2019版WHO胰腺腫瘤分類解讀

蔣慧 鄭建明

海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院病理科，上海 200433

【提要】 本文解讀了2019版WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類中胰腺腫瘤與2010版間的差異，對(duì)新增的胰腺腫瘤類型進(jìn)行了描述，并介紹了一些新的概念。WHO新分類越來越強(qiáng)調(diào)基于腫瘤基因改變基礎(chǔ)上的腫瘤分型，也越來越強(qiáng)調(diào)形態(tài)學(xué)的重要性。盡快熟悉和掌握這些變化對(duì)于正確診斷胰腺腫瘤并指導(dǎo)其臨床治療均具有十分重要的意義。

2019年WHO出版了新的胰腺腫瘤分類(簡稱新版)，它較2010年版胰腺腫瘤分類(簡稱舊版)出現(xiàn)了許多變化。新版WHO分類越來越強(qiáng)調(diào)在腫瘤基因改變的基礎(chǔ)上分型，越來越強(qiáng)調(diào)形態(tài)學(xué)的重要性，并重視胰腺標(biāo)本取材及各項(xiàng)病理指標(biāo)的評(píng)估。正確認(rèn)識(shí)和掌握這些變化，對(duì)于正確診斷胰腺腫瘤、指導(dǎo)臨床治療具有十分重要的意義。新版分類將胰腺腫瘤分為良性上皮性腫瘤、前驅(qū)病變、惡性上皮性腫瘤及神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤3部分[1]，現(xiàn)將有關(guān)內(nèi)容解讀如下。

一、良性上皮性腫瘤及前驅(qū)病變

新版胰腺腫瘤分類中的良性上皮性腫瘤及前驅(qū)病變包括漿液性囊腺瘤(serous cystadenoma, SCN)、胰腺上皮內(nèi)瘤變(pancreatic intraepithelial neoplasia,PanIN)、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm, IPMN)、導(dǎo)管內(nèi)嗜酸細(xì)胞性乳頭狀腫瘤(intraductal oncocytic papillary neoplasm, IOPN)、導(dǎo)管內(nèi)管狀乳頭狀腫瘤(intraductal tubulopapillary neoplasm, ITPN)、黏液性囊性腫瘤(mucinous cystic neoplasm, MCN)。

對(duì)于良性上皮性腫瘤，新版最大的變化是取消了腺泡細(xì)胞囊腺瘤，認(rèn)為它是一種非腫瘤性病變，故更名為腺泡細(xì)胞囊性轉(zhuǎn)化。這類病變多見于胰頭，少數(shù)可彌散分布于整個(gè)胰腺。大體呈單房或多房囊性，囊壁薄，其內(nèi)充滿水樣液體，有時(shí)可含黏稠酶原性分泌物。鏡下囊壁上皮顯示導(dǎo)管及腺泡分化，免疫組織化學(xué)法顯示上皮可表達(dá)CK19及胰蛋白酶等，無導(dǎo)管腺癌及其前驅(qū)病變中出現(xiàn)的KRAS、TP53、CDKN2A、SMAD4、GNAS和RNF43等基因的改變。

對(duì)于前驅(qū)病變，新版最大的改變是將之前按上皮異型程度不同進(jìn)行的三分類標(biāo)準(zhǔn)改為低級(jí)別和高級(jí)別二分類標(biāo)準(zhǔn)。在導(dǎo)管內(nèi)腫瘤中不再將IOPN和ITPN歸為IPMN的亞型，而是單獨(dú)列出。IOPN和ITPN一經(jīng)診斷，細(xì)胞的異型程度即為高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變。

1．SCN：SCN新版相較于舊版基本無變化，SCN細(xì)分為漿液性微囊型囊腺瘤、漿液性巨囊型(或少囊型)囊腺瘤、漿液性實(shí)體型囊腺瘤、VHL綜合征相關(guān)的漿液性囊腺瘤及混合性漿液性-神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。當(dāng)腫瘤出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)(罕見)，則診斷為漿液性囊腺癌(serous cystadenocarcinoma,SCC)。SCC生長緩慢，呈特征性的惰性行為，因此預(yù)后依舊較好。

