小腦與認知功能關(guān)系的研究

王多浩，林興建，祝東林，田敏捷，姚群，石靜萍

小腦一直是神經(jīng)科學探索歷程中的神秘結(jié)構(gòu)，特別是在高級認知領(lǐng)域。Timmann等[1]認為小腦也參與高級智能加工過程，如情緒和認知學習等方面。1998年Schmahmann等[2]提出了小腦認知情感綜合征(CCAS)的概念，主要表現(xiàn)為執(zhí)行功能、視空間、語言加工以及情感異常。盡管早期有對小腦認知功能方面的研究，但許多研究集中在它的運動控制與協(xié)調(diào)功能方面。新近一些研究證據(jù)支持小腦參與高級認知和情感功能，如工作記憶、語言、視空間執(zhí)行和情感處理等，并提示小腦在額頂顳葉、邊緣系統(tǒng)環(huán)路中可能具有重要的作用[3-5]。小腦參與認知的具體病理生理學機制尚不明確，目前研究認為小腦通過與大腦的特定腦區(qū)形成廣泛的神經(jīng)功能環(huán)路，進而影響大腦的高級認知[2]。本文就小腦參與高級認知功能的神經(jīng)解剖和功能基礎(chǔ)以及主要相關(guān)認知領(lǐng)域進行綜述。

1 小腦的解剖結(jié)構(gòu)和功能連接

小腦的皮質(zhì)表面具有明確的溝，即裂隙。Stoodley等[6]提出的小腦圖譜提供了最新的、全面的小腦解剖學定義，在科學研究及臨床工作中已被廣泛應(yīng)用。根據(jù)該圖譜，小腦主要分為前葉、后葉和絨球小結(jié)節(jié)，并可以進一步細分為13個小葉，分別是Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Crus Ⅰ(VIIAf)、Crus Ⅱ(VIIAt)、ⅦB、ⅧA、ⅧB、Ⅸ、Ⅹ。其中小葉Ⅰ～Ⅴ屬于小腦前葉，小葉Ⅵ～Ⅸ屬于小腦后葉。以原裂為界，將前葉(Ⅰ～Ⅴ)與后葉(Ⅵ～Ⅹ)分隔開，小葉Ⅹ即絨球小結(jié)節(jié)。

早期的動物研究表明，小腦大腦之間的連接的特征是對側(cè)閉環(huán)回路[7]。也就是說，大腦區(qū)域通常發(fā)射纖維到小腦的對側(cè)區(qū)域，并從同一小腦區(qū)域接收輸入信息。然而，最近的神經(jīng)影像學研究表明，大腦、小腦連接可能更開放，小腦接受多個大腦功能區(qū)域的輸入信息，包括來自對側(cè)和同側(cè)的大腦半球特定功能區(qū)。大腦發(fā)出纖維束主要連接到對側(cè)小腦區(qū)域，但20%～30%的大腦纖維束連接終止于小腦的同側(cè)區(qū)域[8]。小腦的傳入和傳出神經(jīng)纖維通過三個重要的小腦腳與大腦形成廣泛的功能環(huán)路。最大的小腦輸入通路是來自腦橋核的小腦中腳，接收來自各種皮質(zhì)區(qū)域的信息并形成皮質(zhì)-橋腦-小腦系統(tǒng)。大腦皮質(zhì)的運動、感覺和相關(guān)區(qū)域發(fā)出的神經(jīng)纖維投射到同側(cè)腦橋核，然后通過小腦中腳投射到對側(cè)小腦皮質(zhì)。小腦的主要輸出路徑是小腦上腳。小腦發(fā)出的大多數(shù)神經(jīng)纖維在中腦交叉，并通過對側(cè)紅核到達對側(cè)丘腦，再由丘腦核團投射到大腦皮質(zhì)的不同區(qū)域[9-11]。因此，小腦上中腳是皮質(zhì)-小腦-皮質(zhì)功能環(huán)路的主要組成部分，其中大腦皮質(zhì)特定腦區(qū)發(fā)出信息通過腦橋核傳播到對側(cè)小腦皮質(zhì)，后者的輸出信息通過多種方式經(jīng)過丘腦核團投射到大腦皮質(zhì)的不同區(qū)域，從而實現(xiàn)皮質(zhì)與小腦間的多種功能連接。

