本刊記者:陳詞
記者:鄭教授,您好!現(xiàn)在抗病毒藥物已經(jīng)比較普及,那么抗病毒治療的目標(biāo)是什么呢?
鄭素軍教授:過去我們國家之所以是肝癌大國,是因為肝癌患者數(shù)量約占到全世界一半,其中60%左右的肝癌都是由乙肝引起。針對病因治療,把病毒控制下來,盡量延緩或者減少肝硬化和肝癌的發(fā)生,這就是抗病毒治療的首要目標(biāo)。國內(nèi)外大量的研究也證明了,乙型肝炎病毒DNA(HBV DNA)載量越低,肝癌的發(fā)生率越低。
還有研究顯示,即使HBV DNA降低到了較低水平(<2000IU/ml),表面抗原滴度大于1000IU/mL,相比表面抗原滴度小于1000IU/mL的患者,肝癌的發(fā)生率也要高5倍以上。所以在控制乙肝病毒復(fù)制的基礎(chǔ)上,進(jìn)一步清除表面抗原,肝癌發(fā)生的幾率會進(jìn)一步下降。
記者:有些患者病毒量偏高,肝功能正常,不同醫(yī)生對于是否抗病毒治療的建議也不同,如何判斷呢?
鄭素軍教授:這個問題的核心在于,患者轉(zhuǎn)氨酶正常,DNA陽性,到底需不需要抗病毒治療?
要分幾種情況:
第一,慢性非活動性表面抗原攜帶狀態(tài),即小三陽患者,表面抗原滴度小于1000IU/mL,HBV DNA<2×103IU/ml。這些人基本上處于免疫控制狀態(tài),此時ALT正常的患者是可以不用治療的。
但是其中也有少部分患者(5%~15%)也可能會激活,變成E抗原陰性的慢性乙型肝炎,所以針對這部分患者,也要分以下幾種情況:①有乙肝肝硬化或肝癌家族史,且年齡>30歲;②肝組織學(xué)檢查提示存在明顯的肝臟炎癥(≥G2)和或纖維化(≥S2);③ALT持續(xù)正常,年齡>30歲,建議肝纖維化無創(chuàng)技術(shù)檢查或肝組織學(xué)檢查,存在明顯的肝臟炎 癥或纖維化者;④HBV相關(guān)肝外表現(xiàn)(如乙肝相關(guān)性腎小球腎炎)。也是需要抗病毒治療的。
第二,免疫耐受期,即大三陽患者,轉(zhuǎn)氨酶正常,HBV DNA>107IU/mL。這類患者也不需要治療,定期隨訪觀察。個別患者會進(jìn)入到免疫清除期,引起乙肝病毒激活形成E抗原陽性的慢性乙型肝炎,就需要積極治療。
第三,過去判斷乙肝患者抗病毒治療的指標(biāo),要求轉(zhuǎn)氨酶超過兩倍上限,對于E抗原陽性的,HBV DNA>104IU/mL,E抗原陰性的,HBV DNA>103IU/mL,才開始抗病毒治療。而這次2019年版新指南拓寬了抗病毒適應(yīng)證,無論是大三陽還是小三陽,只要DNA陽性,轉(zhuǎn)氨酶異常,就可以開始抗病毒治療了,不再強(qiáng)調(diào)DNA和轉(zhuǎn)氨酶的界限。
最后,還有一部分特殊人群,比如肝硬化,甚至肝衰竭、肝癌患者,過去強(qiáng)調(diào)要HBV DNA陽性才抗病毒治療,這次也拓寬了治療標(biāo)準(zhǔn)。肝硬化代償期患者,HBV DNA陽性需要開始抗病毒治療,肝硬化失代償期或者肝衰竭、肝癌患者,無論HBV DNA高低,只要表面抗原陽性,都需要抗病毒治療。
記者:如果患者在服藥過程中,前期病毒量下降很快,后期下降緩慢甚至不下降或波動,這是什么情況呢?
鄭素軍教授:這個問題也要分兩種情況:
一類患者,初始吃抗病毒藥物,病毒就降不下來,甚至?xí)r間久了會出現(xiàn)反彈,可以去做個耐藥檢測,如果出現(xiàn)了耐藥,可以及時調(diào)整治療方案。
另一類患者,過去吃拉米夫定、阿德福韋這些藥物,耐藥率比較高,這次新指南中就不作為一線抗病毒藥物推薦,可以換成一線抗病毒藥物。
這次指南中,對于長期抗病毒治療,病毒載量仍然超過103IU/mL,尤其是肝硬化患者,即使療程剛24周,也建議進(jìn)行調(diào)整。
記者:無論是口服抗病毒藥物還是干擾素治療的患者,共同關(guān)注的一個問題就是,什么時候可以停藥?能不能治愈?
鄭素軍教授:無論是哪一種治療方案,停藥都需慎重考慮,一定要嚴(yán)格符合停藥標(biāo)準(zhǔn)。停藥標(biāo)準(zhǔn)是什么?首先,HBV DNA檢測不到;第二,對于大三陽患者,實現(xiàn)E抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換,也就是E抗原消失,產(chǎn)生E抗體,再鞏固治療三年才能停藥。但是即使這樣,停藥之后1~2年之內(nèi),也會有50%~60%的患者出現(xiàn)反彈。
另外,有一部分患者治療后病情得到控制,想要追求更高層次的治愈,即表面抗原消失。
經(jīng)過長期口服抗病毒治療的患者,如果實現(xiàn)了HBV DNA轉(zhuǎn)陰,E抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換,同時表面抗原低于3000IU/mL,尤其是表面抗原低于1500以下的,可以加用長效干擾素,使用干擾素治療一年以后,大概有1/5的患者能夠清除表面抗原。如果干擾素治療半年,表面抗原能從1500降到200以下,那么這個患者表面抗原清除率可以達(dá)到50%以上。而有研究表明,停用核苷藥物換用干擾素,病毒會有70%左右的幾率反彈,所以推薦表面抗原低于1500的患者,可加用干擾素進(jìn)行治療,可以更安全地追求臨床治愈。
記者:鄭教授,部分乙肝患者還存在一種能不吃藥就不吃藥的心態(tài),對此您有什么建議?
鄭素軍教授:就像我第一個問題里提到的,如果是第一種或第二種患者,病毒沒有激活,如果不進(jìn)行抗病毒治療,可能病毒能夠在體內(nèi)共存,肝硬化、肝癌發(fā)生率較低。但是一旦出現(xiàn)免疫激活,病毒量升高、轉(zhuǎn)氨酶異常,或者家里有肝硬化、肝癌家族史,最好還是按照醫(yī)生的治療方案,積極進(jìn)行抗病毒治療。
很多患者是擔(dān)心,開始吃抗病毒藥物之后可能需要終身服藥,他會有這樣的顧慮在臨床上很常見,但是任何事情都要權(quán)衡利弊。
第一,目前這些一線抗病毒藥物,高效低耐藥,安全性也有保障。當(dāng)然也有個別患者,體質(zhì)不同,可能會出現(xiàn)極少數(shù)的副作用,但是定期監(jiān)測,發(fā)生的概率都很低。
第二,在猶豫是否抗病毒治療的時候,要分析不治療可能帶來的肝臟炎癥、纖維化、肝硬化、肝癌這種風(fēng)險,和抗病毒藥物帶來的副反應(yīng)風(fēng)險哪個更大一點?如果不吃藥的話,可能得肝癌的風(fēng)險更高,還是建議積極抗病毒治療。