2．PanIN：新版最大的改變是將之前按上皮異型程度不同分為3類改為2類，即將原來的PanIN 1、PanIN 2歸為腺上皮低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變[2]，PanIN 3歸為腺上皮高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變。臨床證據(jù)表明，具有低度和中度異型增生的病變具有較低的惡性進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，且可以進(jìn)行臨床觀察，而具有重度異型增生的病變則具有高度發(fā)展為浸潤性癌的風(fēng)險(xiǎn)，需要手術(shù)治療。因此，在國際共識(shí)會(huì)議上提出了一個(gè)低級(jí)別和高級(jí)別的兩級(jí)分類系統(tǒng)，以提高診斷的一致性，并使組織病理學(xué)與臨床實(shí)踐相一致。

在胰腺切除標(biāo)本中，高級(jí)別的PanIN有時(shí)很難與胰腺導(dǎo)管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)中擴(kuò)張性腫瘤腺體相鑒別。此外，高級(jí)別PanIN可能代表浸潤性癌的導(dǎo)管內(nèi)擴(kuò)散或?qū)Ч馨┳儭Ｒ虼耍?dāng)出現(xiàn)高級(jí)別PanIN時(shí)，必須進(jìn)行充分的取樣和謹(jǐn)慎的組織學(xué)檢查，以排除浸潤性成分的存在。

PanIN、IPMN和MCN發(fā)展為PDAC的過程被認(rèn)為與大腸癌的癌變過程相似。在此過程中，早期事件包括端粒縮短，KRAS突變和CDKN2A(p16)缺失，而p53和SMAD4丟失發(fā)生在后期。研究表明，在低級(jí)別PanIN中可檢測到KRAS突變、端?？s短和Her2過表達(dá)，而在高級(jí)別PanIN中發(fā)現(xiàn)p16和SMAD4缺失及TP53和BRCA2突變[3-4]。近期對(duì)孤立的高級(jí)別PanIN(無相應(yīng)PDAC成分)研究發(fā)現(xiàn)了原本在低級(jí)別PanIN中可檢測到的KRAS和CDKN2突變，而TP53突變僅在極少數(shù)高級(jí)別PanIN中發(fā)生，SMAD4突變則完全不存在。這一發(fā)現(xiàn)的可能解釋是，較早對(duì)PanIN 3級(jí)的研究可能是PDAC的導(dǎo)管內(nèi)播散灶，而孤立的高級(jí)別PanIN與伴隨PDAC的高級(jí)別PanIN在本質(zhì)上是不同的[5]。

3．IPMN：新版同樣將IPMN分為IPMN伴低級(jí)別異型增生、IPMN伴高級(jí)別異型增生及IPMN伴浸潤性癌。全基因組測序顯示其存在頻繁的KRAS、GNAS和RNF43突變。在大多數(shù)IPMN(47%～81%)，甚至較小的早期IPMN(長徑為0.5～1 cm)都能檢測到KRAS突變，這支持了KRAS是IPMN發(fā)展過程中最重要的驅(qū)動(dòng)基因之一的假設(shè)[6]。第二個(gè)最常見的突變基因是GNAS(41%～66%)，幾乎所有腸型IPMN都存在GNAS突變。 RNF43是一種潛在的腫瘤抑制基因，是Wnt信號(hào)通路的負(fù)調(diào)控因子，在IPMN中經(jīng)常失活[7]。也有報(bào)道IPMN可出現(xiàn)TP53、CDKN2A、STK11、BRAF、SHH和BRG1的基因改變[8]。TP53和CDKN2A的失活與IPMN轉(zhuǎn)化為浸潤性癌有關(guān)；STK11突變與Peutz-Jegher綜合征之間存在相關(guān)性；BRG1表達(dá)的逐漸喪失與異型增生的程度相關(guān)。近年來，在高級(jí)別IPMN或伴有浸潤性癌的IPMN中檢測到端粒融合，而正常導(dǎo)管或低級(jí)別IPMN未檢測到端粒融合[9]。

