神經(jīng)阻滯聯(lián)合干擾素α治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛臨床療效觀察

高嘉男 薛朝霞

（1山西醫(yī)科大學麻醉學系，太原030001；2山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院疼痛科，太原030001）

原發(fā)性三叉神經(jīng)痛(idiopathic trigeminal neuralgia， ITN)是三叉神經(jīng)分布區(qū)域發(fā)生的間斷性劇烈疼痛，一般以老年人和女性多發(fā)[1，2]，青少年發(fā)病率較低[3]，多為單側(cè)面部疼痛，偶爾雙側(cè)同時發(fā)病[4]。發(fā)病時病人往往疼痛難忍，是臨床常見的疼痛性疾病之一。

目前ITN的主要治療方法分為藥物治療、手術(shù)治療和微創(chuàng)介入治療等[5，6]。由于藥物治療不良反應多且老年病人對藥物不良反應敏感[7]，所以在藥物難以控制病情或不耐藥時多用手術(shù)方式治療ITN。在考慮到病人年齡因素和醫(yī)療條件、受影響的三叉神經(jīng)分支、疾病和疼痛的持續(xù)時間、對先前治療的反應以及病人的偏好和從業(yè)者的經(jīng)驗等因素后，應當結(jié)合病人情況仔細考慮ITN的治療方案。因為手術(shù)治療花費較高、部分手術(shù)方式術(shù)后面部麻木發(fā)生率高，且可能出現(xiàn)一側(cè)聽力永久性損害[5]，病人從生理和心理上都不易接受。因此神經(jīng)阻滯是ITN藥物控制不佳時常用的治療方法，并且可將其當作手術(shù)治療前的主要鎮(zhèn)痛手段[8]。目前神經(jīng)阻滯治療用藥多使用局麻藥品與一種激素搭配使用。IFN-α是機體受到病毒感染時由免疫細胞產(chǎn)生的一類低分子糖蛋白，在人體免疫系統(tǒng)中起著十分重要的作用。目前臨床使用的IFN-α為基因工程制備的臨床用藥之一。為了使神經(jīng)阻滯達到更好的臨床治療效果，本研究通過將IFN-α加入神經(jīng)阻滯藥物配伍中治療三叉神經(jīng)痛，以期得到更好的病人反饋。IFN-α在治療三叉神經(jīng)痛方面的應用是本項臨床治療觀察的創(chuàng)新之處。

方 法

1.一般資料

本研究在治療前均與病人溝通治療方式，取得病人同意后方進行治療，并簽署知情同意書。經(jīng)山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院倫理委員會審批，共收集2017年3月至2018年3月我科收治的ITN病人40例，使用隨機數(shù)字表法分為實驗組（A組）和對照組（B組），每組各20例；實驗組使用藥物為0.5%利多卡因3 ml + 甲強龍40 mg + IFN-α 150國際單位(U)，對照組使用藥物為0.5%利多卡因3 ml + 甲強龍40 mg。實驗組病人年齡為30～80歲，平均年齡為54.4歲，男性8例、女性12例，實驗組治療部位為三叉神經(jīng)第II支的病人5例、第III支8例、第II， III支7例；對照組病人年齡為40～72歲，平均年齡為54.2歲，男性9例、女性11例，治療部位為三叉神經(jīng)第II支7例、第III支7例、第II， III支6例。所有病人均為口服藥物治療效果不佳，且無其他重要臟器疾病和精神障礙，可以耐受該項治療，進行治療前簽署知情同意書。兩組病人年齡、性別、治療部位之間差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05，見表1）。