2 小腦大腦認知環(huán)路

隨著臨床神經(jīng)科學、病理學、影像學等的不斷發(fā)展，逐漸明確了小腦與大腦皮質(zhì)以及邊緣結(jié)構(gòu)的海馬回、杏仁核等之間存在廣泛的聯(lián)系[12]。多項研究發(fā)現(xiàn)，小腦參與認知功能的可能調(diào)控機制是通過全腦廣泛的神經(jīng)環(huán)路，尤其是額頂顳葉、邊緣系統(tǒng)環(huán)路，影響大腦的高級認知過程[13-17]。Dayan等[13]對小腦萎縮導致共濟失調(diào)的患者進行研究發(fā)現(xiàn)，參與高級智能的大腦局部區(qū)域灰質(zhì)體積明顯減少。這些腦區(qū)涉及隨意運動的啟動、情緒控制、高級認知功能等。Rastoqi等[14]采用持續(xù)theta脈沖磁刺激(cTBS)研究12名受試者的小腦與皮質(zhì)運動及認知區(qū)域之間的功能連接強度發(fā)現(xiàn)，小腦外側(cè)葉cTBS顯著降低了小腦與額葉和頂葉認知區(qū)域的功能連接，而與運動區(qū)域的連接保持不變。相關(guān)神經(jīng)電生理研究發(fā)現(xiàn)，電刺激小腦蚓部、頂核可對邊緣系統(tǒng)的生理產(chǎn)生影響，并且在杏仁核、下丘腦以及皮質(zhì)區(qū)可記錄到來自小腦的電刺激信號[18]。Meta分析表明，小腦、大腦間存在緊密的認知功能連接網(wǎng)絡(luò)，其中一個重要的連通模式將內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)(mPFC)、右側(cè)顳頂葉交界處(TPJ)與右后小腦連接起來[15]。Dickson等[17]研究表明，小腦有助于提高認知靈活性和促進對新刺激的注意，但與認知的獲得無關(guān)。上述研究表明，小腦參與高級認知功能的可能機制是通過小腦大腦環(huán)路進而調(diào)控大腦認知相關(guān)功能腦區(qū)的活動。

目前的觀點認為，小腦對不同認知領(lǐng)域的功能調(diào)節(jié)可能取決于小腦特定區(qū)域與大腦不同功能區(qū)之間的神經(jīng)環(huán)路[12]。一項功能影像學研究表明，單純的運動性任務(wù)可同時激活大腦運動感覺皮質(zhì)區(qū)以及小腦的Ⅳ～Ⅴ和Ⅷ小葉，而認知相關(guān)性任務(wù)則激活大腦前額葉、頂葉皮質(zhì)以及小腦Ⅵ和Ⅶ小葉[19]。Bernard等[20]研究表明，大腦的運動與非運動區(qū)域在小腦的投射區(qū)不同，小腦前葉Ⅰ-Ⅵ(尤其是Ⅳ和Ⅴ)以及Ⅷ與大腦運動皮質(zhì)區(qū)域功能相關(guān)，而小腦后葉，如Ⅵ、Crus Ⅰ、Crus Ⅱ和Ⅶb，在功能上與大腦的前額葉、顳葉和頂葉認知皮質(zhì)區(qū)有關(guān)。此外，小腦功能成像的薈萃分析表明，小腦存在不同的認知功能亞區(qū)，如小腦雙側(cè)Ⅵ和右Ⅶ與語言功能相關(guān)，兩側(cè)Ⅶ和右ⅧA與工作記憶相關(guān)，執(zhí)行功能與兩側(cè)Crus Ⅰ有關(guān)，處理速度與小腦的軀體運動區(qū)域中的灰質(zhì)(前葉和小葉Ⅷ)相關(guān)，閱讀任務(wù)與右Ⅵ和Ⅶ相關(guān)[21-22]。這些研究表明，小腦特定腦區(qū)與大腦皮質(zhì)不同區(qū)域存在密切的神經(jīng)功能環(huán)路。小腦通過這些環(huán)路進而對大腦的不同認知功能進行調(diào)控。