IPMN可能出現(xiàn)浸潤性癌的危險(xiǎn)因素為主胰管型、遠(yuǎn)端膽總管擴(kuò)張(直徑>3.0 cm)、多囊性病變和出現(xiàn)實(shí)性成分[10]。在IPMN亞型中，胰膽管型侵襲性最強(qiáng)，而胃型發(fā)展為浸潤性癌的風(fēng)險(xiǎn)最低。IPMN發(fā)生的浸潤性癌可以是管型(通常與胰膽管型IPMN相關(guān))或膠樣型(通常與腸型IPMN相關(guān))[11]。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，伴有浸潤性癌的IPMN的5年生存率為30%～90%，主要取決于浸潤性癌的組織學(xué)類型及浸潤灶的范圍，高于不伴IPMN的浸潤性PDAC的生存率，但遠(yuǎn)低于非浸潤性IPMN的生存率[12]。影像學(xué)表現(xiàn)、仔細(xì)的大體檢查以及對(duì)IPMN標(biāo)本的充分取材對(duì)確認(rèn)切除標(biāo)本中是否存在浸潤性成分都非常重要。有學(xué)者建議對(duì)于這類黏液性囊性病變需全部取材以明確有無浸潤性癌的成分。

部分胰腺切除術(shù)后殘余胰腺出現(xiàn)IPMN復(fù)發(fā)或新發(fā)的概率<20%[13]。IPMN伴有浸潤性病變患者的復(fù)發(fā)或新發(fā)概率增至約50%，且通常會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移[14]。目前，對(duì)于胰腺部分切除的患者建議術(shù)后至少監(jiān)測5年。

4．IOPN：盡管IOPN在舊版分類中被認(rèn)為是IPMN的一種嗜酸細(xì)胞性變異亞型，但越來越多的證據(jù)表明，由于其獨(dú)特的形態(tài)及其黏蛋白和分子特征，一經(jīng)診斷其細(xì)胞的異型程度就是高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變，因此新版將其單獨(dú)列出，不再歸入IPMN的亞型。IOPN缺乏KRAS和GNAS的突變，而是出現(xiàn)ARHGAP26、ASXL1、EPHA8和ERBB4基因的突變[15]。手術(shù)切除的IOPN中有30%會(huì)發(fā)現(xiàn)浸潤性癌，患者5年生存率近乎100%[16]。

5．ITPN：ITPN是一種罕見的導(dǎo)管內(nèi)上皮性腫瘤，在新版分類中被認(rèn)為是一個(gè)獨(dú)特的實(shí)體。它可以通過影像學(xué)檢查和大體檢查發(fā)現(xiàn)。ITPN在男、女中發(fā)生率幾乎無差異，年齡通常介于35～78歲(平均年齡61歲)。僅通過影像學(xué)檢查很難鑒別ITPN與IPMN，因?yàn)榇嬖谟跋駥W(xué)特征的重疊，但I(xiàn)TPN更趨向?qū)嵭缘纳L方式。約95%的ITPN出現(xiàn)在主胰管中，而少數(shù)出現(xiàn)在分支胰管中[17]。

ITPN的長徑為1～15 cm，平均3 cm。約50%的ITPN位于胰頭，33%位于胰體尾，>10%可見胰管彌散累及。ITPN特征為肉眼可見(≥1 cm)，導(dǎo)管內(nèi)生長，上皮增生呈實(shí)性小管樣伴高度異型增生。從組織學(xué)上講，ITPN由緊密排列的小管及局灶的乳頭狀和篩狀結(jié)構(gòu)組成，且?guī)缀鯖]有黏液。瘤細(xì)胞呈柱狀至低柱狀，胞質(zhì)中等，重度異型增生。在某些情況下可見粉刺樣壞死，間質(zhì)可出現(xiàn)骨和軟骨組織轉(zhuǎn)化[18]。ITPN的腫瘤細(xì)胞陽性表達(dá)細(xì)胞角蛋白7、細(xì)胞角蛋白19、MUC1和MUC6，而MUC2、MUC5AC、胰蛋白酶和β-連環(huán)蛋白則均呈陰性表達(dá)。MUC6和MUC5AC可用于區(qū)分ITPN和IPMN，因?yàn)榇蠖鄶?shù)IPMN是MUC5A+/ MUC6-，而ITPN是MUC6+/ MUC5A-。

盡管ITPN具有與IPMN重疊的大體和組織學(xué)特征，但是分子研究支持ITPN和IPMN是兩個(gè)獨(dú)立的實(shí)體，因?yàn)樗鼈兙哂歇?dú)特的分子遺傳特征。IPMN的KRAS突變更為常見，而ITPN的PIK3CA突變更為常見(高達(dá)27%)，表明PIK3CA-AKT信號(hào)通路的激活在ITPN的發(fā)病中起作用。ITPN的KRAS突變發(fā)生頻率相對(duì)較低(0～10%)。一項(xiàng)對(duì)11例ITPN的二代測序研究揭示ITPN存在組蛋白H3甲基轉(zhuǎn)移酶基因突變，MLL2、MLL3以及MCL1(Bcl-2家族的成員)的擴(kuò)增[15]。

