沙庫巴曲纈沙坦在心血管疾病中的新進(jìn)展

趙曉琴, 范耀東

(天津市第二醫(yī)院 心血管內(nèi)科, 天津 300150)

心力衰竭(HF)是各種心血管疾病的終末階段, 以發(fā)病率高、病死率高等特點嚴(yán)重威脅全球人類的健康。雖然HF的治療取得了顯著的進(jìn)展，但發(fā)病率仍居高不下，特別是在老年人群中，HF相關(guān)的病死率并沒有明顯改善。2014年，第一個關(guān)于沙庫巴曲纈沙坦(LCZ696)的大型隨機(jī)對照試驗發(fā)表[1]，前瞻性的比較了血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(ARNI)與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)對HF患者心血管病死率和HF住院率的影響，證明ARNI可以改變HF患者的癥狀及預(yù)后。這一發(fā)現(xiàn)直接導(dǎo)致了2016、2017年歐洲、美國HF治療指南的更改[2-3]。目前LCZ696作為HF創(chuàng)新治療日益被人們接受，同時在其他心血管領(lǐng)域的應(yīng)用研究也取得了一些進(jìn)展，現(xiàn)對LCZ696在心血管疾病治療中的進(jìn)展綜述如下。

1 LCZ696的簡介及作用機(jī)制

LCZ696是一種由血管緊張素受體拮抗劑(ARB)和腦啡肽酶抑制劑(NEPI)組成的新型復(fù)合制劑，它于2014年在歐洲心臟病學(xué)會年會上首次由McMurray等提出[1]，迅速獲得多國認(rèn)可，充分說明了其療效的確切和肯定，究其原因主要是它的雙重抑制作用。它的血管緊張素受體拮抗劑纈沙坦可以抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，抑制血管收縮和醛固酮分泌，增加尿鈉排泄，還可以通過抑制AT1受體、鹽皮質(zhì)激素受體、醛固酮介導(dǎo)的炎癥、心肌肥厚和纖維化，減輕心臟、血管和腎臟的損傷。此外，ARB競爭性地抑制了血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)與血管和其他組織的AT1受體結(jié)合，可以改善慢性HF患者的癥狀、血流動力學(xué)和預(yù)后。另一方面，腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲可以抑制腦啡肽酶(NEP)，減少利鈉肽降解，促進(jìn)鈉尿排泄和血管舒張, 同時增加AngⅡ濃度, 導(dǎo)致血管收縮、鈉潴留和適應(yīng)性重構(gòu)[4]。兩種機(jī)制協(xié)同作用，對抗神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活導(dǎo)致的血管收縮、鈉潴留和適應(yīng)性重構(gòu)等病理生理學(xué)改變，從而達(dá)到治療上的優(yōu)化效果。

2 LCZ696在HF中的應(yīng)用

HF是各種心血管疾病的終末階段，人類對其治療的研究從未停止，伊伐布雷定、左西孟旦、重組人腦利鈉肽等新型藥物相繼問世，使得HF治療邁上了一個新臺階，但重組人腦利鈉肽多為靜脈制劑，限制了HF患者的日常使用，而腦啡肽酶抑制劑依卡曲爾(ecadotril)與安慰劑相比未顯示出臨床治療效果, 且增加了患者的死亡數(shù)量[5]，于是人們將研究方向轉(zhuǎn)向了復(fù)合制劑，期待達(dá)到雙重抑制的效果。

