減重手術(shù)改善代謝的新機(jī)制

陳瑩 劉子榮

1天津市職業(yè)病防治院外科 300011; 2天津市第一中心醫(yī)院肝膽外科 300192

在過去的幾十年中，肥胖已成為全球性健康問題。肥胖與各種疾病的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān),包括高血壓、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、卒中和慢性腎病。相較于傳統(tǒng)治療方式，減重手術(shù)治療肥胖及代謝性疾病療效確切。當(dāng)患者體重指數(shù)高于40 kg/m2，且合并糖尿病等其他代謝性疾病時(shí)，建議進(jìn)行減重手術(shù)。目前，Roux-en-Y胃旁路術(shù)(RYGB)和袖狀胃切除術(shù)(VSG)是世界范圍內(nèi)治療肥胖和2型糖尿病最流行的兩種減重手術(shù)。減重手術(shù)最初是為了實(shí)現(xiàn)和維持體重減輕，后來發(fā)現(xiàn)它可以改善糖代謝。臨床研究表明，減重手術(shù)可以顯著減輕體重，改善或緩解2型糖尿病的癥狀。對(duì)青少年RYGB后5年轉(zhuǎn)歸的多中心分析顯示，重度肥胖癥患者的平均體重指數(shù)下降了37%，代謝綜合征的發(fā)病率也大幅度下降，其中包括約50%～100%的患者有2型糖尿病的緩解，23%～100%的患者有血脂異常的緩解，54%～100%的患者有高血壓的緩解[1]。但目前有關(guān)減重手術(shù)改善代謝的具體機(jī)制尚不明確，現(xiàn)對(duì)其進(jìn)行綜述。

1 減重手術(shù)通過調(diào)節(jié)腸道菌群改善代謝

減重手術(shù)引起的胃解剖學(xué)結(jié)構(gòu)的改變，可使人體微生物環(huán)境發(fā)生變化。在小鼠肥胖模型和肥胖者中，術(shù)后3個(gè)月內(nèi)，甚至在RYGB后的7 d內(nèi)，通常都會(huì)發(fā)生腸道菌群的變化。大多數(shù)動(dòng)物和人類研究報(bào)告的最常見變化是厚壁菌門數(shù)量相對(duì)減少，擬桿菌門、變形菌門和其他γ-變形菌類增加(腸桿菌目、腸道細(xì)菌科、大腸桿菌屬)[2-4]。值得注意的是，不同的減重手術(shù)方式對(duì)腸道菌群的影響亦有不同。Medina等[5]發(fā)現(xiàn)，擬桿菌門的比例在RYGB后增加，但在VSG后減少。Murphy等[6]也報(bào)道，與VSG相比，RYGB手術(shù)后1年腸道菌群的變化更大。這可能與RYGB術(shù)式對(duì)胃腸道結(jié)構(gòu)改變較大有關(guān)。

腸道菌群的改變?cè)诟纳茰p重手術(shù)之后的代謝中起重要作用[7]。2015年Tremaroli等[8]將行RYGB或VSG術(shù)后9年患者的糞便樣本移植到小鼠體內(nèi)。移植兩周后，接受減重手術(shù)患者微生物群的小鼠與接受肥胖患者微生物群的小鼠相比，脂肪量增加較少(分別為46%和26%)。

減重手術(shù)改變腸道菌群分布的機(jī)制尚不清楚，可能與熱量限制有關(guān)。肥胖癥患者術(shù)后6個(gè)月的能量攝入量比術(shù)前減少40%～50%，平均每天減少1 800千卡熱量[9]。由于暫時(shí)不能耐受富含蛋白質(zhì)的食物，因此在減重后的第1年，實(shí)際蛋白質(zhì)攝入量為每天每公斤體重0.5 g，不符合肥胖癥患者每天每公斤體重1.5 g的建議攝入量。術(shù)后第1年，脂肪和碳水化合物的攝入量也減少了。而熱量限制可在幾天到幾周內(nèi)改變腸道菌群的構(gòu)成[10]。