大約50%的ITPN與浸潤性癌相關(guān)，因此充分的取樣和仔細(xì)的顯微鏡檢查對(duì)于明確有無浸潤性成分至關(guān)重要。男性患者、腫瘤體積較大和Ki-67增殖指數(shù)高是浸潤性癌發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素。有文獻(xiàn)報(bào)道ITPN術(shù)后可復(fù)發(fā)及肝轉(zhuǎn)移。ITPN伴浸潤癌患者的5年生存率約71%，好于普通型PDAC[19]。

ITPN與胰膽管型IPMN、IOPN具有重疊的形態(tài)學(xué)特征，但若出現(xiàn)乳頭狀結(jié)構(gòu)和大量黏蛋白產(chǎn)生則更支持IPMN的診斷，而導(dǎo)管內(nèi)實(shí)性腫塊、管狀結(jié)構(gòu)、幾乎無黏液產(chǎn)生及出現(xiàn)管腔粉刺樣壞死則更傾向于ITPN的診斷。另一種較不常見需要鑒別診斷的是導(dǎo)管內(nèi)腺泡細(xì)胞癌，腫瘤細(xì)胞具有腺泡分化，免疫組織化學(xué)染色顯示胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶和BCL-10陽性。

6．MCN：其他前驅(qū)病變中發(fā)現(xiàn)的常見基因改變也可在MCN中找到，包括KRAS、TP53、SMAD4和CDKN2A。大約一半的MCN帶有RNF43突變。與IPMN不同，MCN無特定的基因突變，因此術(shù)前診斷需要排除其他胰腺囊性病變。

無浸潤性病變的MCN患者的5年生存率接近100%。15%～30%的MCN可發(fā)現(xiàn)浸潤性癌成分，MCN伴浸潤性癌患者的5年生存率為25%～35%，預(yù)后優(yōu)于普通的PDAC。MCN進(jìn)展為浸潤性癌的風(fēng)險(xiǎn)隨年齡的增加而增加。伴發(fā)浸潤癌的影像學(xué)特征包括囊腫較大、囊壁增厚、囊內(nèi)出現(xiàn)實(shí)性結(jié)節(jié)。MCN伴有微小浸潤的定義為腺癌成分浸潤到卵巢型間質(zhì)，但未侵犯胰腺實(shí)質(zhì)，預(yù)后良好，很少復(fù)發(fā)。MCN病理評(píng)估最重要的就是明確有無浸潤性病變的存在，因此對(duì)MCN進(jìn)行病理評(píng)估時(shí)必須廣泛地取材。

二、導(dǎo)管腺癌

新版分類中導(dǎo)管腺癌最大的改變是增加了新的亞型：浸潤性微乳頭狀癌，與印戒細(xì)胞癌類似但缺乏印戒樣形態(tài)學(xué)特征的差黏附性癌；將未分化癌分為間變性未分化癌、肉瘤樣未分化癌及癌肉瘤3種，其中肉瘤樣癌中增加具有橫紋肌樣特征的大細(xì)胞癌的新亞型；還提到一些很罕見個(gè)別文獻(xiàn)報(bào)道的腫瘤如嗜酸細(xì)胞性癌、非黏液性糖原缺乏的囊腺癌、絨毛膜癌、透明細(xì)胞癌及纖毛細(xì)胞腺癌等。

1．浸潤性微乳頭狀癌：浸潤性微乳頭狀癌的診斷需要≥50%的腫瘤由小的實(shí)性腫瘤細(xì)胞巢組成，缺乏間質(zhì)。微乳頭狀癌亞型最先在乳腺中提出，隨后尿路上皮中也提出。后來發(fā)現(xiàn)在胰腺癌中也可以出現(xiàn)這樣的形態(tài)學(xué)特征，但更多情況下是局灶性的，可發(fā)生在<5%的胰膽管型腺癌中。在少數(shù)病例也可成為主要成分。微乳頭狀癌常伴隨上皮內(nèi)中性粒細(xì)胞增多。這一亞型更具侵襲性[20]。