2000年，IMPRESS研究針對ACE-NEP抑制劑奧馬曲拉在慢性HF患者臨床效果的研究中得出，奧馬曲拉在全因死亡、因HF住院，或中斷治療等終點事件明顯優(yōu)于賴諾普利[6]。然而，2002年的OVERTURE研究卻推翻了此前的觀點，奧馬曲拉不僅在全因死亡、因HF住院，或中斷治療等終點事件與賴諾普利差異無統(tǒng)計學(xué)意義，還可使患者出現(xiàn)嚴(yán)重血管性水腫，該研究也因此提前終止[7]。對于此嚴(yán)重的不良反應(yīng)，學(xué)者推測可能與ACE-NEP抑制劑同時抑制NEP和ACE導(dǎo)致緩激肽水平升高相關(guān)，而ARB無緩激肽降解作用，ARB和NEP的復(fù)合制劑是否可以解決此問題？2006年首個ARNI類藥物L(fēng)CZ696問世，2014年有關(guān)LCZ696的PARADIGM-HF研究首次在歐洲心臟病學(xué)會年會上提出[1]，2016年歐洲心臟病學(xué)會(ESC)急慢性HF診治指南和 2017年美國心臟病學(xué)會(ACC)/美國心臟協(xié)會(AHA)/美國HF協(xié)會(HFSA)聯(lián)合發(fā)布的HF管理指南將其作為I類推薦應(yīng)用于HF患者[2-3]，2018年中國HF診斷與治療指南提出：對于紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association, NYHA)心功能分級Ⅱ～Ⅲ級、有癥狀的左心室射血分?jǐn)?shù)降低的HF(HFrEF)患者，若能夠耐受ACEI/ARB，推薦以ARNI替代ACEI/ARB，以進(jìn)一步減少HF患者的發(fā)病率及病死率(IB)[8]。ARNI如此快速地得到世界各國的認(rèn)可，證明了其強(qiáng)大的治療效果，由此揭開了HF治療的新篇章。

2.1在慢性HFrEF中的應(yīng)用 LCZ696能快速得到世界各國的認(rèn)可，登上國際臨床舞臺，PARADIGM-HF試驗起到了里程碑的決定作用。PARADIGM-HF試驗[1]是一項隨機(jī)性雙盲試驗，比較LCZ696和依那普利治療HFrEF的慢性癥狀性HF的療效。該試驗共入選8 442例HFrEF患者，入選條件NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ級，左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤40% ，B型尿鈉肽(BNP)≥150 pg/ml或N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)≥600 pg/ml，既往接受ACEI/ARB治療。所有入選者隨機(jī)分為LCZ696組(4 187例，接受LCZ696 200 mg， bid)和依那普利組(4 212例，接受依那普利10 mg， bid)治療，觀察因心血管疾病死亡和因HF住院治療的療效。27個月以后該試驗以壓倒性的證據(jù)提前終止。結(jié)果顯示：與依那普利組相比，LCZ696組心血管病死率減少20%(P<0.001), HF住院率減少21%(P<0.001)，總病死率分別為17.0%和19.8%(P<0.001)，緩解HF癥狀和體力受限(堪薩斯城心肌問卷臨床總評分:-2.99/-4.63,P<0.001)，這些結(jié)果在以往HF治療的臨床試驗中是十分罕見的，充分證實了LCZ696對HF患者的療效，無論在心血管死亡、因HF住院、全因死亡方面，還是在HF癥狀和體力限制方面都得到了明顯改善，同時沒有出現(xiàn)嚴(yán)重血管性水腫這一嚴(yán)重性不良反應(yīng)，其他的不良反應(yīng)(腎功能損害、高血鉀、咳嗽等)發(fā)生率也較低，只有低血壓和非嚴(yán)重血管性水腫多于依那普利組。

PARADIGM-HF試驗是HFrEF患者中規(guī)模最大、最具全球代表性的試驗，直接影響了HF治療方案的更新，各種國際HF組織紛紛提出 LCZ696作為有癥狀的HFrEF管理的Ⅰ類推薦，是HF治療的新的里程碑。

2.2在慢性左心室射血分?jǐn)?shù)保留的HF(heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF)中的應(yīng)用 LCZ696在改善HFrEF患者的心血管死亡、因HF住院、全因死亡方面有強(qiáng)有力的證據(jù)支持，但臨床50%的HF患者為HFpEF，因為處于HF早期代償階段，LVEF尚可，未能引起足夠的重視，且缺乏有效的治療手段，病死率很高，常用的β受體阻滯劑、鈣通道拮抗劑、ACEI/ARB均無明確獲益[9]。