2.治療方法

治療前明確病人疼痛部位所屬分支，三叉神經(jīng)II， III支病變病人經(jīng)下頜骨髁突冠突間切跡穿刺神經(jīng)阻滯臨床效果良好[9]，其中II支穿刺至翼腭窩區(qū)域，III支穿刺至翼突外板后側(cè)。病人取臥位患側(cè)朝上，確定顴弓中點和下頜切跡中點。要求病人微張口，在兩中點之間作一連線，取連線下1/3確定為穿刺點。常規(guī)消毒鋪巾，在穿刺點皮內(nèi)和皮下注射1%利多卡因1.5～2 ml。再將穿刺針退至皮下，調(diào)整穿刺針角度對準瞳孔方向進針。穿刺過程中如果病人無放電樣反應，可用針尖向左右作扇形尋找直至顴骨以下、上唇或鼻翼出現(xiàn)異感，且無其它不適，此為三叉神經(jīng)第II支。相同穿刺點垂直進針3.5～5 cm可觸及翼突外板，做距離深度標記后，退針至皮下，再向外耳道方向或外后方重新進針達標記處，使針尖滑過翼突外板，可出現(xiàn)下頜或舌部電擊樣異感，此為三叉神經(jīng)第III支?；爻闊o血，注射藥物退針后按壓穿刺部位數(shù)分鐘。實驗組采用0.5%利多卡因3 ml + 甲強龍40 mg + IFN-α 150國際單位(U)，對照組使用0.5%利多卡因3 ml + 甲強龍40 mg，藥液總量為3 ml。若II， III支病變則分別在相應部位行神經(jīng)阻滯，每個分支藥物注射3 ml，以穿刺時尋找到患支神經(jīng)電擊樣異感為佳。每隔5天時間治療1次，3次治療為一個療程。治療結(jié)束后觀察病人治療情況，跟蹤隨訪6個月記錄相關指標。

3.觀察指標

使用視覺模擬評分法(visual analogue scale，VAS)評估記錄治療前后疼痛評分，0分為無痛，1～4分為輕度疼痛，5～6分為中度疼痛，7～9分為重度疼痛，10分為劇烈疼痛；根據(jù)VAS評估治療效果，VAS下降< 50%被認定為無效；VAS下降≥50%認定為有效；VAS下降≥75%認定為顯效；有效率計算方法為：（顯效+有效）/病人例數(shù)×100%。使用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(pittsburgh sleep quality index， PSQI)評分評價病人治療前后的睡眠狀況，總分范圍為0～21，得分越高，表示睡眠質(zhì)量越差。

表1 兩組病人一般資料比較(n = 20)Table 1 Comparison of general information between two groups of patients (n = 20)

4.統(tǒng)計學分析

采用Excel進行數(shù)據(jù)錄入，SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料服從正態(tài)分布采用均數(shù)±標準差()表示，兩組間差異性比較采用t檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用卡方檢驗。治療前后VAS及PSQI評分以均數(shù)±標準差表示，兩組治療前后VAS、PSQI評分比較采用重復測量資料的方差分析。檢驗水準α = 0.05。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1.治療前后VAS對比

由表2重復測量分析結(jié)果顯示，兩組間VAS有差異（F= 2527.733，P< 0.001），說明兩組VAS不同，實驗組的VAS低于對照組；不同時間點VAS有差異(F= 213.967，P< 0.001)，治療后1個月、6個月的VAS低于治療前；交互作用有統(tǒng)計學差異（F= 4.892，P< 0.01，見表2），兩組病人的VAS下降不同，實驗組低于對照組。

實驗組和對照組不同時間點VAS有顯著差異（F值分別為975.21和1 630.70，均為P< 0.001，見表3）。治療前，兩組病人VAS比較差異無統(tǒng)計學意義，治療后1個月、治療后6個月兩組病人VAS存在顯著性差異（均為P< 0.01），均為實驗組低于對照組。

2.治療前后PSQI評分對比

由表4重復測量分析結(jié)果顯示，兩組間PSQI評分有差異(F= 3 231.401，P< 0.01)，實驗組的PSQI評分低于對照組；不同時間點PSQI評分有差異(F= 364.938，P< 0.01)，治療后1個月、6個月的PSQI評分低于治療前；交互作用有統(tǒng)計學差異(F= 13.538，P< 0.01)，兩組病人的PSQI評分下降不同，實驗組低于對照組。

