棘白菌素在侵襲性肺真菌病預防和治療中的作用

許向華 夏初 黃怡

念珠菌、曲霉、肺孢子菌是侵襲性肺真菌病的主要病原體，據(jù)估計，全球每年發(fā)現(xiàn)侵襲性念珠菌病700 000例，侵襲性曲霉病250 000例，肺孢子菌肺炎500 000例[1]。棘白菌素是一種多肽類抗真菌藥物，通過阻止真菌細胞壁(1,3)-β-D葡聚糖合成而發(fā)揮作用，對念珠菌、曲霉、肺孢子菌有抗菌活性，對接合菌、鐮刀菌、新型隱球菌無活性。在我國批準上市的棘白菌素類藥物包括卡泊芬凈和米卡芬凈。目前對棘白菌素在侵襲性肺真菌病中的作用進行系統(tǒng)論述的文獻極少，本文對棘白菌素在念珠菌肺炎、侵襲性肺曲霉病和肺孢子菌肺炎的預防和治療中的作用進行綜述。

一、棘白菌素在念珠菌肺炎預防和治療中的作用

念珠菌肺炎常發(fā)生于免疫功能低下人群，呼吸道念珠菌感染的主要危險因素包括：使用抗生素、危重癥、免疫功能抑制、機械通氣和入住重癥監(jiān)護病房(ICU)[2]。在免疫功能正常的人群中，念珠菌肺炎非常罕見，多是由于血液播散或口咽物及胃內(nèi)容物吸入。目前一般認為，呼吸道分泌物中生長的念珠菌通常為定植菌，很少需要抗真菌治療。

呼吸道念珠菌定植在臨床上較為常見，其對宿主的影響及是否需要干預目前仍無定論。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，呼吸道念珠菌定植與耐藥菌和預后不良密切相關[3]。然而，對呼吸道念珠菌定植進行干預尚未得出明顯有益的結(jié)論，目前的研究結(jié)果尚不支持對免疫正常宿主的呼吸道念珠菌定植常規(guī)予以抗定植治療[2,4]。

棘白菌素能有效殺滅念珠菌，抑制生物膜形成，對于治療念珠菌感染具有優(yōu)勢。2016年美國感染病學會(IDSA)念珠菌病指南[5]認為，對于ICU中侵襲性念珠菌病發(fā)生率較高(>5%)的成人高?；颊?，棘白菌素可代替氟康唑用于預防。由于原發(fā)性念珠菌肺炎確診病例極少，大部分念珠菌肺炎繼發(fā)于念珠菌血癥，可參照念珠菌血癥的治療方案將棘白菌素用于初始治療。

二、棘白菌素在侵襲性肺曲霉病預防和治療中的作用

宿主的免疫功能尤其是先天免疫功能改變在侵襲性肺曲霉病的發(fā)病中起主要作用[6]。惡性血液病、造血干細胞移植等導致的長期粒細胞缺乏是公認的侵襲性肺曲霉病的經(jīng)典危險因素，沒有粒細胞缺乏的侵襲性肺曲霉病患者大多有其他基礎疾病或曾使用過糖皮質(zhì)激素[7-8]。