3 小腦調(diào)控神經(jīng)功能的模式

目前的觀點認為，小腦可能通過與大腦形成的廣泛神經(jīng)環(huán)路，進而調(diào)控大腦的高級認知過程。這種調(diào)控機制尚無統(tǒng)一的模式，最有影響力的小腦功能調(diào)控模式稱為“內(nèi)部模式”。這種模式提出小腦參與對制定行為潛在的后果產(chǎn)生預測，即前瞻性的“內(nèi)部”模式[23]。Andreasen等[24]研究小腦在認知功能中扮演的角色，提出了一種錯誤驅(qū)動模式。該模式將小腦描述為認知過程的通用調(diào)節(jié)器，可以檢測認知的模式、變化以及錯誤，更新信息然后提供適應(yīng)性反饋到大腦皮質(zhì)，進而調(diào)控認知過程。Ohmae等[25]研究認為，小腦是涉及多個過程的內(nèi)部計時裝置，包括對速度的感知。小腦的內(nèi)部計時機制在小腦損傷患者中已得到證實，這些患者在短期刺激或移動視覺刺激的速度判斷存在明顯缺陷。另外，“混合”小腦控制模式的概念類似于Schmahmann等[26]關(guān)于通用小腦轉(zhuǎn)換(UTC)引入的概念。這個概念類似于Riva等[27]將小腦描述為“內(nèi)平衡的協(xié)調(diào)者”，以及Andreasen等[28]提出的小腦協(xié)調(diào)動作和思想作用中的“同步”概念。這些觀點可認為小腦作為一種多功能的“監(jiān)督學習機器”概念化的基礎(chǔ)。它構(gòu)建或生成“內(nèi)部”模式，用于控制和適應(yīng)前后的認知行為[29-30]。

4 小腦參與工作記憶

小腦對人類工作記憶的作用已經(jīng)在對健康受試者及存在小腦病變患者的功能MRI(fMRI)等研究中得到證實。臨床上可以觀察到小腦病變的患者存在工作記憶的缺陷[31]。一項薈萃分析報道顯示，有16項fMRI和PET研究了小腦在言語工作記憶中的作用，有4項研究了空間工作記憶。該研究揭示了小腦存在功能亞區(qū)，其中在空間工作記憶任務(wù)中，左側(cè)小腦Ⅵ區(qū)明顯激活，而言語工作記憶任務(wù)時右側(cè)小葉Ⅵ和ⅧB顯示明顯激活[32]。在工作記憶的fMRI研究中，最常用的是兩種范式：Sternberg任務(wù)和n-back任務(wù)[33]。Sternberg任務(wù)要求受試者通過排練記住一組簡短的字母，出現(xiàn)目標字母時受試者通過按下按鈕判斷是否與所記字母匹配。Sternberg任務(wù)包括編碼、維持和檢索三個階段，這些階段在感覺和運動需求方面不同。小腦的上部/外側(cè)區(qū)域(小葉Ⅵ/ Crus Ⅰ)在編碼期間最活躍，并且在整個維持階段激活下降。右上小腦激活與左下額葉皮質(zhì)的激活一致，這種小腦激活模式可能與內(nèi)部運動(發(fā)音)表現(xiàn)有關(guān)。右下小腦(小葉ⅦB/ⅧA)在維持期最活躍，這種激活與左下頂葉皮質(zhì)的激活相結(jié)合，和語音存儲有關(guān)。當執(zhí)行(檢索)需求低時，大腦皮質(zhì)和小腦的激活都會減少[34-35]。Küper等[36]采用n-back任務(wù)對27名平均年齡為(26.6±3.8)歲的參與者進行研究，同時使用fMRI技術(shù)觀察腦區(qū)的激活。該研究分別采用0-back(作為運動控制任務(wù))、1-back和2-back工作記憶任務(wù)(口頭的和抽象的方式)進行小腦激活程度研究發(fā)現(xiàn)，隨著工作記憶需求的增加，小腦的激活程度也隨之增加，表明小腦在工作記憶功能環(huán)路中起著重要作用。

工作記憶涉及信息的臨時存儲及處理，核心部分被認為是“中央執(zhí)行系統(tǒng)”，監(jiān)督和注意控制系統(tǒng)。小腦腹側(cè)齒狀核已被證明在信息處理的場景中被激活，并且與包括背外側(cè)前額葉皮質(zhì)在內(nèi)的前額葉執(zhí)行區(qū)相關(guān)。這表明小腦和中央執(zhí)行系統(tǒng)存在相互作用，參與工作記憶的加工處理過程[37]。

5 小腦參與語言功能

關(guān)于語言功能，有研究表明，小腦與語言流暢性表達和接受語法處理，識別和糾正語言錯誤能力以及寫作技巧等有關(guān)[38-39]。小腦損傷是失語癥或小腦緘默綜合征(CMS)的可能原因。結(jié)構(gòu)和功能連接性研究表明，右利手受試者小腦右半球及齒狀核與大腦皮質(zhì)語言區(qū)域存在密切的功能連接；相反，左利手受試者可觀察到右大腦皮質(zhì)和左小腦半球聯(lián)接的反向激活模式[40]。