2 減重手術(shù)通過影響表觀遺傳學(xué)改善代謝

一些研究已經(jīng)評(píng)估了減重手術(shù)后DNA甲基化水平的差異[11]。整體DNA甲基化數(shù)據(jù)不一致。例如，在肌肉組織中RYGB術(shù)后的體重減輕與整體胞嘧啶甲基化差異無關(guān)[12]。同樣，長散在重復(fù)序列(LINE-1)的甲基化水平(一個(gè)全局DNA甲基化的標(biāo)志)，在RYGB手術(shù)誘導(dǎo)的體重下降后沒有改變[13]。相反，在減重手術(shù)后，特異基因的甲基化發(fā)生了變化。RYGB術(shù)后，肌肉中過氧化物酶體增殖物活化受體γ協(xié)同刺激因子1α和丙酮酸脫氫酶激酶4的DNA甲基化水平顯著升高。此外，在CpG島和靠近轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)的外顯子區(qū)域的甲基化譜也發(fā)生了變化。減重手術(shù)后的這些變化也與轉(zhuǎn)錄水平的變化有關(guān)，表明這些由減重引起的表觀遺傳變化在代謝調(diào)節(jié)中起一定作用[12]。最近一項(xiàng)研究表明，RYGB手術(shù)誘導(dǎo)的體重減輕能夠使肌肉中的SORBS3甲基化和基因表達(dá)恢復(fù)正常水平[14]。在減重手術(shù)后的肝活檢中也觀察到胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)基因以及與非酒精性脂肪性肝病相關(guān)基因的表達(dá)和甲基化模式的改變[15]。另外，脂肪組織在RYGB術(shù)后顯示出顯著的DNA甲基化差異，尤其是與肥胖、表觀遺傳調(diào)控和發(fā)育相關(guān)的基因，如CETP、FOXP2、HDAC4、DNMT3B、KCNQ1和HOX簇[16]。減重術(shù)后可在3′未翻譯區(qū)域和啟動(dòng)子區(qū)域中觀察到甲基化的增加。而甲基化的變化與臨床特征，如空腹血糖密切相關(guān)。

此外，在RYGB術(shù)后，炎性反應(yīng)途徑的特異基因如人纖溶酶原激活物抑制劑1、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素-1β和丙酮酸脫氫酶激酶4的甲基化發(fā)生改變。最近的一項(xiàng)研究表明，核因子-κB基因啟動(dòng)子甲基化水平在減重手術(shù)后顯著升高，這與循環(huán)中炎性反應(yīng)標(biāo)志物和血壓水平的變化有關(guān)[17]。此外，參與代謝途徑的基因甲基化水平在減重手術(shù)后也有變化。肥胖患者手術(shù)前硬脂酰輔酶A去飽和酶(SCD)-1基因啟動(dòng)子甲基化水平降低，術(shù)后6個(gè)月升高，與對(duì)照組相似。研究表明，15個(gè)miRNAs在術(shù)后體重下降中有差異表達(dá)，這些miRNAs與細(xì)胞周期、發(fā)育、脂代謝和炎性反應(yīng)有關(guān)[18]。同樣，在減重手術(shù)后，脂肪細(xì)胞來源的miRNAs的變化與胰島素抵抗的改善相關(guān)[19]。其他研究評(píng)估了miRNA在血清或血漿中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)術(shù)后與術(shù)前相比，血清miRNA的表達(dá)發(fā)生變化，并與胰島素抵抗參數(shù)相關(guān)，說明miRNA表達(dá)與RYGB改善胰島素分泌和胰島素抵抗的作用有關(guān)[20]。最近一項(xiàng)研究表明，RYGB以時(shí)間依賴的方式改變了循環(huán)miRNAs，48個(gè)循環(huán)miRNAs的表達(dá)有顯著差異。而循環(huán)中差異表達(dá)的miRNAs參與了與代謝功能相關(guān)的途徑，其表達(dá)與體重指數(shù)、體重減輕和空腹血糖水平相關(guān)。共有16個(gè)miRNAs與體重指數(shù)顯著相關(guān)。7個(gè)呈正相關(guān)，9個(gè)呈負(fù)相關(guān)，19個(gè)循環(huán)miRNAs的表達(dá)與術(shù)前體重減輕百分比顯著相關(guān)。除9個(gè)miRNA與空腹血糖顯著負(fù)相關(guān)，只有1個(gè)miRNA(miRNA 346)與空腹血糖呈正相關(guān)[21]。