1.棘白菌素在侵襲性肺曲霉病預防中的作用

對侵襲性肺曲霉病的預防目前尚無標準方案，一般認為應根據(jù)感染風險分層進行處理。2014年日本深部真菌病指南[9]根據(jù)危險因素將真菌感染風險分為高、中、低危組：高危組，推薦預防；中危組，可以考慮預防，但沒有依據(jù)推薦常規(guī)預防；低危組，不推薦預防。2016年IDSA曲霉病指南[10]建議對長期粒細胞缺乏的侵襲性肺曲霉病高?；颊哌M行預防，米卡芬凈和卡泊芬凈被推薦(弱推薦)作為預防藥物，級別低于泊沙康唑和伏立康唑(強推薦)。而近期一項Meta分析結(jié)果顯示，由于在造血干細胞移植患者中具有較好的效果，米卡芬凈應作為兩種預防侵襲性曲霉病的首選藥物之一(另一種藥物為泊沙康唑)[11]。在實體器官移植患者中，侵襲性肺曲霉病較為常見。目前，肺移植患者推薦普遍預防或預防性治療，其他實體器官移植患者是否需要常規(guī)預防尚無定論，其抗真菌預防措施應基于感染流行病學結(jié)合個體危險因素進行評估。2017年歐洲臨床微生物學和傳染病學會、歐洲醫(yī)學真菌學聯(lián)合會和歐洲呼吸學會(ESCMID-ECMM-ERS)聯(lián)合指南[12]、2019年美國移植學會(AST)指南[13]均推薦對具備某些危險因素的肝臟和心臟移植患者進行靶向預防。肺移植患者的預防藥物推薦三唑類和兩性霉素B，肝臟和心臟移植患者的靶向預防藥物推薦使用棘白菌素。盡管棘白菌素在肺移植患者中未被推薦，但仍是臨床上預防肺移植患者侵襲性肺曲霉病的常用藥物[14]。

慢性阻塞性肺疾病在非粒細胞缺乏的侵襲性肺曲霉病患者中較為常見，但在住院的慢性阻塞性肺疾病患者中，侵襲性肺曲霉病的發(fā)生率僅為3.1～3.6/1 000[15]，對慢性阻塞性肺疾病患者普遍進行預防既無必要也不現(xiàn)實，然而，對具有某些危險因素的患者進行針對性預防可能獲益[16]。Guinea等[15]及其他相當多的研究團體分析了住院的慢性阻塞性肺疾病患者發(fā)生侵襲性肺曲霉病的危險因素，依據(jù)這些研究結(jié)果，2017年ESCMID-ECMM-ERS指南認為具有以下特征之一的慢性阻塞性肺病患者考慮進行預防:(全身)累積糖皮質(zhì)激素劑量高或抗生素治療無效或入住ICU。此類患者如何進行預防及棘白菌素在其中的作用仍有待進一步研究。

2.棘白菌素在侵襲性肺曲霉病治療中的作用

(1)棘白菌素在侵襲性肺曲霉病初始治療中的作用：三唑類藥物是治療侵襲性肺曲霉病的經(jīng)典和標準用藥。目前，棘白菌素用于初始治療的絕大多數(shù)研究是在惡性血液病、造血干細胞移植、粒細胞缺乏患者中進行的，結(jié)果差異較大。盡管有證據(jù)表明棘白菌素具有作為一線藥物用于初始治療侵襲性曲霉病的潛力[17]，但依據(jù)一些經(jīng)典研究結(jié)果，2016年IDSA指南認為棘白菌素在初始治療中獲益較低，不推薦作為侵襲性曲霉病的常規(guī)初始單藥治療。而2017年ESCMID-ECMM-ERS指南推薦卡泊芬凈單藥可用于無粒細胞缺乏的異基因造血干細胞移植或其他非粒細胞缺乏患者的一線治療，但級別很低(C級，勉強推薦)。

目前，棘白菌素用于非惡性血液病、非粒細胞缺乏患者侵襲性肺曲霉病初始治療的研究較少。一項胸部器官移植術后侵襲性肺曲霉病的小樣本研究發(fā)現(xiàn)，卡泊芬凈作為初始治療有效率超過80%[18]。Singh等[19]認為卡泊芬凈聯(lián)合伏立康唑初始治療實體器官移植后侵襲性肺曲霉病有較好的療效。然而，Raad等[20]在血液病惡性腫瘤患者中進行的研究發(fā)現(xiàn)，與單用伏立康唑治療比較，伏立康唑和卡泊芬凈聯(lián)合進行初始治療并沒有取得更好的效果。

