期心血管疾病(如心力衰竭)中喪失甚至逆轉(zhuǎn)[10]。嚴(yán)重心力衰竭時，脂聯(lián)素水平可能因?yàn)楦叻纸獯x狀態(tài)而升高。研究發(fā)現(xiàn)，血漿脂聯(lián)素水平升高是射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭(HFrEF)死亡率和發(fā)病率的獨(dú)立預(yù)測因子。在HFrEF中，高水平脂聯(lián)素可導(dǎo)致預(yù)后不良，并可預(yù)測全因死亡率，與年齡、收縮壓、心力衰竭持續(xù)時間和肌酐清除率等心血管危險因素?zé)o關(guān)[11]。慢性腎功能衰竭患者血漿脂聯(lián)素水平與缺血性心臟病的發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)。

3 脂聯(lián)素在冠心病危險因素中的作用

3.1 肥胖

肥胖是多種心血管疾病的危險因素。肥胖可以通過調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞因子影響癌癥進(jìn)展，包括增加致癌脂肪因子瘦素的產(chǎn)生以及減少脂聯(lián)素的產(chǎn)生[12]。流行病學(xué)研究顯示，肥胖患者血漿脂聯(lián)素水平明顯下降。脂肪組織可以大致分為白色脂肪組織(WAT)和棕色脂肪組織(BAT)，根據(jù)解剖學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，白色脂肪組織又分為皮下脂肪組織和內(nèi)臟脂肪組織。肥胖會增加內(nèi)臟脂肪組織，促使大量炎性細(xì)胞浸潤，增加胰島素抵抗，引發(fā)血管性疾病[3-9]。肥胖者的脂聯(lián)素表達(dá)降低[13]。Framingham心臟研究[14]的前瞻性長期隨訪數(shù)據(jù)顯示，內(nèi)臟脂肪組織是心血管疾病發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測因子。脂聯(lián)素與脂蛋白代謝有關(guān)，特別是與高密度脂蛋白(HDL)和三酰甘油(TG)的代謝有關(guān)，脂聯(lián)素能增加HDL，降低TG。

3.2 2型糖尿病

糖尿病是心血管疾病的獨(dú)立危險因素之一，多項(xiàng)臨床研究顯示，2型糖尿病患者的血漿脂聯(lián)素水平明顯下降。有研究表明，脂聯(lián)素有廣泛的生物活性，可提高胰島素在靶組織、靶器官中的敏感性，這使得它在2型糖尿病和代謝綜合征中發(fā)揮核心作用[12,15]。2項(xiàng)針對脂聯(lián)素缺乏小鼠模型的獨(dú)立研究表明，噻唑烷二酮類藥物(TZDs)的胰島素增敏作用有部分是通過誘導(dǎo)脂聯(lián)素的產(chǎn)生而介導(dǎo)的[5]。Qiao等[13]的研究表明，低脂聯(lián)素血癥可導(dǎo)致妊娠期糖尿病(GDM)，其特征是葡萄糖耐受不良、高脂血癥。另外，該研究表明，胰島素分泌不足、白色脂肪組織分解增強(qiáng)、肝臟葡萄糖和TG生成增加，介導(dǎo)了孕鼠脂聯(lián)素缺乏引起的代謝障礙。Yan等[16]的研究證明，糖尿病相關(guān)的低脂聯(lián)素血癥與線粒體生物發(fā)生受損有關(guān)，糖尿病患者更易發(fā)生心功能不全及急性心肌梗死。該研究還表明，脂聯(lián)素刺激的線粒體生物發(fā)生和對糖尿病心肌梗死的增強(qiáng)保護(hù)依賴于AMPK。血漿脂聯(lián)素水平升高、尿脂聯(lián)素和白蛋白排泄率降低、腎小球?yàn)V過率(GFR)降低提示脂聯(lián)素具有保護(hù)腎功能不全和減少尿失禁的作用[4]。慢性腎臟病(CKD)主要由高血壓和糖尿病引起，兩者長期作用改變了腎臟的結(jié)構(gòu)和功能。研究表明，尿脂聯(lián)素可作為局灶性節(jié)段性腎小球硬化、蛋白尿、突發(fā)心血管疾病、腎功能惡化以及糖尿病腎病進(jìn)展的有效標(biāo)志物[28]。尿脂聯(lián)素在糖尿病患者中主要形成中分子量六聚體，而在正常受試者中僅形成低分子量三聚體，糖尿病患者尿脂聯(lián)素水平高于正常人，并隨著CKD風(fēng)險的增加而增加，可作為診斷慢性糖尿病腎病的新指標(biāo)[27]。