實驗組和對照組不同時間點PSQI評分有顯著差異（F值分別為1491.83和1744.87，均為P< 0.01，見表5）。實驗組的PSQI評分低于對照組。治療前，兩組病人VAS比較差異無統(tǒng)計學意義，治療后1個月、治療后6個月兩組病人PSQI評分存在顯著性差異（均為P< 0.01，見圖1），均為實驗組低于對照組。

3.兩組病人治療效果的比較

跟蹤隨訪1個月后，F(xiàn)isher確切概率檢驗結(jié)果顯示，實驗組的有效率為70%，對照組為35%，兩組治療的有效率之間差異無統(tǒng)計學意義（見表6），尚不能認為兩組治療的有效率不同。

圖1 兩組不同時間PSQI評分()Fig.1 Two groups of PSQI score at different times ()

表2 兩組病人VAS分析Table 2 Repeated measure variance analysis of VAS between two groups

跟蹤隨訪6個月后，卡方檢驗結(jié)果顯示，實驗組的有效率為90%，對照組為75%，兩組治療的有效率之間有顯著性差異（P< 0.05，見表7），可以認為實驗組治療的有效率高于對照組。

討 論

目前ITN具體的分子生物學發(fā)病機制尚未研究清楚，一般認為是三叉神經(jīng)纖維受“微血管壓迫”的脫髓鞘病變導致[10]。目前臨床首選口服藥物卡馬西平治療，但口服藥物的不良反應與接下來進行的手術(shù)治療的創(chuàng)傷和術(shù)后并發(fā)癥是臨床醫(yī)師與病人都必須考慮的問題。在這之間還有神經(jīng)阻滯這一微創(chuàng)治療手段可供選用，對于藥物治療無效或者藥物不良反應較為嚴重的病人，通過神經(jīng)阻滯治療三叉神經(jīng)痛已經(jīng)被臨床證實是一種安全、微創(chuàng)、可重復的治療手段[11，12]。治療后病人顏面部麻木、聽力損傷等并發(fā)癥發(fā)生率低，病人花費較少，治療過程簡便，易于被病人接受。并且三叉神經(jīng)痛手術(shù)治療操作復雜，對醫(yī)師專業(yè)技能要求高，在基層醫(yī)院不易推廣。而三叉神經(jīng)周圍支神經(jīng)阻滯方法較為簡單，易于學習，方便推廣。

表3 兩組病人VAS比較(n = 20，)Table 3 Comparison of VAS scores between two groups of patients (n = 20，)

表3 兩組病人VAS比較(n = 20，)Table 3 Comparison of VAS scores between two groups of patients (n = 20，)

**P < 0.01，與A組相比，compared with A group.

組別Group 8.2±1.4 3.7±1.0 2.4±1.1 975.21 B 8.2±1.2 4.8±0.8** 3.9±1.0** 1 630.70 t 0.119 3.559 4.283 -A治療前Before treatment治療后月數(shù) Months after treatment F 1 6

表4 兩組病人PSQI分析Table 4 Repeated measure variance analysis of PSQI between two groups

表5 兩組病人PSQI比較 (n = 20，)Table 5 Comparison of PSQI between two groups of patients (n = 20，)

表5 兩組病人PSQI比較 (n = 20，)Table 5 Comparison of PSQI between two groups of patients (n = 20，)

**P < 0.01，與A組相比，compared with A group.

組別Group 16.8±2.4 9.5±1.3 8.0±1.3 1491.83 B 16.0±1.9 11.8±1.7** 9.2±1.2** 1744.87 t 1.152 4.672 3.052 -治療前Before treatment治療后月數(shù) Months after treatment F 1 6 A

表6 隨訪1個月兩組病人的療效比較(n = 20)Table 6 Comparison of two groups of patients during one month follow-up (n = 20)

表7 隨訪6個月兩組病人的療效比較(n = 20)Table 7 Comparison of two groups of patients during six month follow-up (n = 20)