(2)棘白菌素在侵襲性肺曲霉病挽救治療中的作用：在惡性血液病粒細胞缺乏患者發(fā)生侵襲性肺曲霉病時，棘白菌素用于挽救治療的有效性已經(jīng)被較多的研究結(jié)果所證實，并被ESCMID-ECMM-ERS和IDSA指南推薦。在非惡性血液病患者中棘白菌素用于挽救治療的研究較少。Maertens等[21]報道卡泊芬凈用于非惡性血液病患者侵襲性肺曲霉病的挽救治療時有效率約為52%，Petrovic等[22]報道卡泊芬凈在實體器官移植中挽救治療的成功率為50%。

三、棘白菌素在肺孢子菌肺炎治療中的作用

目前，肺孢子菌肺炎的預防和一線治療藥物是磺胺甲惡唑-甲氧芐啶，但其不良反應發(fā)生率高，且已發(fā)現(xiàn)肺孢子菌的耐藥突變基因。棘白菌素能抑制孢囊體孢壁的(1,3)-β-D葡聚糖合成，可作為肺孢子菌肺炎的二線治療藥物，但由于對滋養(yǎng)體無作用，單藥治療停藥后仍會復發(fā)，因此目前多用于聯(lián)合治療。Armstrongjames等[23]發(fā)現(xiàn)，在病原學確診的HIV相關肺孢子菌肺炎患者中，接受卡泊芬凈聯(lián)合其他藥物作為挽救治療方案者的病死率為10%。國內(nèi)一項研究報道，9例臨床診斷HIV相關肺孢子菌肺炎患者經(jīng)卡泊芬凈聯(lián)合磺胺甲惡唑-甲氧芐啶治療后，8例獲得滿意療效[24]。Zhang等[25]研究了卡泊芬凈聯(lián)合磺胺甲惡唑-甲氧芐啶治療非HIV患者重癥肺孢子菌肺炎的效果，總有效率為70.37%，并且這種聯(lián)合方案作為初始治療比作為挽救治療(磺胺甲惡唑-甲氧芐啶初始治療失敗后)方案的陽性反應率更高(91.67%比53.33%，P=0.043)。然而，卡泊芬凈對非HIV患者肺孢子菌肺炎的治療效果也存在爭議。有研究報道，卡泊芬凈聯(lián)合其他藥物用于挽救治療非HIV患者肺孢子菌肺炎效果并不理想[26]。這些相互矛盾的結(jié)果在一定程度上可能與患者潛在疾病的差異、肺孢子菌肺炎嚴重程度的不同及有效抗菌治療時機的選擇等相關。

四、總結(jié)

真菌是導致肺部感染的一類重要病原體，感染的發(fā)生與宿主免疫功能的損害及其他各種危險因素的存在密切相關。隨著異基因造血干細胞移植和實體器官移植的開展、糖皮質(zhì)激素和各種免疫抑制劑的應用、危重癥救治能力的提升及其他各種診斷治療技術的應用，在延長患者生存期、改善生活質(zhì)量的同時，也導致肺部真菌病患者增多，而耐藥真菌的出現(xiàn)則使得肺部真菌感染更復雜，傳統(tǒng)藥物治療效果更差。棘白菌素是本世紀初上市的一類新型抗真菌藥物，已在臨床上得到廣泛應用，大量臨床研究證實其在肺真菌病的預防和治療中有較好的效果，并且比傳統(tǒng)藥物的不良反應和耐藥性更少，在一定程度上改善了肺部真菌感染患者的預后。目前認為，棘白菌素適用于肺念珠菌病的初始治療，而在侵襲性肺曲霉病和肺孢子菌肺炎中更傾向于將其定位為其他藥物不宜應用或出現(xiàn)耐藥后的挽救治療藥物。然而，目前對于棘白菌素的研究還存在諸多不足，如：觀察性研究偏多，比較性研究較少；在非惡性血液病、非粒細胞缺乏的侵襲性肺曲霉病患者中開展的研究較少，而臨床上這樣的病例并不少見；在侵襲性肺曲霉病和肺孢子菌肺炎初始治療中棘白菌素的價值仍有爭議，需進一步驗證。隨著研究進一步開展，棘白菌素在肺部真菌病治療中的作用會形成更清晰的定位，在臨床上也能得到更好應用。