目前多項研究證實了大腦前額葉、后頂葉和顳上回皮質(zhì)與小腦后葉Ⅵ、Crus Ⅰ、Crus Ⅱ和Ⅶb之間形成的神經(jīng)環(huán)路與言語功能調(diào)控密切相關(guān)[20,41]。靜息態(tài)fMRI研究表明，小腦Crus Ⅰ/Ⅱ參與詞匯習得和言語檢索[42]；小腦Ⅵ、Crus Ⅰ、Crus Ⅱ和Ⅶb接受來自與語言功能有關(guān)的前額葉、后頂葉和顳上回皮質(zhì)的纖維投射[43-44]。非侵入性小腦刺激的研究包括經(jīng)顱磁刺激(TMS)和經(jīng)顱直流電刺激(tDCS)研究發(fā)現(xiàn)，小腦是語言網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分，并且暗示小腦可能是治療言語和語言缺陷的潛在目標[45-47]。D’Mello等[48]使用tDCS結(jié)合fMRI研究表明，tDCS刺激在語義預測任務(wù)期間增加了右Crus Ⅰ/Ⅱ的激活，并且還增強了皮質(zhì)-小腦相關(guān)腦區(qū)功能連接。最近的一項研究表明，小腦可能參與獲取新的詞匯項目[42]。這表明小腦在鞏固詞匯和語義關(guān)聯(lián)中具有重要作用?？傊?，大量研究表明小腦的右后外側(cè)小葉Ⅵ、Crus Ⅰ和Crus Ⅱ與語音和語義處理過程相關(guān)，如動詞生成、言語工作記憶、語言流暢性等[49]。

目前認為小腦在語言功能中的作用機制可能是小腦的“內(nèi)部”模式對言語處理過程的調(diào)控作用。Moberget等[38]最近將小腦前瞻性的“內(nèi)部”模式理論應(yīng)用于語言功能研究，并提出內(nèi)部模式可以解釋語言處理的三個重要組成部分：(1)時機；(2)適應(yīng)；(3)預測。在言語產(chǎn)生中，小腦對言語時機的重要性顯得最為明顯，言語產(chǎn)生需要精確的持續(xù)時間和發(fā)音速度。這可以解釋為什么成人小腦損傷會導致共濟失調(diào)性構(gòu)音障礙。Guediche等[50]研究了小腦的適應(yīng)性功能，通過使用失真和非失真的語音來控制時域信息發(fā)現(xiàn)，小腦右側(cè)Crus Ⅰ的活動與失真語音中單詞識別的適應(yīng)任務(wù)顯著相關(guān)。這表明小腦有助于言語感知中快速的可塑性適應(yīng)過程。D’Mello等[48]最近在一項聯(lián)合tDCS和fMRI研究中報道，小腦右后外側(cè)區(qū)的陽極tDCS在語義預測任務(wù)期間增加了右Crus Ⅰ/Ⅱ的激活。這些研究表明，小腦參與了言語編碼的過程，并有助于提高語言加工處理的速度和效率。

6 小結(jié)

綜上所述，小腦參與認知處理過程，包括工作記憶、語言功能、執(zhí)行處理速度等。小腦通過與大腦之間形成的廣泛神經(jīng)功能環(huán)路對大腦的認知功能區(qū)域施行調(diào)控作用。同時，有學者提出了“內(nèi)部模式”調(diào)控模式，即小腦通過檢測認知的模式、變化以及錯誤，更新信息然后提供適應(yīng)性反饋到大腦皮質(zhì)，進而調(diào)控認知過程[51]。大量的神經(jīng)解剖學及影像學等研究表明，小腦存在功能分區(qū)，其中與皮質(zhì)認知功能區(qū)域相關(guān)的主要是小腦后葉，尤其是Ⅵ、Crus Ⅰ、Crus Ⅱ和Ⅶb[52]。此外，小腦仍存在認知功能亞區(qū)，如小腦兩側(cè)Ⅶ和右ⅧA與工作記憶相關(guān)，雙側(cè)Ⅵ和右Ⅶ與語言功能相關(guān)等，即不同的功能亞區(qū)對不同的認知過程產(chǎn)生調(diào)控作用；但具體的病理生理學機制仍不清楚，有待進一步研究。