IFN-α是一類由機體免疫細胞、神經(jīng)膠質(zhì)細胞及神經(jīng)元細胞等合成分泌的細胞因子，目前臨床主要用于抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)[13]等方面。IFN-α被選為本次實驗用藥是因其本身是一種具有鎮(zhèn)痛作用的神經(jīng)遞質(zhì)[14，15]。Blalock 等[16]研究發(fā)現(xiàn) IFN-α與腦啡肽在結(jié)構(gòu)和功能上有很大的相似性，且IFN-α蛋白結(jié)構(gòu)中存在獨立的免疫調(diào)節(jié)與鎮(zhèn)痛功能位點。Adams等[17]在小鼠研究中發(fā)現(xiàn)IFN-α具有鎮(zhèn)痛作用，但是機制并不明確。后來Jiang和Wang[18，19]等的研究證實了IFN-α的鎮(zhèn)痛作用與阿片受體有關。Lee等[20]報道，IFN-α與β-內(nèi)啡肽可競爭性作用于μ受體，產(chǎn)生協(xié)同鎮(zhèn)痛效應；IFN-α的鎮(zhèn)痛作用可被特異性μ受體拮抗劑所完全阻斷，而δ阿片受體拮抗劑與κ阿片受體拮抗劑不能阻斷IFN-α的鎮(zhèn)痛作用。目前來看IFN-α作為重要的神經(jīng)遞質(zhì)作用于μ受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用已經(jīng)明確。作者分析IFN-α還可能通過對神經(jīng)因子、細胞因子的調(diào)節(jié)作用對ITN起作用。Liu等[21]的研究證實IFN-α是一種內(nèi)源性疼痛抑制劑，并介導一種新型的神經(jīng)元-膠質(zhì)相互作用，其內(nèi)源性鎮(zhèn)痛作用期待被進一步的發(fā)掘應用。以往IFN-α在臨床上的應用以抗病毒治療為主，在疼痛性疾病治療方面報道很少。主要是因為動物實驗證實，全身應用IFN-α達到鎮(zhèn)痛作用所需劑量很大，相應不良反應會增加，臨床耐受性差。但是將其注射到相關神經(jīng)節(jié)附近，所需劑量將大大降低，不良反應非常小，安全性也得到了極大提高。

在本項研究中未發(fā)現(xiàn)有使用IFN-α后而出現(xiàn)相關不良反應的病例產(chǎn)生。且實驗組6個月后的治療有效率明顯高于對照組，治療后病人滿意度較高，即使出現(xiàn)疼痛復發(fā)情況也可進行重復治療。綜上所述，作者通過將IFN-α加入常規(guī)神經(jīng)阻滯藥物中行三叉神經(jīng)干阻滯，可以提高神經(jīng)阻滯治療后的臨床療效，無明顯毒副作用。

本研究將IFN-α加入常規(guī)神經(jīng)阻滯藥物通過安全的神經(jīng)阻滯手段治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛，取得了比常規(guī)神經(jīng)阻滯更好的臨床療效。因IFN-α是一種生理性的細胞因子，機體不良反應發(fā)生幾率小。此方法安全、刺激小，尚未發(fā)現(xiàn)有副作用出現(xiàn)，且不會導致患側(cè)持續(xù)性麻木事件的發(fā)生。病人容易接受，可在無痛的輕松環(huán)境下等待下一步治療，也不會造成病人經(jīng)濟負擔過重。但是，本項研究因條件所限，納入病例數(shù)較少，不能更加精確的反應出治療效果，而該項技術(shù)僅能緩解病人的疼痛，不能從根源上解決病因問題，且遠期療效不明，至于治療后的遠期效果還需進一步臨床論證。因此是藥物治療不佳時準備行三叉神經(jīng)手術(shù)前的可靠輔助治療，可用于各級醫(yī)院治療三叉神經(jīng)痛和行三叉神經(jīng)手術(shù)治療前的止痛方案。