2．印戒細(xì)胞癌或差黏附性癌：極為罕見，診斷時(shí)強(qiáng)調(diào)至少有>80%的腫瘤細(xì)胞單個(gè)排列，黏附性差，可以呈條索狀、片狀或列兵樣排列。腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)可充滿黏液(印戒細(xì)胞癌)；或胞質(zhì)內(nèi)無黏液、形態(tài)學(xué)似乳腺的浸潤性小葉癌、腫瘤細(xì)胞彌散在或條索樣分布于硬化的間質(zhì)中(黏附性差的癌)。這類腫瘤預(yù)后極差，診斷前首先要排除胃及乳腺的浸潤性癌轉(zhuǎn)移[21]。

3．未分化癌：是一類沒有明確分化方向的腫瘤，惡性程度高。與普通導(dǎo)管腺癌不一樣，這類腫瘤無明顯的腺樣分化，腫瘤細(xì)胞較豐富，黏附性差，間質(zhì)少。免疫組織化學(xué)染色顯示腫瘤細(xì)胞大多vimentin陽性,但不表達(dá)E-cadherin。未分化癌患者的平均生存期約5個(gè)月。新版將這一亞型分為3種形態(tài)學(xué)特征。(1)間變性未分化癌：至少有80%腫瘤呈實(shí)性片狀并缺乏腺樣分化。腫瘤細(xì)胞主要為多形性單核細(xì)胞混合奇異型巨細(xì)胞，胞質(zhì)嗜酸性，細(xì)胞無黏附性，有時(shí)可見明顯的中性粒細(xì)胞浸潤，中性粒細(xì)胞可浸潤入腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)中。腫瘤細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞角蛋白。(2)肉瘤樣未分化癌：至少80%腫瘤細(xì)胞呈梭形，可見異源性成分，如骨及軟骨。其中提出非常罕見的具有橫紋肌樣特征的大細(xì)胞癌的亞型，其腫瘤細(xì)胞具有橫紋肌樣特征，細(xì)胞圓形至多邊形，胞質(zhì)嗜酸性，偶見包涵體，胞核呈泡狀并可見明顯核仁。免疫組織化學(xué)染色顯示橫紋肌樣細(xì)胞，特別是含包涵體的細(xì)胞，泛細(xì)胞角蛋白(AE1/AE3)和vimentin強(qiáng)陽性，而E-cadherin、β-catenin表達(dá)下調(diào)或呈異常小灶濃聚定位于細(xì)胞質(zhì)中，EMA也可表達(dá)，肌源性標(biāo)志物、CD34、CD117、syn、CgA、S-100、HMB-45均表達(dá)陰性。橫紋肌樣特征通常被認(rèn)為是具有攻擊性和不良預(yù)后的特征。有文獻(xiàn)報(bào)道，惡性橫紋肌樣瘤(MRT)、上皮樣肉瘤(ES)和腎髓質(zhì)癌的橫紋肌樣表型中可出現(xiàn)INI1(hSNF5 / SMARCB1)腫瘤抑制基因的缺失，但MRT和ES的胞核中仍可檢測到INI1的表達(dá)。文獻(xiàn)報(bào)道的6例具有橫紋肌樣特征的胰腺未分化癌中有5例檢測到胞核INI1表達(dá)[22]。(3)癌肉瘤：具有雙相特征，有肉瘤成分(可伴或不伴異源性成分)及明顯上皮特征的成分(可以是普通導(dǎo)管腺癌)，每種成分至少占30%。每一種成分的免疫表型都與單純的瘤種一致。

普通導(dǎo)管腺癌的主要鑒別診斷是將高分化腺癌與慢性胰腺炎萎縮區(qū)中反應(yīng)性導(dǎo)管分開。浸潤性腺體通常隨意分布，而慢性胰腺炎區(qū)域的良性導(dǎo)管可保留小葉結(jié)構(gòu)。腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)較良性細(xì)胞更嗜酸性；神經(jīng)周圍或血管的侵犯，鄰近十二指腸肌壁的侵入或緊鄰間質(zhì)中的肌型血管和胰周軟組織中孤立的腺體都提示為腫瘤性腺體，但沒有明確的標(biāo)志物可鑒別PDAC與良性導(dǎo)管。p53異常表達(dá)和SMAD4表達(dá)缺失(在55%的PDAC中)支持PDAC的診斷，但p53表達(dá)陰性或SMAD4表達(dá)陰性并不能排除PDAC。