2012年公布的PARAMOUNT研究[10]是一項隨機(jī)、雙盲、多中心、平行對照的試驗，入選對象為NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ級的HF患者，LVEF≥45%，NT-proBNP>400 pg/ml；所有患者隨機(jī)接受LCZ696 200 mg， bid或纈沙坦160 mg， bid進(jìn)行治療。隨訪36周后發(fā)現(xiàn)，LCZ696治療后NT-proBNP水平、高敏肌鈣蛋白T(hs-TnT)水平均有顯著下降，而LCZ696組嚴(yán)重不良事件發(fā)生率較纈沙坦還低(15%/20%)。然而Solomon等[11]在PARAGON-HF試驗中卻提出了不同看法，認(rèn)為在HFpEF患者中，LCZ696并沒有顯著降低因HF住院率和心血管原因死亡。該試驗入選標(biāo)準(zhǔn)為NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ級、LVEF> 45%、NT-proBNP水平升高，共納入4 822例HF患者，分為LCZ696組(目標(biāo)劑量200 mg， bid)和纈沙坦組(目標(biāo)劑量160 mg， bid)。結(jié)果顯示：HF住院例數(shù)LCZ696組為690例，纈沙坦組為797例，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.06)。另外，心血管疾病的病死率，LCZ696組為8.5%，纈沙坦組為8.9%，LCZ696并未顯示出可降低心血管疾病死亡。盡管未能得到我們期待的結(jié)果，但PARAGON-HF試驗在評估LCZ696對HF患者健康相關(guān)生活質(zhì)量(HRQL)的影響發(fā)現(xiàn)，第8個月及12個月時，LCZ696顯著改善堪薩斯城心肌問卷臨床總評分，其中癥狀改善最為明顯[12]。同時該研究發(fā)現(xiàn)女性患者的主要終點下降更明顯，這一結(jié)論與McMurray等[13]的研究結(jié)果相同，認(rèn)為與男性相比，女性HFpEF患者使用LCZ696獲益更多，即使在較高LVEF范圍，女性仍有更優(yōu)獲益，且女性獲益主要來自HF住院減少。

該研究還發(fā)現(xiàn)在預(yù)先指定的亞組分析中，LVEF為57%的患者的主要終點下降更明顯，但Solomon等[14]隨后研究發(fā)現(xiàn)LVEF越接近HFrEF患者時，LCZ696表現(xiàn)出最大獲益，而且不論之前有無住院經(jīng)歷，越早使用LCZ696治療，從中獲益越大，對于近期住院的高危人群，LCZ696帶來的主要終點絕對和相對風(fēng)險獲益均更大[15]。這些結(jié)論為今后LCZ696對HFpEF患者的療效研究提供了基礎(chǔ)，提示了亞組分析的潛在益處，需要進(jìn)一步大規(guī)模臨床試驗來細(xì)化納入標(biāo)準(zhǔn)，希望由此擴(kuò)大LCZ696的適用范圍。

3 LCZ696在其他方面的應(yīng)用

3.1高血壓 對于LCZ696降壓作用的有效性和安全性，目前尚無完整和確切的評估。由于對NEP的作用缺乏認(rèn)識，擔(dān)心長期應(yīng)用LCZ696會抑制β-淀粉樣蛋白降解，β-淀粉樣蛋白的聚集與沉積可能增加阿爾茨海默病的發(fā)病率[16]，LCZ696的降壓作用一直未被認(rèn)可。國外學(xué)者已經(jīng)對LCZ696的降壓作用進(jìn)行了研究，提出了LCZ696作為一種降壓藥物的潛力[17-19]，主要研究集中在老年人單純收縮期高血壓中的應(yīng)用[20-24]。