長鏈非編碼RNA(lncRNAs)是一類新的調(diào)節(jié)基因表達(dá)的RNA，參與了多種細(xì)胞功能基因的表達(dá)調(diào)控。但有關(guān)減重手術(shù)后lncRNAs表達(dá)變化的研究較少，且大多是在動(dòng)物模型上進(jìn)行的。在高脂飲食誘導(dǎo)的糖尿病小鼠中，減重手術(shù)組和假手術(shù)組共有301個(gè)lncRNAs在十二指腸中差異表達(dá)，其中232個(gè)上調(diào)，69個(gè)下調(diào)[22]。這些差異表達(dá)的lncRNAs與炎性反應(yīng)和胰島素分泌相關(guān)，并有可能成為預(yù)測(cè)減重手術(shù)效果的生物標(biāo)志物。高脂飲食誘導(dǎo)的糖尿病肥胖小鼠術(shù)后，827個(gè)空腸lncRNAs的表達(dá)發(fā)生改變。這些失調(diào)的lncRNA與神經(jīng)調(diào)節(jié)相關(guān)的途徑或生物學(xué)過程有關(guān)，包括5-羥色胺能、谷氨酰胺能和多巴胺能突觸，表明這些lncRNA可能通過腸-腦軸參與減重手術(shù)后2型糖尿病的緩解[23]。

3 減重手術(shù)通過調(diào)節(jié)膽汁酸水平改善代謝

據(jù)報(bào)道，與體重匹配的個(gè)體相比，減重后2～4年的肥胖患者血清膽汁酸水平顯著增加，且與餐后血糖水平呈負(fù)相關(guān)，表明膽汁酸可能與代謝手術(shù)后糖代謝改善有關(guān)[24]。另一項(xiàng)研究表明，VSG后肥胖的糖尿病患者血膽汁酸水平升高[25]。

除了在腸內(nèi)發(fā)揮脂肪攝取的作用外，越來越多的證據(jù)表明，膽汁酸通過激活包括G蛋白耦聯(lián)受體(TGR)5和法尼酯X受體(FXR)在內(nèi)的受體發(fā)揮重要的激素作用[26]。在回腸中，膽汁酸激活FXR有助于分泌成纖維細(xì)胞生長因子19(FGF19)，后者在門靜脈血中循環(huán)至肝臟并降低7α-羥化酶的表達(dá)，從而抑制肝膽汁酸合成。因此，可以假設(shè)膽汁酸在減重手術(shù)后通過改變相關(guān)受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，對(duì)脂質(zhì)和葡萄糖代謝產(chǎn)生有益作用。研究發(fā)現(xiàn)，VSG與肥胖小鼠膽汁酸水平升高有關(guān)，而缺乏FXR則降低了VSG對(duì)減輕體重和改善血糖控制的作用，表明膽汁酸和FXR信號(hào)對(duì)于VSG的代謝益處非常重要[27]。同樣，TGR5缺乏也會(huì)降低VSG的有益作用[28]。

如前所述，F(xiàn)GF19是FXR的靶標(biāo)。最近的研究表明，膽汁酸和FGF19在減重手術(shù)中起重要作用。一項(xiàng)研究將2型糖尿病患者隨機(jī)分為RYGB組或強(qiáng)化醫(yī)療管理組，隨訪12個(gè)月。結(jié)果表明，與強(qiáng)化醫(yī)學(xué)管理組相比，RYGB組膽汁酸和FGF19水平升高，介導(dǎo)了代謝作用，且與體重減輕無關(guān)[29]。同樣，與非糖尿病者相比，減重手術(shù)后糖尿病緩解患者的血清FGF19和膽汁酸水平增加幅度更大[30]。此外，另一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，循環(huán)膽汁酸在減重術(shù)后1周下降，在術(shù)后3個(gè)月輕度上升，在術(shù)后1年顯著上升。但是，術(shù)后1周即可觀察到肽YY和胰高血糖素樣肽1的水平顯著增加，并且代謝控制得到改善，并在隨后的12個(gè)月內(nèi)得以維持。這可能與減重手術(shù)后血漿膽汁酸升高有關(guān)[31]。

腸道菌群在調(diào)節(jié)膽汁酸方面也起關(guān)鍵作用，包括膽汁酸的生物合成和生物轉(zhuǎn)化。在排入腸道后，初級(jí)膽汁酸被腸道菌群修飾，包括解耦聯(lián)并進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為次級(jí)膽汁酸。而膽汁酸也可直接抑制細(xì)菌的生長，從而通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(例如激素介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo))間接調(diào)節(jié)腸道微生物的組成[32]。因此，腸道菌群與膽汁酸之間存在密切關(guān)系，可能共同調(diào)節(jié)減重手術(shù)后的代謝改善。

綜上所述，減重手術(shù)可通過多種途徑改善患者代謝水平，包括腸道菌群途徑、表觀遺傳學(xué)途徑以及膽汁酸途徑。其具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。