最近，大規(guī)模基因組測序研究結(jié)果顯示PDAC平均具有50～80個(gè)外顯子沉默突變，也存在較大的結(jié)構(gòu)變異，包括染色體重排、缺失和擴(kuò)增。KRAS癌基因的突變發(fā)生在腫瘤發(fā)展的早期，幾乎在PDAC的所有前驅(qū)病變，即使是低級(jí)別的PanIN均可檢測到，90%以上的PDAC可檢測到KARS突變。導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展的后續(xù)突變是腫瘤抑制基因，例如CDKN2A、TP53和SMAD4。遺傳和表觀遺傳學(xué)變化的進(jìn)一步積累推動(dòng)前驅(qū)病變向浸潤性癌進(jìn)展[23]。75%的PDAC可發(fā)生TP53突變，55%的PDAC發(fā)生SMAD4表達(dá)缺失[24]，且與預(yù)后不良相關(guān)，而染色質(zhì)調(diào)節(jié)基因(MLL、MLL2、MLL3和ARID1A)發(fā)生突變提示較好的預(yù)后[24-26]。腫瘤基質(zhì)表達(dá)譜具有預(yù)后意義[27]。除基因改變外，腫瘤微環(huán)境在PDAC發(fā)生發(fā)展中也起著重要作用[28-29]。有研究發(fā)現(xiàn)PDAC微環(huán)境中存在明顯的免疫細(xì)胞群，這會(huì)影響腫瘤的進(jìn)展和治療效果。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可能在疾病的早期發(fā)揮作用，較高的腫瘤內(nèi)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞/CD4+T細(xì)胞比例是預(yù)后不良的因素[30-31]。

PDAC預(yù)后較差，總體5年生存率約為8%。手術(shù)切除是唯一的治療方法，但在診斷時(shí)只有約20%的PDAC是可切除的。手術(shù)后患者的5年生存率在3%～31%之間，取決于臨床分期，中位生存時(shí)間為12～18個(gè)月[32]。有30%～40%臨界和不可切除的PDAC經(jīng)過新輔助化療后可以降期變?yōu)榭汕谐齕33]。只有3%的患者可以存活超過8年。

胰腺癌患者切除后預(yù)后主要取決于腫瘤的解剖學(xué)范圍，如TNM分期。根據(jù)新出版的《 AJCC癌癥分期手冊》第8版(AJCC，第8版)，T分期(T1～T3)是由腫瘤大小而不是腫瘤浸潤程度來定義的。新的T分類可提供更可重復(fù)的T分期系統(tǒng)，并提供更好的預(yù)后分層。對(duì)于與前驅(qū)病變相關(guān)的浸潤性癌應(yīng)使用浸潤成分的大小來確定T分期。在多灶性浸潤灶的情況下應(yīng)使用最大浸潤灶的最大線性距離進(jìn)行分期。

在新輔助治療的情況下，對(duì)腫瘤大小的肉眼粗略評(píng)估可能并不總是與顯微鏡下對(duì)殘留腫瘤的測量相一致。散在的殘留腫瘤腺體可能分散在一個(gè)較大的纖維化瘤床上，這使對(duì)腫瘤大小的評(píng)估變得復(fù)雜。目前尚無共識(shí)性指南來指導(dǎo)新輔助治療后胰腺癌的總體和微觀評(píng)估。Hartman和Krasinskas建議[34]，如果腫瘤床≤3 cm，則應(yīng)在顯微鏡下對(duì)整個(gè)腫瘤進(jìn)行評(píng)估；如果腫瘤≥3 cm，則應(yīng)沿腫瘤最大徑以0.5 cm的間隔連續(xù)切片；如果在最初的切片中沒有發(fā)現(xiàn)殘留的腫瘤，則應(yīng)將整個(gè)腫瘤進(jìn)行顯微鏡下檢查。Pai[35]注意到十二指腸壁內(nèi)的腫瘤通常不受新輔助治療的影響,因此鄰近十二指腸壁的腫瘤必須取材。

N分期從AJCC的二分類(第7版N0為無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和N1的陽性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)更改為AJCC的三分類(第8版)，以提供更好的預(yù)后分層：N0為無陽性淋巴結(jié)，N1為1～3個(gè)陽性淋巴結(jié)，N2具有4個(gè)或更多陽性淋巴結(jié)。建議至少查找12個(gè)區(qū)域淋巴結(jié)。