Renato等[25]研究LCZ696在老年高血壓患者中的作用，決定對以往相關(guān)的隨機(jī)對照試驗(RCT)meta分析，探索LCZ696在老年高血壓患者中的降壓療效及安全性。利用部分關(guān)鍵詞對PubMed和Scopus進(jìn)行廣泛搜索和薈萃分析，比較LCZ696和對照藥物的降壓療效和安全性。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)研究必須以LCZ696對老年高血壓患者(>55歲)的療效和安全性為目的；(2)試驗組服用LCZ696，而對照組接受對照藥物(可以是ACEI、ARB、鈣通道阻滯劑或β受體阻滯劑中的一種)；(3)需要連續(xù)監(jiān)測動態(tài)血壓，以坐位收縮壓(msSBP)和坐位舒張壓(msDBP)的平均下降以及動態(tài)收縮壓(maSBP)和動態(tài)舒張壓(maDBP)的平均下降作為療效終點。共納入5個符合標(biāo)準(zhǔn)的RCT[20-24]，共1 513例患者進(jìn)行分析。隨機(jī)分配接受LCZ696(100～400 mg/d)或?qū)φ账幬飱W美沙坦[22-24]/纈沙坦[20-21]。研究時間為4～52周。與治療前比較，試驗組的msSBP和msDBP水平均較基線明顯下降。治療后與奧美沙坦或纈沙坦相比，LCZ696可顯著降低msSBP(-5.41 mmHg,P<0.01)，msDBP(-1.22 mmHg,P<0.01)，證明在老年高血壓患者4～12周時，與ARB(奧美沙坦或纈沙坦)相比，LCZ696具有更強(qiáng)的降壓作用。為了研究LCZ696的長期降壓效果，其中的兩個RCT[23, 25]還比較了52周時LCZ696與奧美沙坦的msSBP和msDBP水平。結(jié)果顯示msSBP下降顯著(-2.77 mmHg,P=0.02)，而msDBP差異無統(tǒng)計學(xué)意義(-0.87 mmHg,P=0.26)。在降低動態(tài)血壓方面，有3項研究[21-23]表明，LCZ696比奧美沙坦或纈沙坦更有效(maSBP:-4.58 mmHg,P<0.01；maDBP：-2.17 mmHg,P<0.01)。有4項研究報道了幾種與藥物相關(guān)的不良事件[20-23]，分別為鼻咽炎、高尿酸血癥、上呼吸道感染和頭暈。綜合分析，LCZ696組的不良事件發(fā)生率更高(37.6%/28.7%,P=0.03)。在4～12周的時間端點上，LCZ696可以更有效的降低msSBP，msDBP，maSBP和maDBP。此外，與奧美沙坦組相比，LCZ696組的msSBP有更明顯的下降，且這種下降可以持續(xù)52周。不良事件也在可以接受的范圍。總之, LCZ696可以作為老年人收縮期高血壓或單純收縮期高血壓的選擇性藥物。目前關(guān)于LCZ696 對高血壓的作用方面研究并不多, 應(yīng)進(jìn)一步開展大規(guī)模的臨床研究觀察其對血壓的影響，增大樣本量，增加隨訪時間，期待有利的臨床結(jié)果。

3.2心律失常

3.2.1室性心律失常 PARADIGM-HF試驗已證實，LCZ696可以將心源性猝死(SCD)的風(fēng)險從1.8%降到1.5%，室性期前收縮從2%降到1.5%[26]。 De Carlos等[27]對120例植入性心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)患者進(jìn)行前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)LCZ696顯著減少非持續(xù)性室性心動過速發(fā)作(P<0.002)，持續(xù)性室性心動過速和適當(dāng)?shù)腎CD放電(P<0.02)，且每小時室性期前收縮減少(P<0.0003)。然而，Vicent等[28]報道提出，HF患者在使用LCZ696后出現(xiàn)了6例(其中5例植入ICD)室性心律失常，而停藥后消失。

鑒于LCZ696對慢性HF患者室性心動過速心律失常發(fā)生率影響的證據(jù)有限，Ibrahim等[29]對曼海姆大學(xué)醫(yī)學(xué)中心接受LCZ696治療的患者進(jìn)行了回顧性分析及隨訪。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)NYHA心功能Ⅱ級HF患者(使用了包括ACEI或ARB、B-受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑的優(yōu)化治療)；(2)LVEF≤40%；(3)植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)、心臟再同步治療(CRT)、起搏器和(或)循環(huán)記錄器；(4)患者接受并耐受LCZ696。治療過程中，對于出現(xiàn)不能耐受或者相關(guān)副作用(血管水腫過敏反應(yīng)、相關(guān)血壓下降、腎功能下降、高鉀血癥)的患者終止治療。最終從2016-2018年的1.2萬例HFrEF患者中，取得了127例患者的完整數(shù)據(jù)，其中59例患者完全隨訪12個月。59例患者服用LCZ696后在6個月、8個月和12個月時的室性心律失常的發(fā)生率升高(6個月：15%/8.4%，8個月：15%/20.3%，12個月：15%/28.8%)，12個月的隨訪中, 有3例患者死亡(5%)。經(jīng)LCZ696治療后，LVEF顯著升高(25%/30%,P<0.0005)；收縮壓顯著降低(127.93±22.01 mmHg/118.36±20.55 mmHg,P=0.0035)；主動脈瓣和二尖瓣反流未受明顯影響。然而，三尖瓣反流趨于減少(中度瓣膜反流:17.9%/11.9%，重度反流:13.43%/11.94%，P=0.07)。結(jié)論：盡管LCZ696在慢性HF患者中的應(yīng)用前景良好，但不會減少室性心律失常事件。