3.3 心肌缺血再灌注(I/R)損傷

心肌I/R損傷可導(dǎo)致左室射血分?jǐn)?shù)下降。Sun等[17]向小鼠心肌注射鈣網(wǎng)蛋白(CRT)siRNA抑制其心臟CRT的表達(dá)，再對小鼠進(jìn)行短暫的左主干結(jié)扎，通過測量小鼠心功能、心肌凋亡和氧化應(yīng)激水平，確定CRT在體內(nèi)對I/R損傷發(fā)揮保護(hù)作用，該研究結(jié)果提示，脂聯(lián)素通過CRT介導(dǎo)的抗凋亡和抗氧化作用，改善I/R損傷后左室功能，限制心肌梗死面積。脂聯(lián)素在I/R損傷中發(fā)揮心肌保護(hù)作用時必須有鈣粘蛋白參與。趙林靜等[18]通過建立I/R損傷小鼠模型，發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素對心肌I/R損傷的保護(hù)作用可能與脂聯(lián)素/磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信號通路有關(guān)。Essick等[19]的研究表明，脂聯(lián)素在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭锌梢种撇±硇孕呐K重構(gòu)，降低心肌氧化應(yīng)激，避免心肌出現(xiàn)I/R損傷，具有心臟保護(hù)作用。

3.4 動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化發(fā)生的早期標(biāo)志是內(nèi)皮細(xì)胞活化，其特征是黏附分子表達(dá)增加[5]。脂聯(lián)素可降低黏附分子表達(dá)，同時抑制巨噬細(xì)胞脂質(zhì)積累和泡沫細(xì)胞形成。血清TG水平升高是內(nèi)皮功能障礙的獨(dú)立預(yù)測因子，脂聯(lián)素可降低循環(huán)TG水平，改善內(nèi)皮功能[20]。有研究表明，在家兔模型中，脂聯(lián)素治療可以顯著減少腹主動脈粥樣硬化斑塊面積[9]。

脂聯(lián)素還可通過抑制主動脈平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移，抑制多種致動脈粥樣硬化因子，發(fā)揮預(yù)防動脈粥樣硬化作用。Sasso等[21]的一項(xiàng)前瞻性研究證明，提高血漿脂聯(lián)素水平可能有助于預(yù)防血管成形術(shù)后血管再狹窄。研究表明，血漿脂聯(lián)素水平與血小板活化呈負(fù)相關(guān)，重組脂聯(lián)素可以抑制血小板聚集，因此脂聯(lián)素可作為一種內(nèi)源性抗血栓形成因子[22]。另外，脂聯(lián)素還可通過增強(qiáng)NO-環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)通路改善內(nèi)皮依賴性平滑肌松弛障礙，發(fā)揮血管內(nèi)皮保護(hù)作用[23]。

3.5 高血壓

脂聯(lián)素已被證明對血壓有直接影響，較低的循環(huán)脂聯(lián)素水平被認(rèn)為是高血壓的風(fēng)險預(yù)測因子。臨床研究表明，血漿脂聯(lián)素水平與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)活性相關(guān)，脂聯(lián)素可引起血壓變化。在抗高血壓治療中，血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)已被證明可在3～6個月內(nèi)提高脂聯(lián)素水平[24]。RAAS是調(diào)節(jié)血壓的關(guān)鍵，RAAS抑制劑如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和ARB可提高血漿脂聯(lián)素水平，這些抑制劑由于具有降低血壓、保護(hù)心臟以及抗糖尿病的作用，在臨床中得到廣泛應(yīng)用。然而，這些藥物的治療效果是否由脂聯(lián)素介導(dǎo)還需進(jìn)一步研究明確。

3.6 其他

心臟應(yīng)激狀態(tài)和神經(jīng)激素釋放(如血管緊張素Ⅱ和內(nèi)皮素)可引起心肌細(xì)胞肥大，最初為代償反應(yīng)，但隨著心臟重構(gòu)的進(jìn)展，左室肥厚(LVH)會導(dǎo)致左室舒張和收縮功能障礙，最終導(dǎo)致心力衰竭。研究表明，脂聯(lián)素可能參與抑制心肌肥厚[19]。代謝綜合征患者發(fā)生惡性心血管疾病時會過度激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)，促使血管收縮、大量促炎性因子釋放、脂聯(lián)素生成增加和分泌調(diào)節(jié)異常。

由于較高水平的脂聯(lián)素才能發(fā)揮心血管保護(hù)作用，提高內(nèi)源性脂聯(lián)素水平為治療心血管疾病提供了新的思路。多項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，改善冠心病患者生活質(zhì)量的方法，如生活方式的改變、飲食習(xí)慣的改變、運(yùn)動，以及抗糖尿病藥物、降脂藥物和降壓藥物等，均可增加受試者的血漿脂聯(lián)素水平[25]。阻斷RAS的藥物，包括ACEI和ARB，已被證明可以提高血漿脂聯(lián)素水平而不影響體質(zhì)量[5]。使用普伐他汀可顯著提高高膽固醇血癥患者和糖耐量受損冠心病患者的胰島素敏感性和血漿脂聯(lián)素水平，調(diào)節(jié)RAAS活性，抑制心室重構(gòu)，改善心功能及預(yù)后[4]。脂聯(lián)素有望成為心血管疾病未來的治療靶點(diǎn)。