胰十二指腸切除術(shù)標(biāo)本切緣的標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)估很重要。腫瘤細(xì)胞距切緣距離≤1 mm被認(rèn)為是切緣陽性[36]。Adsay等[37]建議鉤突切緣應(yīng)完全取材，因在該區(qū)域常會(huì)檢查到肉眼不可見的腫瘤，且鉤突切緣陽性患者預(yù)后較差。門靜脈和腸系膜上靜脈匯合部位的血管溝通常也被認(rèn)為是切緣，且胰腺的前表面及非鉤突區(qū)域的后表面也均應(yīng)在病理報(bào)告中報(bào)告相應(yīng)的情況。

三、實(shí)性假乳頭狀腫瘤(solid pseudopapillary tumors, SPN)

SPN是胰腺中唯一形態(tài)學(xué)特征鮮明但組織發(fā)生學(xué)不明確的上皮性腫瘤。與舊版相比，新版無太大的變動(dòng)，主要是增加了一個(gè)亞型，即實(shí)性假乳頭狀腫瘤伴高級(jí)別癌。這類SPN臨床上具有明顯侵襲性，可見片狀分布的腫瘤細(xì)胞，核異型明顯，有大量核分裂象。有文獻(xiàn)報(bào)道過1例SPN局部伴肉瘤樣癌[38]。

四、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine, NEN)

新版胰腺NEN的分類改變最大，主要沿用WHO 2017版內(nèi)分泌腫瘤分冊中提出的對(duì)胰腺NEN的分類標(biāo)準(zhǔn)(表1)，并進(jìn)一步在非功能性NET中按照形態(tài)學(xué)不同提出嗜酸細(xì)胞型、多形性型、透明細(xì)胞型及囊性亞型。如果非功能性胰腺NET長徑<0.5 cm則稱為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌微腺瘤，如出現(xiàn)多灶性微腺瘤則稱為微腺瘤病。

表1WHO 2019胃腸、肝膽胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

命名分化程度分級(jí)核分裂象數(shù)/2 mm2視野Ki-67指數(shù)NET,G1高分化低<2<3%NET,G2中2～203%～20%NET,G3高>20>20%NEC,小細(xì)胞型低分化高>20>20% (SCNEC)NEC,大細(xì)胞型>20>20% (LCNEC)混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)高或低變化的變化的變化的a 內(nèi)分泌腫瘤(MiNEN)分化

注：NEC為神經(jīng)內(nèi)分泌癌；NET為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤；LCNEC為大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌；MiNEC為混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；SCNEC為小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌

1．無功能性NET新亞型：嗜酸細(xì)胞型，可見胞質(zhì)嗜酸性，富含大量線粒體，目前認(rèn)為這一類型更具侵襲性。多形性型，可見核明顯的多形性，但這并不提示其具有不良預(yù)后，因?yàn)檫@一型腫瘤細(xì)胞的胞核與胞質(zhì)比并不增大，且增殖活性也不增加。透明細(xì)胞型，胞質(zhì)富含脂質(zhì)空泡，這一類型更常見于VHL綜合征患者。囊性亞型，不易出現(xiàn)不良預(yù)后，認(rèn)為處于疾病早期。

2．混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(mixed neuroendocrine non-neuroendocrine neoplasm, MiNEN)：舊版中當(dāng)腫瘤由腺上皮和內(nèi)分泌兩種成分組成，且每種成分至少占30%時(shí)則稱為混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌。神經(jīng)內(nèi)分泌成分的分化程度差異比較大，可以高分化，也可能分化差。除了腺癌成分外，也可以是鱗癌或腺泡細(xì)胞癌成分，腺癌中可存在少量散在內(nèi)分泌細(xì)胞。對(duì)于這組腫瘤新版進(jìn)行了更新，定義為MiNEN，這一更新的重點(diǎn)在于指出這類混合性腫瘤既可能是兩種癌的混合，也可能是分級(jí)高的“癌”與分級(jí)低的“瘤”的混合，無論是何種混合方式，每一組分各自應(yīng)該占有≥30%的比例。病理報(bào)告里需要分別按照兩種不同腫瘤成分各自進(jìn)行分級(jí)診斷。MiNEN預(yù)后較單一的成分要差。

綜上所述，胰腺腫瘤病理診斷越來越精細(xì)和規(guī)范，正確認(rèn)識(shí)和掌握這些變化對(duì)于指導(dǎo)胰腺腫瘤病理診斷和臨床治療具有十分重要的意義。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突