目前對于LCZ696與室性心律失常的關(guān)系尚無統(tǒng)一定論，室性心律失常事件減少可能與使用LCZ696治療后鉀水平升高有關(guān)，但并沒有排除其他電解質(zhì)，如低鎂水平可能與室性心律失常事件的增加有關(guān)。因此，對此類患者使用抗心律失常藥物和定期隨訪可能對降低室性心律失常有重要意義。

3.2.2心房纖顫 Renato等[30]研究了LCZ696治療HF患者時心房纖顫復(fù)發(fā)率的情況。入選對象為NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ級的HF患者，曾發(fā)作過至少1次房顫，分別給予LCZ696和ACEI/ARB治療，比較兩組的心房縱向峰值應(yīng)變(PALS)。結(jié)果LCZ696組被證明可以顯著提高PALS的平均值(26.5%/22.5%，P<0.001)。LCZ696心房纖顫復(fù)發(fā)風(fēng)險降低(P=0.001)。推測原因可能與LCZ696延長利鈉肽的半衰期，提高心房舒張期的擴(kuò)張能力有關(guān)。

3.3冠心病 心肌梗死后的心臟重構(gòu)在HF的發(fā)展中起著重要作用，而HF的發(fā)展又隨著心臟重構(gòu)的持續(xù)發(fā)展而發(fā)展。Iborra-Egea等[31]通過對60組心肌轉(zhuǎn)錄組的分析，研究心肌梗死后的心室重構(gòu)情況。結(jié)果顯示，LCZ696可對抗心肌細(xì)胞死亡和左心室重構(gòu)。IshII等[32]在實驗性急性心肌梗死小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，LCZ696可顯著抑制促炎細(xì)胞因子、基質(zhì)金屬蛋白酶-9活性和醛固酮的產(chǎn)生，同時增強(qiáng)利鈉肽系統(tǒng)。LCZ696有望成為治療心肌纖維化的有效方法, 但尚待大規(guī)模臨床試驗驗證。

3.4先天性心臟病 Lluri等[33]回顧性研究了2017年6月至2018年6月期間使用LCZ696 治療的15例成人先天性心臟病(ACHD)患者，評估了基線特征以及開始使用LCZ696后的臨床和實驗室變化。結(jié)果:所有患者盡管有指南指導(dǎo)的藥物治療，但仍存在難治性HF，其中10例(67%)患者為NYHA心功能Ⅱ級，5例(33%)患者為NYHA心功能Ⅲ級。1例(7%)患者因腎功能惡化而停藥。無患者報告臨床惡化；4例伴有復(fù)雜冠心病、肺動脈高壓和發(fā)紺的NYHA心功能Ⅲ級患者的心功能有顯著改善。結(jié)論:對于出現(xiàn)難治性HF癥狀的ACHD患者，LCZ696似乎具有良好的耐受性。伴有紫紺和肺動脈高壓的復(fù)雜冠心病患者獲益最大，但尚需要更大規(guī)模的研究來評估LCZ696在這一患者群體中的安全性和有效性。

3.5肺動脈高壓 PARENT試驗[34]是一項正在進(jìn)行的研究，目的是研究植入血流動力學(xué)監(jiān)視器(Cardio MEMS TM HF系統(tǒng))的充血性HF患者隨機(jī)接受LCZ696 和ACEI/ARB治療對降低肺動脈壓的影響。本研究的數(shù)據(jù)可能為HF患者血流動力學(xué)增加提供重要的機(jī)制支持。

3.6二尖瓣反流 PRIME 試驗[35]是一項隨機(jī)試驗，在12個月的隨訪中，測試LCZ696與纈沙坦在降低HF患者缺血性二尖瓣返流的對比情況。到目前為止，還沒有任何藥物治療被證明可以改善二尖瓣返流，LCZ696的神經(jīng)激素作用有望成為此類患者治療的新途徑。

總之，LCZ696為心血管疾病的治療提供了新的治療策略, 同時還有許多潛在的作用尚未明確。目前國內(nèi)外學(xué)者正對相關(guān)未知領(lǐng)域積極進(jìn)行探索，期待新的有益的研究被發(fā)現(xiàn)。